Proprietà strutturale e biomeccanica dell’osso

Definizione di Osteoporosi Malattia caratterizzata da bassa massa ossea e deterioramento microarchitetturale del tessuto osseo che porta ad un’aumentata fragilità ed ad un conseguente aumento del rischio di frattura. World Health Organization (WHO), 1993 Osso normale Osteoporosi

Relazione tra incremento della BMD e rischio relativo di fratture vertebrali Confronto fra terapie RR BMD 10 8 6 4 2 1.0 0.5 % aumento BMD rispetto a placebo RR di frattura Mancanza di correlazione tra gli incrementi di BMD (nel corso dei principali trials clinici con farmaci antiriassorbitivi) e riduzione del rischio di frattura. Calcitonina PROOF 0.7 Raloxifene MORE-1 0.5 Raloxifene MORE-2 0.7 Alendr FIT-2 0.6 Alendr FIT-1 0.5 Risedr RVN 0.6 Risedr RVE 0.5 RR

La riduzione del rischio di frattura dovuto a terapie antiriassorbitive è indipendente dall’entità dell’incremento di BMD This analysis shows that larger increases in BMD do not translate into larger decreases in fracture incidence in patients on active therapy; a modest positive change in BMD due to anti-resorptive treatment would seem indicative of a therapeutic benefit on fracture risk. It follows that BMD differences between established therapies cannot be interpreted as differences in fracture efficacy. Lindsay et al. ACR 2003

SCARSA PREDITTIVITÀ DI RISCHIO ?! Variazioni della BMD e rischio di nuove FV SCARSA PREDITTIVITÀ DI RISCHIO ?! Trattamenti che inducono un incremento moderato della BMD possono essere ugualmente in grado di ridurre significativamente il rischio di FV

Definizione attuale di Osteoporosi L’osteoporosi è un disordine scheletrico caratterizzato da compromessa resistenza ossea che predispone l’individuo ad un aumentato rischio di frattura. La resistenza ossea riflette principalmente l’integrazione di densità ossea e qualità ossea. Osso normale Osteoporosi NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis JAMA 285:785-95; 2001

Osteoporosi: il nuovo concetto NIH Consensus Statement 2001 Qualità dell’osso Resistenza ossea + BMD Tasso di turnover Architettura Grado di mineralizzazione Accumulo di microdanni Proprietà del collagene e della matrice Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285:785-95; 2001

Qualità dell’osso Tasso di turnover Architettura Grado di Mineralizzazione Accumulo di microdanni Proprietà del collagene e della matrice Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285: 785-95; 2001

Il remodeling è il mezzo che garantisce uno scheletro leggero e robusto Il remodeling è essenziale per rimuovere i microdanni da usura L’alternativa sarebbe ridurre lo stress meccanico mediante un osso più grande … ma lo scheletro risulterebbe essere decisamente più pesante Martin, Calcif Tissue Int (2003)73:101 –107

Il remodeling è il mezzo che garantisce uno scheletro leggero e robusto Indipendentemente dal tipo di dieta, numerosi problemi hanno spinto l’evoluzione verso un modello di “scheletro leggero” maggior efficienza consumi energetici minori Questo ha reso il rimodellamento obbligatorio per avere uno scheletro: più flessibile, quindi più robusto in grado di riparare i microdanni

Unità di rimodellamento

Funzione del remodeling Il rimodellamento osseo consente un continuo riassemblaggio della struttura e della massa ossea sostituendo tessuto vecchio con tessuto nuovo che viene successivamente mineralizzato Il rimodellamento osseo comincia con il riassorbimento, operato dagli osteoclasti seguito dalla neoformazione operata dagli osteoblasti Il rimodellamento è finalizzato a mantenere la resistenza dell’osso rimuovendo i microdanni

Microcrack: il segnale che dà inizio al remodeling Osso neo-formato L’intero processo avviene in un periodo di tempo di circa 6 mesi. I pre-osteoclasti si trasformano in osteoclasti plurinucleati e iniziano il processo di riassorbimento osseo, mentre i pre-osteoblasti si trasformano in osteoblasti e iniziano a formare l’osteoide (indicato col colore arancio) che verrà successivamente mineralizzato (color verde). Successivamente gli osteoclasti vanno incontro a distruzione o apoptosi. In ogni singolo punto di attacco il processo di riassorbimento dura circa 2 settimane. Gli osteoblasti attivi costruiscono strati di osteoide e lentamente riempiono le cavità. Quando l’osteoide ha raggiunto uno spessore di circa 6 micron gli osteoblasti iniziano la mineralizzazione. Alla fine del processo gli osteoblasti si trasformano in “lining cells” ed effettuano un’azione di controllo dell’equilibrio calcico osseo. Altri osteoblasti si trasformano invece in osteociti e rimangono all’interno delle ossa. Il processo di remodeling ha lo scopo di eliminare le aree di “minore resistenza” (microcracks), sostituendo osso vecchio danneggiato con osso nuovo competente dal punto di vista meccanico. http://courses.washington.edu/bonephys/biseffects.html Osso ipermineralizzato Un turnover fisiologico è indispensabile per eliminare gli stress risers (microcracks)

Qualità dell’osso Tasso di turnover Architettura Grado di Mineralizzazione Accumulo di microdanni Proprietà del collagene e della matrice Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285: 785-95; 2001

Osso Corticale e Trabecolare 80% di tutto l’osso nell’organismo 20% del turnover Osso Trabecolare This slide illustrates the location of cortical and trabecular bone using the uCT image of an iliac crest biopsy. Cortical bone (also called compact bone) is the dense outer layer of bone; it is found predominantly in the shafts of the long bones in the arms and legs. Cortical bone comprises about 75-85% of the total bone in the body, but because of the relative small remodelling surface area, participates in only ~20% of bone turnover at any given moment. Remodeling in cortical bone occurs at the periosteal (outer) surface, the endosteal (inner) surface, and within the haversian canal system. Trabecular bone, although comprising a much smaller percentage of the total bone in the body, has a very large surface area due to its lace-like structure, and participates in ~80% of bone turnover at any given moment. Remodelling occurs on the surface of the trabeculae. 20% di tutto l’osso nell’organismo 80% del turnover

Bell et al. Calcified Tissue Research 1: 75-86, 1967 Ruolo strutturale delle trabecole Resistenza alla compressione delle trabecole interconnesse e disconnesse 1 16 X The compressive strength of connected trabeculae is 16-fold greater than disconnected trabeculae. Bell et al. Calcified Tissue Research 1: 75-86, 1967

Perforazioni trabecolari Bone remodeling imbalance with less bone formation than resorption results in thinning and eventual loss of trabecular connectivity. The in the panel on the left, illustrates a 2D histomorphometric stain of a trabecular perforation. The red color is not osteoid, it depicts elements of the marrow. The panel on the right is an image from scanning electron microscopy (SEM) showing the loss of connectivity, or perforation, of the trabeculae network. Reprinted with Permission from Mosekilde L. Bone Miner 10: 13-35, 1990 Seeman Lancet 359, 1841-1850, 2002.

Qualità dell’osso Tasso di turnover Architettura Grado di Mineralizzazione Accumulo di microdanni Proprietà del collagene e della matrice Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285: 785-95; 2001

Mineralizzazione della Unità Multicellulare di Base 100 - 50 - 0 - Grado di Mineralizzazione (%) Tempo Mineralizzazione secondaria (anni) Mineralizzazione primaria (3 mesi) Ott S. Advances in Osteoporotic Fracture Management, 2003

La Mineralizzazione condiziona la friabilità X Osso iper- mineralizato (osteopetrosi) optimum Osso ipo- mineralizzato (osteomalacia) Forza Distensione Brittleness: The amount of post yield strain that can occur before ultimate failure (fracture) occurs. A parità di struttura ossea, una bassa mineralizzazione permette una maggiore deformazione dell’osso sotto carico (con minor rischio di rottura improvvisa). Al contrario, un osso troppo mineralizzato (come nell’osteopetrosi) dimostra un’alta resistenza al carico, a spese di una brusca rottura in caso di sollecitazione sopramassimale. Turner CH et al. Osteoporos Int 13:97-104; 2002

Qualità dell’osso Tasso di turnover Architettura Grado di Mineralizzazione Accumulo di microdanni Proprietà del collagene e della matrice Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285: 785-95; 2001

Microdanni nell’osso umano trabecolare e corticale This slide shows an example of a human vertebrae. Trabecular bone is shown on the left, and cortical bone is on the right. Reduced bone remodeling, due to an excessive reduction in bone turnover, reduces the removal of microdamage (microcracks). Reproduced with permission from Seeman E. Advances in Osteoporotic Fracture Management 2: 2-8, 2002 and Fyhrie DP. Bone 15:105-109, 1994

Qualità dell’osso Tasso di turnover Architettura Accumulo di microdanni Grado di Mineralizzazione Proprietà del collagene e della matrice Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285: 785-95; 2001

Proprietà del collagene e della matrice Alterazioni della matrice collagenica (Osteogenesi Imperfetta di tipo I) Alterata meccanosensibilità (sensibilità degli osteociti agli stress meccanici) Stato di mineralizzazione Mechanosensation refers to the sensitivity of osteocytes to mechanical stress.

Turnover, Mineralizzazione, e Qualità dell’osso Fragilità scheletrica Complessa relazione tra turnover, mineralizzazione e qualità dell’osso Una riduzione del tasso di turnover aumenta la mineralizzazione e determina il riempimento dello spazio di rimodellamento Eccessiva soppressione Aumentata mineralizzazione Accumulo di Aumentata friabilità microcracks Fragilità scheletrica

Remodeling ottimale = massima resistenza Turnover insufficiente Accumulo microdanni aumentata fragilità da eccessiva mineralizzazione Turnover eccessivo aumento degli stress risers (zone deboli) aumento delle perforazioni perdita di connettività trabecolare Resistenza ossea max Range fisiologico What Is the Optimal Reduction in Bone Turnover for an Antiresorptive Drug? (Animated slide) The relationship between turnover and strength seems to have an inverted “U” shaped curve. Accelerated (excessive) turnover increases bone fragility because of osteoid matrix accumulation, decreased time for adequate mineralization, and increased remodeling sites that cause temporarily weakened focal lesions in the trabeculae. Absent (insufficient) turnover may also be unfavorable because some minimal amount of remodeling is necessary to repair fatigue microdamage, replace old or dead osteocytes, and restore bone hydration. However, existing evidence suggests that there is a considerably wide safety margin of decreased bone turnover associated with increased bone strength. NOTE – This slide refers to antiresorptive therapy and not anabolic therapy, such as teriparatide Weinstein RS, J Bone Miner Res 2000 15, 621.   Turnover osseo Adapted from Weinstein RS. J Bone Miner Res 15: 621, 2000

Take away Resistenza dell’osso = quantità + qualità Rimodellamento: processo fisiologico di riparazione dell’osso che condiziona tutte le altre caratteristiche qualitative Rimodellamento ottimale = resistenza dell’osso