La prescrizione off-label dei farmaci EDUCAZIONE CONTINUA IN MEDICINA Corso di Formazione per Medici di Medicina Generale FARMACOVIGILANZA ED ERRORE TERAPEUTICO La prescrizione off-label dei farmaci in pediatria e in medicina generale Annalisa Capuano Napoli , 27 gennaio 2007

Prodotti “off -label” Prescrizioni di farmaci al di fuori delle indicazioni, delle vie o modalità di somministrazione o dalle utilizzazioni autorizzate dal Ministero della Salute.

Nel 1997 in Italia solo 123 farmaci su circa 10 Nel 1997 in Italia solo 123 farmaci su circa 10.000 in commercio (1,3 %) erano distribuiti sulla base di evidenze cliniche dimostrate nel bambino. (European Commission Better medicines for children 2002)

La situazione attuale 20% popolazione attuale EU è di età <16 anni: prematuri, neonati, nati a termine, infanti, bambini, adolescenti 50-90% dei farmaci pediatrici non è stato sperimentato e valutato in bambini

In Europa (EMEA 1995-2001) 123 NCE* 70 potenzialmente d’uso pediatrico - 17 registrate per l’ uso pediatrico in tutte le età - 15 registrate per l’ uso pediatrico in alcune fasce d’età * New Chemical Entities ‘ T Jong GW, et al. Acta Paediatr 2002;91:1233-8

Off-label Uso di un farmaco al di fuori di quanto riportato nella sua “licenza di uso”, in particolare in riferimento a: Età Indicazione Dosaggio (dose/frequenza) Via di somministrazione

ESEMPI DI USO OFF-LABEL DIAZEPAM: in soluzione rettale nei bambini sotto l’anno (off-label per età) AMILORIDE: a compresse nei bambini (off-label per formulazione) LORAZEPAM: per via rettale nei bambini con convulsioni (off-label per via di somministrazione)

EXAMPLES OF OFF LABEL DRUG USE Off label use Beclometasone Used in infants under 12 months. Licensed for 2 years and over in Italy Fluticasone 250 µg twice daily in 4 year old. Maximum dose 100 µg twice daily Trimeprazine Used as sedative in child with pneumonia. Licensed for urticaria, pruritus, and pre-anaesthetic medication Rifampicin Used for enzyme induction in infant with biliary atresia Salbutamol Used two hourly (12 times daily). Licensed for 4 times daily Tobramycin Used once daily in neonate. Licensed for twice daily Sharon Conroy, Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in European countries. BMJ 2000;320:79-82

Rischi dell’uso off-label Eventi avversi (overdosing) Inefficacia (underdosing) Formulazioni improprie Aumento dell’errore terapeutico (età pediatrica 12 volteadulto)

PRESCRIZIONE OFF-LABEL REAZIONI AVVERSE IN PEDIATRIA E IN MEDICINA GENERALE

Ufer M et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13:147-152

“PRESCRIZIONI OFF LABEL NEI REPARTI DI PEDIATRIA GENERALE IN ITALIA”: GIFC 15,1,2001 Mario Negri e Farmacisti Ospedalieri SIFO. 1461 BAMBINI RICOVERATI monitoraggio per 12 settimane consecutive in 9 H italiani di tutte le prescrizioni effettuate in B. di età compresa da 1 mese a 14 anni (56% maschi, 44% femmine) 467 SPECIALITA’ MEDICINALI 231 PRINCIPI ATTIVI

60% SONO RISULTATI OFF-LABEL E’ risultato che il 60% dei farmaci somministrati non aveva l’indicazione pediatrica La percentuale variava dal 44%~71% a seconda dei reparti considerati Ai bambini sono somministrati farmaci senza adeguata conoscenza del profilo beneficio/rischio

41 /1619 bambini (2.5%) hanno sviluppato ADR. In 29 bambini (1.8%) durante la degenza, 11 conseguenti ad uso off-label (38%). 12 bambini ricoverati per ADR (10.3% dei ricoveri dal pronto soccorso) , 5 conseguenti ad uso off-label (42%). GIFC 2001;15:11-14

Distribuzione ADR pediatriche (n=1589) per farmaco N. segnalazioni Cum % amoxicillina 114 10 amoxi-clavulanico 112 20 cefacloro 56 24 claritromicina 38 28 ceftriaxone 37 31 paracetamolo 34 34 niflumico/morniflumato 28 36 azitromicina 23 38 metoclopramide 22 40 Dati GIF – Focus; Novembre 2003

Progetto ARNO. R&P 2004;120

Esempi di prescrizioni di farmaci off-label in Medicina Generale

Un esempio significativo di prescrizione off-label di farmaci psichiatrici riguarda gli antipsicotici atipici (risperidone, olanzapina, quetiapina, clozapina, aripiprazolo) in varie forme di demenza. I SOLI ANTIPSICOTICI (TIPICI E ATIPICI) CHE HANNO IN ITALIA L’INDICAZIONE PER IL TRATTAMENTO DELLA DEMENZA SONO: Aloperidolo, Zuclopentixolo, Clozapina Allarmanti interrogativi sull’impiego di questi farmaci derivano dall’uso diffuso che ne viene fatto al di fuori delle indicazioni autorizzate (schizofrenia), con particolare riferimento alla prescrizione off-label in pazienti con demenza, con rilevanti implicazioni sulla loro efficacia e sicurezza

La Nota AIFA specifica che aripiprazolo (Abilify®), un antipsicotico atipico da poco introdotto in commercio, “non è autorizzato per il trattamento della psicosi e/o dei disturbi comportamentali correlati a demenza e non è raccomandato per l'uso in questo gruppo particolare di pazienti” La nota origina dai risultati di studi clinici che hanno evidenziato possibili rischi tossici riguardanti aripiprazolo e il suo uso nei pazienti anziani affetti da demenza relativamente allo sviluppo di eventi avversi cerebrovascolari

Pharmacopsychiatry 2002;35:239-43 Barbui et al. Study Group. Prescribing second-generation antipsycotics and the evolving standard of care in Italy Pharmacopsychiatry 2002;35:239-43 In Italia, negli ultimi anni, nonostante in letteratura siano stati documentati casi di aumento dei rischi cerebrovascolari nei pazienti con demenza trattati con antipsicotici, la prescrizione off-label di questi farmaci (in particolare quelli atipici) è sensibilmente cresciuta Ad esempio, nel 2000, la prescrizione off-label di farmaci antipsicotici di seconda generazione è incrementata del 52%.

Sono stati esaminati i dati di 465 Sono stati esaminati i dati di 465.061 pazienti, presenti nelle liste di 320 medici di medicina generale La prescrizione off-label è risultata più frequente con gli atipici rispetto agli antipsicotici di prima generazione. In particolare, l’indicazione off label più frequente per gli atipici è stata la demenza senile (29,8% delle prescrizioni off-label), mentre per gli antipsicotici tipici i disturbi d’ansia non associati a disturbi psicotici

“…Da questi dati emerge chiaramente la necessità di una maggiore cautela nella prescrizione di questi farmaci e della opportunità di effettuare studi che valutino l’efficacia e la sicurezza degli antipsicotici nei pazienti con demenza, tenuto conto, oltre che del loro profilo farmaco-tossicologico, dei vari tipi di demenza, di eventuali terapie di base effettuate in questi pazienti (es. inibitori dell’acetilcolinesterasi e memantina nella malattia di Alzheimer) e di conseguenza delle possibili interazioni…”

IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DEI DISTURBI PSICOTICI NEI PAZIENTI Roma, 28/12/2006 Comunicato AIFA IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DEI DISTURBI PSICOTICI NEI PAZIENTI AFFETTI DA DEMENZA – AGGIORNAMENTO. Il presente Comunicato, che deriva dalla discussione della CTS del 9-10 maggio 2006, fa seguito al precedente ed ha lo scopo di fornire ulteriori aggiornamenti ed integrazioni in merito all’utilizzo dei farmaci antipsicotici (ATC N05A), nei pazienti affetti da demenza. Il medico prescrittore, quindi, dovrà acquisire il consenso informato dal paziente, secondo le norme vigenti, previa informazione, puntuale ed esaustiva, sui farmaci e il rischio di reazioni avverse. • La prescrizione dei farmaci antipsicotici nella demenza dovrà essere effettuata attraverso i centri specialistici autorizzati, identificati dalle regioni, con la procedura di rimborsabilità, da parte del SSN, in regime di distribuzione diretta. Le aziende sanitarie dovranno adottare il modello unico di scheda (in allegato) per la prescrizione di inizio trattamento e una serie di schede di monitoraggio (in allegato) per ogni paziente con diagnosi di demenza e in trattamento con antipsicotici. Tale modulistica supera e sostituisce ogni altra in uso.

IMPIEGO CLINICO DEI FARMACI OFF-LABEL IN PEDIATRIA

FARMACI E BAMBINI IL CASO PROZAC Negli USA, la Food and Drug Administration, ha approvato l’uso della Fluoxetina Cloridrato in pazienti di età compresa tra i 7 e i 17 anni vittime di episodi ossessivi-compulsivi associati a depressione, avendo riscontrato risultati significativi in terapia e pur non conoscendo ancora gli effetti a lungo termine del farmaco (nonostante sia noto come l’uso prolungato istigherebbe al suicidio) in pazienti così giovani. Alcuni genitori, che hanno assistito al suicidio dei propri figli, lamentano di aver notato che dopo l’assunzione del farmaco, i piccoli pazienti diventavano estremamente agitati ed ansiosi, manifestando sintomi quali acathisia, impulsi improvvisi che si trasformavano in istinto suicida. La FDA ha invitato pertanto i medici a prestare attenzione ai genitori che segnalano sintomi di acathisia e informare con campagne di formazione sui relativi sintomi, in modo che i giovani pazienti possano essere meglio controllati

FARMACI E BAMBINI PAROXETINA La Commissione Unica del Farmaco (CUF) denuncia i risultati di trials clinici condotti su bambini e adolescenti in trattamento per depressione, che non hanno dimostrato l’efficacia della paroxetina rispetto al placebo e hanno altresì evidenziato un maggior rischio di comportamenti autolesivi e suicidari nel gruppo trattato con paroxetina rispetto al placebo. Le specialità contenenti paroxetina sono pertanto autorizzate negli adulti per il trattamento della depressione e del disturbo ossessivo-compulsivo ma le indicazioni attualmente autorizzate non prevedono l’uso del farmaco in età pediatrica. Sulla base di questi dati la CUF considera il rapporto rischio/beneficio della paroxetina nel trattamento dei disturbi depressivi nei bambini non favorevole e raccomanda che i farmaci contenenti paroxetina non siano utilizzati per il trattamento della depressione nei bambini e adolescenti di età al di sotto di 18 anni.

FARMACI E BAMBINI VENLAFAXINA Il 22 Agosto 2003 Wyeth ha inviato una "Dear Health Care Professional" ai medici Usa informandoli del crescente numero di segnalazioni di idee suicidarie e di autolesionismo con l'impiego della Venlafaxina (in Usa Effexor, in Italia Efexor) nei bambini e negli adolescenti. Le segnalazioni di gravi reazioni avverse provengono da studi clinici condotti su pazienti di età compresa tra i 16 ed i 17 anni con depressione maggiore o disturbo d'ansia generalizzato. L'impiego della Venlafaxina nei pazienti in età pediatrica (al di sotto di 18 anni) non è autorizzato. Le più comuni reazioni avverse che hanno portato all'interruzione dello studio in almeno l'1% dei casi dopo trattamento con la Venlafaxina sono stati i seguenti: a) pazienti con disturbo depressivo maggiore: ostilità, ideazione suicidaria; b) pazienti con disturbo d'ansia generalizzato: alterazioni del comportamento.

14 Settembre 2004 Antidepressant “Black Box” Warning On Suicidality Risk Recommended By Joint Committee. A “black box” warning on the risk of suicidality in pediatric patients should be added to antidepressant drug labeling, a joint FDA advisory committee concluded.

Farmaci e Finanziaria 2007

Contenimento della spesa farmaceutica Legge 27 dicembre 2006, n. 296 Disposizioni per la formazione del bilancio annuale e pluriennale dello Stato (Legge Finanziaria 2007) Contenimento della spesa farmaceutica Art. 1, Comma 796

Lettera z) Limitazione dell’uso delle terapie off label (modalità/indicazioni diverse da quelle registrate) alle sole sperimentazioni cliniche

Obiettivi da raggiungere per un uso più appropriato dei farmaci in pediatria Incrementare le sperimentazioni cliniche in pediatria Incrementare la disponibilità di farmaci autorizzati per il loro impiego specifico in soggetti in età pediatrica Assicurare l’implementazione di meccanismi di farmacovigilanza Evitare lo svolgimento di studi clinici non necessari ottimizzando i flussi informativi relativi alle sperimentazioni in corso di svolgimento Stabilire una lista di priorità per la ricerca pediatrica Sviluppare centri di eccellenza europei per la R&S e la sperimentazione clinica in pediatria Assicurare il rispetto di elevati principi etici conformemente a quanto già previsto dalla direttiva 2001/20/EU sulla Buona Pratica Clinica♣ ♣ La direttiva definisce come assolutamente indispensabile la sperimentazione sui minori in quanto non sostituibile dalla sperimentazione su soggetti adulti, data peculiarità della farmacodinamica e della farmacocinetica nel bambino, nonché l’unicità di molte patologie pediatriche.