LA GESTIONE DELLA FARMACOVIGILANZA A LIVELLO EUROPEO Corso di Educazione Continua in Medicina FARMACOVIGILANZA ED ERRORE TERAPEUTICO LA GESTIONE DELLA FARMACOVIGILANZA A LIVELLO EUROPEO Vilma Sabatini Dirigente Ufficio Farmacovigilanza AIFA I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 1

Procedure di autorizzazione CENTRALIZZATA Unica domanda di autorizzazione per tutti i Paesi della CEE Autorizzazione rilasciata dalla Commissione Europea Vincomlante per tutti i Paesi della CEE RCP-FI-Etichette identici in tutti i Paesi della Comunità MUTUO RICONOSCIMENTO Riguarda due o più Stati Membri La prima autorizzazione è rilasciata dal RMS Le autorizzazioni successive sono rilasciate dagli Stati Membri che riconoscono la prima autorizzazione Può essere avviata sia su iniziativa dell’Azienda che di uno Stato Membro RCP armonizzato NAZIONALE Rilasciata dai singoli Stati Membri I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 2

EUROPEAN PHARMACOVIGILANCE GUIDELINES Attribuzione della responsabilità delle attività di farmacovigilanza Prodotti a registrazione nazionale Autorità nazionale Prodotti di Mutuo Riconoscimento Autorità nazionale, le cui attività vengono normalmente coordinate dal Reference Member State Prodotti a registrazione centralizzata Autorità nazionale, sotto la guida ed il coordinamento del Rapporteur che ha anche il compito di produrre Assesment Reports in materia di farmacovigilanza I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 3

EMEA EUROPEAN MEDICINES AGENCY Istituita con il Regolamento 2309/93 (art.49/63), l’Agenzia è responsabile del coordinamento delle risorse scientifiche messe a sua disposizione dalle Autorità competenti degli Stati Membri per la valutazione e la vigilanza dei medicinali I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 4

CHMP Committee for Medicines for Human use Organo Tecnico Scientifico è composto da un rappresentante nominato da ciascuno Stato Membro, ed è responsabile di formulare opinioni scientifiche per conto dell’EMEA, sulla qualità, la sicurezza e l’efficacia dei prodotti medicinali. I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 5

CHMP Committee for Human Medicinal Products Organo Tecnico Scientifico, istituito con Direttiva 75/319 CEE, come modificato dal Regolamento 726/2004, è composto da un rappresentante nominato da ciascuno Stato Membro, ed è responsabile di formulare opinioni scientifiche per conto dell’EMEA, sulla qualità, la sicurezza e l’efficacia dei prodotti medicinali. I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 6

PhVWP Pharmacovigilance Working Party Sviluppo di principi e procedure comuni per: Generazione e valutazione dei segnali Valutazione continua della sicurezza dei farmaci (PSUR) Sviluppo di principi e procedure comuni per lo scambio di informazioni e la comunicazione su: problemi urgenti (rapid alert) informazioni su richiesta preparazione di linee guida Sviluppo di metodi di farmacovigilanza in collaborazione con i programmi di ricerca in farmacovigilanza in Europa I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 7

Pharmacovigilance Working Party Valuta: problemi di sicurezza emergenti relativi a farmaci autorizzati con procedura Centralizzata, su richiesta del Relatore o del CPMP; Discute dei problemi di sicurezza emergenti relativi a farmaci autorizzati con procedura di Mutuo riconoscimento su richiesta del RMS ; Discute dei problemi di sicurezza emergenti relativi a farmaci autorizzati con procedura nazionale su richiesta degli stati membri Formula raccomandazioni al CHMP e agli Stati Membri sulle azioni necessarie per ridurre al minimo i rischi e massimizzare i benefici. I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 8

Problemi urgenti relativi alla efficacia ed alla sicurezza R.A.S. Rapid Alert System Problemi urgenti relativi alla efficacia ed alla sicurezza N.U.I.S. Non Urgent Information System Problemi non urgenti relativi alla efficacia ed alla sicurezza I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 9

Rapid Alert System Misure urgenti per la salvaguardia della salute pubblica, derivanti da un cambiamento del rapporto beneficio/rischio Sospensione o revoca dell’autorizzazione Richiamo del prodotto Modifiche dell’ R.C.P I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 10

Rapid Alert System Aumento del numero di segnalazioni Reazioni attese ma di maggior gravità che identificano nuovi fattori di rischio Aumento di frequenza di reazioni gravi Risultati di studi clinici Acquisizioni che mettono in discussione l’efficacia (peggioramento del rapporto beneficio/rischio) I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 11

Reference Member State Rapid Alert System Stati Membri EMEA Chairman del CPMP Paesi EFTA Commissione Reference Member State MR Stato Membro Rapporteur Centr. Assesment Report PhVWP CHMP AZIONE I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 12

EUDRAVIGILANCE Network europeo per il trattamento dei dati e la gestione di un data base centralizzato dalle segnalazioni di reazioni avverse ai medicinali autorizzati nell’UE Attraverso il sistema EV le segnalazioni di reazioni avverse ai farmaci (ICSR-INDIVIDUAL CASE SAFETY REPORT) vengono trasmesse, elaborate ed archiviate in un unico data base I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 13

Farmaci sotto monitoraggio intensivo: ADR grave o inattesa Farmaci sotto monitoraggio intensivo: tutte le ADR Medico ASL/DirezSan RETE NAZIONALE Richiesta FU AIFA AzFarm Regioni Eudra vigilance EMEA I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 14

Dal 2001 ad oggi: cosa è cambiato… Il ritiro dai mercati della cerivastatina ha portato l’Europa a rivedere tutto il sistema di monitoraggio della sicurezza dei farmaci e delle azioni previste ai fini della minimizzazione del rischio dal sistema normativo vigente. Necessità di definire una strategia europea di gestione del rischio verso un sistema di farmacovigilanza “pan europeo I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 15

Perché una strategia europea La valutazione del rapporto beneficio/rischio al momento dell’AIC è basato su dati necessariamente limitati: numero di pazienti durata popolazione problema clinico numero di farmaci dose profilo d’uso follow-up I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 16

Perché una strategia europea sviluppo delle “nuove medicine”, quelle derivate dalla biotecnologia destinate a patologie importanti o rare; accelerazione dei tempi di registrazione; spostamento della valutazione approfondita del profilo di sicurezza nella fase post registrativa. I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 17

Revisione del Codice Comunitario-Direttiva 2001/83/CE Pubblicazione del Nuovo Codice Comunitario-Direttiva 2003/94/CE Decreto legislativo 24 Aprile 2006 N 219 (Gazzetta Ufficiale 21 Giugno 2006 Parte Prima) I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 18

Il Nuovo Codice Comunitario La precedente normativa europea : norme e linee guida per la conduzione della FV ma tutte si riferivano alla fase post-autorizzativa. La Nuova Direttiva: pianificare una FV ad uno stadio più precoce del ciclo di vita del farmaco, nella fase che precede il rilascio dell’AIC. I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 19

RISK MAANAGEMENT PLAN Il concetto chiave è che la salute pubblica sarà meglio protetta da un intervento “precoce”delle attività di farmacovilanza (cioè prima del rilascio dell’AIC) e da accordi formalizzati sulle strategie di minimizzazione del rischio. E’ un insieme di interventi volti ad identificare, caratterizzare, prevenire o minimizzare i rischi correlati all’uso dei farmaci, compresa una valutazione dell’efficacia di tali misure. L’impegno di predisporre in piano di FV prima del rilascio della AIC è stato inserito negli obblighi regolatori e supportato da linee guida e formato standardizzato. Il piano deve essere elaborato dal MAH e presentato per la valutazione prima del rilascio dell’AIC. I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 20

E 2 E Pharmacovigilance Planning (Pvp) CPMP/ICH/5716/03 http://www.emea.europa.eu/htms/human/ich/ichefficacy.htm EMEA/CHMP/96268/2005-GUIDELINE ON RISK MANAGEMENT SYSTEMS FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/euleg/9626805en.pdf I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 21

Per domande di registrazione di nuove entità chimiche Quando si applica? Per domande di registrazione di nuove entità chimiche Generici di biologici Variazioni significative dell’autorizzazione (nuovi dosaggi, nuove vie di somministrazione, etc.) In caso di rischi identificati in fase post-autorizzativa. I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 22

Il programma di gestione del rischio si compone essenzialmente di tre elementi: Specifiche di sicurezza: una metodologia strutturata per documentare i rischi stabiliti di un farmaco e le potenzialità per rischi non identificati al momento del rilascio della AIC Piano di farmacovigilanza: piano relativo alla raccolta dei dati relativi al profilo di sicurezza di un farmaco una volta commercializzato , che mira a confermarne la sicurezza o a evidenziarne i pericoli Piano di minimizzazione dei rischi: insieme delle strategie per ridurre il rischio nei singoli pazienti e nelle popolazioni I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 23

Specifiche di sicurezza Sono costituite da un sommario dei rischi identificati, dei rischi potenziali, delle informazioni mancanti. I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 24

Elementi delle Specifiche Non-clinici Include i dati di sicurezza non-clinica che non sono stati adeguatamente completati: • Tossicità (compresa tossicità riproduttiva/dello sviluppo, nefrotossicità, epatotossicità, genotossicità, carcinogenicità etc.) • General pharmacology (cardiovascolare, incluso il prolungamento dell’intervallo QT; sistema nervoso; etc.) • Interazioni tra farmaci • Altri dati o informazioni rilevanti per la tossicità. I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 25

Clinici ……….Specifiche di sicurezza Limitazioni dei dati di sicurezza disponibili nell’uomo correlate alla dimensione della popolazione dello studio criteri di inclusione/esclusione alla stima della frequenza delle reazioni avverse all’uso a lungo termine (difficoltà nell’individuare reazioni rare o che si manifestano dopo anni come i tumori). I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 26

………… Specifiche di sicurezza POPOLAZIONI NON STUDIATE NELLA FASE PRE-APPROVAL • Bambini • Anziani • Donne in gravidanza o allattamento • Pazienti con rilevanti patologie concomitanti come malattie epatiche o renali • Pazienti con una gravità della patologia differente da quella studiata nei trials • Pazienti di differente origine etnica. I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 27

Piano di farmacovigilanza Si basa sulle specifiche di sicurezza. Per i farmaci con rischi importanti identificati o potenziali, o per i quali mancano informazioni importanti, debbono essere considerati ulteriori azioni: Studi di farmacoutilizzazione Clinical trials Studi osservazionali I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 28

Minimizzazione del rischio Attività volte a prevenire o minimizzare i rischi potenziali o noti identificati Esse possono essere: Misure routinarie Misure addizionali I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 29

Minimizzazione del rischio Informazione al personale sanitario Riassunto delle caratteristiche del prodotto Nota Informativa Importante (Dear Doctor Letter) BIF, Guida all’uso dei farmaci, Clinical Evidence, portale AIFA, etc. Informazione ai pazienti foglio illlustrativo materiale educativo consenso informato Limitazioni dell’accesso al medicinale limitazione dell’uso (uso ospedaliero) limitazioni della prescrizione I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 30

Websites EMEA: http://www.emea.eu.int/ Head of Agency: http: htpp//heads.medagencies.org/ Pharmacos: http://pharmacos.eudra.org Eudravigilance: http://www.eudravigilance.org/ Ministero della Salute: http://www.ministerosalute.it/ AIFA: http://www.agenziafarmaco.it/ ICH: www.ich.org MedDRA: www.meddramsso.com I GRANDI CASI DELLA FARMACOVIGILANZA IN EUROPA 31