La terapia della Iperplasia Prostatica Benigna: a chi. quali farmaci La terapia della Iperplasia Prostatica Benigna: a chi? quali farmaci? quando? Bruno Giammusso Unità Operativa di Andrologia Urologica Clinica Urologica - Catania

IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA INTRODUZIONE IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA

Ipertrofia prostatica benigna Iperplasia prostatica benigna (IPB) Adenoma prostatico Ipertrofia prostatica benigna Iperplasia prostatica benigna (IPB) PARLANDO DI IPB È NECESSARIA UNA PRECISAZIONE TERMINOLOGICA: LA DEFINIZIONE “ADENOMA PROSTATICO” E’ ERRATA IN QUANTO UN ADENOMA UN TUMORE GHIANDOLARE BENIGNO, MENTRE L’IPB NON E’ UN TUMORE. COL TERMINE ADENOMA TUTTAVIA SI USA INDICARE LA PORZIONE MEDIANA DELLA GHIANDOLA CHE VA INCONTRO ALL’INCREMENTO VOLUMETRICO. LA DEFINIZIONE “IPERTROFIA PROSTATICA BENIGNA E’ ERRATA IN QUANTO NON VI E’ UN SOSTANZIALE INCREMENTO DI VOLUME DELLE CELLULE PROSTATICHE (IPERTROFIA) QUANTO PIUTTOSTO UN INCREMENTO DEL LORO NUMERO (IPERPLASIA). L’ULTIMA DEFINIZIONE E’ PIU’ CORRETTA, PRESENTANDO COME UNICO DIFETTO L’AGGIUNTA DELL’AGGETTIVO “BENIGNA”, CHE E’ IN REALTA’ RIDONDANTE IN QUANTO OGNI IPERPLASIA E’ PER DEFINIZIONE “BENIGNA”! TUTTAVIA QUESTA DEFINIZIONE E’ ORMAI AMPIAMENTE DIFFUSA A LIVELLO MONDIALE, ED HA IL MERITO DI STIGMATIZZARE IL CARATTERE NON NEOPLASTICO, NON MALIGNO DELLA PATOLOGIA AGLI OCCHI DEL PAZIENTE.

IPB Quale IPB? ↑ volume ostruzione sintomi CON IL TERMINE DI IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA, TUTTAVIA, NOI COMPRENDIAMO TRE ASPETTI DISTINTI DAL PUNTO DI VISTA ANATOMO-CLINICO-FUNZIONALE: IL MERO INGROSSAMENTO DELLA GHIANDOLA PROSTATICA, LA PRESENZA DI OSTRUZIONE URINARIA CHE CONSEGUE ALLA COMPRESSIONE DELL’URETRA,E LA PRESENZA DEI SINTOMI URINARI. QUESTI TRE FATTORI NON SONO NECESSARIAMENTE SEMPRE COESISTENTI, ED E’ OPPORTUNO PER IL MOMENTO CONSIDERARLI SEPARATAMENTE.

↑ volume A) L’INCREMENTO DI VOLUME E’ L’UNICO FATTORE CHE DEVE ESSERE NECESSARIAMENTE PRESENTE PERCHE’ SI PARLI DI IPERPLASIA PROSTATICA. IN UN UOMO ADULTO O ANZIANO LE DIMENSIONI PROSTATICHE AUMENTATE, APPREZZABILI DURANTE L’ESPLORAZIONE RETTALE O CON METODICHE DI IMAGING, CONSENTONO DI PORRE DIAGNOSI DI IPB INDIPENDENTEMENTE DALLA PRESENZA DI OSTRUZIONE URINARIA E/O DI SINTOMI.

PROSTATA IPERPLASICA LA PROSTATA PUO’ AUMENTARE IL PROPRIO VOLUME ANCHE DI 20 VOLTE O PIU’. UNA PROSTATA DI 15-25 GRAMMI CIRCA E’ GIUDICATA NORMALE, E LA MAGGIOR PARTE DEI SOGGETTI AFFETTI DA IPB PRESENTA UN PESO GHIANDOLERE STIMATI DI 30-90 GRAMMI. PROSTATE DI 200 O 300 GRAMMI, TUTTAVIA, PER QUANTO RARE, NON SONO CONSIDERATE UN REPERTO ECCEZIONALE. NELL’IMMAGINE E’ VISIBILE IL PEZZO CHIRURGICO ASPORTATO IN CORSO DI INTERVENTO IN UN PAZIENTE AFFETTO DA SEVERA IPB. QUESTO PEZZO CORRISPONDE ALLA PORZIONE MEDIANA DELLA GHIANDOLA CHE, IMPROPRIAMENTE DEFINITA “ADENOMA”, E’ SITUATA ATTORNO ALL’URETRA PROSTATICA E LA COMPRIME CAUSANDO OSTRUZIONE. COME E’ EVIDENTE, QUESTO PAZIENTE PRESENTAVA UN ADENOMA TRILOBATO, MA ANCOR PIU’ EVIDENTE E’ LA NATURA MULTINODULARE DELL’IPERPLASIA (FRECCE).

Esplorazione Digito Rettale L’ESPLORAZIONE DIGITORETTALE (DRE) E’ IL METODO Più SEMPLICE PER APPREZZARE UN INCREMENTO DI VOLUME DELLA GHIANDOLA PROSTATICA. E’ MENO ACCURATA DELL’ECOGRAFIA NEL VALUTARE ESATTAMENTE LE DIMENSIONI DELL’ORGANO, MA CONSENTE DI APPREZZARE CARATERISTICHE COME CONSISTENZA, REGOLARITA’ DELLA SUPERFICIE, DOLORABILITA’ E DELIMITABILITA’ DELLA PROSTATA, CHE NESSUNA METODICA DI IMAGING PUO’RILEVARE. LA DRE E’ DI GRANDE UTILITA’ ANCHE PER DISTINGUERE UNA SEMPLICE IPB DA UNA NEOPLASIA PROSTATICA, COME VEDREMO IN SEGUITO.

Ecografia prostatica L’ECOGRAFIA PUO’ ESSERE ESEGUITA PER VIA SOVRAPUBICA O TRANSRETTALE. ENTRAMBE LE TECNICHE SONO IDONEE AD APPREZZARE UNA AUMENTO DI VOLUME DELLA PROSTATA, MA LA METODICA TRASRETTALE CONSENTE UN MIGLIOR DETTAGLIO ECOGRAFICO ED E’ DI MAGGIORE AIUTO NELLA DIAGOSI DIFFERENZIALE COL TUMORE.

B) sintomi SINTOMI IRRITATIVI NICTURIA POLLACHIURIA URGENZA MINZIONALE INCONTINENZA DA URGENZA BRUCIORE MINZIONALE DOLORE SINTOMI OSTRUTTIVI ESITAZIONE MINZIONALE MITTO IPOVALIDO MITTO INTERROTTO ALLUNGAMENTO DEL TEMPO DI SVUOTAMENTO SGOCCIOLAMENTO POST-MINZIONALE RITENZIONE URINARIA ISCURIA PARADOSSA I SINTOMI DELL’IPB NON SONO ESCLUSIVI DEI QUESTA PATOLOGIA ED INFATTI PRENDONO IL NOME POCO SPECIFICO DI “SINTOMI DELLE BASSE VIE URINARIE”, SPESSO INDICATI CON L’ACRONIMO INGLESE “LUTS”(LOWER URINARY TRACT SYMPTOMS). I SINTOMI DELLE BASSE VIE UROINARIE SONO CLASSIFICABILI IN SINTOMI DELA FASE DI RIEMPIMENTO FINO A QUALCHE TEMPO FA DEFINITI ANCHE COME SINTOMI “IRRITATIVI”, E SINTOMI DELLA FASE DI SVUOTAMENTO, GIA’ DEFINITI “OSTRUTTIVI”. PROBABILMENTE TRA QUESTI IL SINTOMO PIÙ CARATTERISTICO DELL’IPB E’ LA NICTURIA, CIO LA NECESSITA’ DI URINARE DURANTE IL SONNO NOTTURNO, CHE CAUSA IL RISVEGLIO DEL PAZIENTE.

Questionario IPSS Score normale Lieve Moderato grave 1) 2) 3) 4) 5) 6) I SINTOMI POSSONO ESSERE PIU’ O MENO GRAVI. E’ AMPIAMENTE DIFFUSO UN QUESTIONARIO SPECIFICO PER I LUTS DENOMINATO INTERNATIONAL PROSTATE SYMPTOM SCORE, IN GRADO DI VALUTARE LA PRESENZA DEI SINTOMI E LA LORO SEVERITA’. TALE QUESTIONARIO, TUTTAVIA, NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI NON E’ UTILIZZATO NELLA PRATICA CLINICA, MA SOLO NEI TRIAL SCIENTIFICI. RAPPRESENTA COMUNQUE UN PREZIOSO STRUMENTO PER MONITORARE I RISULTATI DI UN TRATTAMENTO, INDIPENDENTEMENTE DALLA VALUTAZIONE DEL PAZIENTE, INEVITABILMENTE UMORALE E SOGGETTIVA. 7) 8)

…una definizione da chiarire ↑ volume sintomi + = I SINTOMI DELLE BASSE VIE URINARIE, DICEVAMO, NON SONO SPECIFICI DELL’IPB. TUTTAVIA, IN UN UOMO ANZIANO AFFETTO DA INCREMENTO VOLUMETRICO DELLA PROSTATA EVENTUALI SINTOMI DELLE BASSE VIE URINARIE SONO CONSIDERATI, FINO A PROVA CONTRARIA, UNA CONSEGUENZA DELL’IPB. LADDOVE CAUSI DEI SINTOMI URINARI, UNA IPB VIENE DEFINITA “CLINICA”, E VA DISTINTA DAL SEMPLICE REPERTO ANATOMICO DI INGRANDIMENTO PROSTATICO, CHE NON SI ACCOMPGNA NECESSARIAMENTE A SINTOMI. IPB “CLINICA”

C) ostruzione UROFLUSSOMETRIA NORMALE IPB LA TERZA FONDAMENTALE COMPONENTE DELL’IPB E’ L’OSTRUZIONE, VALUTABILE OGETTIVAMENTE CON LA UROFLUSSOMETRIA, UN ESAME CHE MISURA LA PORTATA DEL FLUSSO URINARIO. LA CURVA DEL PAZIENTE OSTRUITO E’ CARATTERISTICAMENTE APPIATTITA E PROLUNGATA RISPETTO ALLA FISIOLOGICACURVA “A CAMPANA”, ED IL PICCO DI FLUSSO MASSIMO E’ INFERIORE A 15 ML/S. IN REALTA’ LA DIAGNOSI DI OSTRUZIONE E’ REALMETE AFFIDABILE SOLO SE SI ESEGUE UNO STUDIO PRESSIONE/FLUSSO, CHE E’ UN TEST BEN PIU’ COMPLESSO ED INVASIVO. NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI, TUTTAVIA, CONSIDERATO IL CONTESTO CLINICO, L’UROFLUSSOMETRIA E’ GIUDICATA SUFFICIENTE! IPB

NORMALE sintomi ↑ volume ↑ volume ostruzione L DISEGNO ILLUSTRA COME UNA PROSTATA INGRANDITA NON NECESSARIAMENTE CAUSI OSTRUZIONE. UNA PROSTATA DI DIMENSIONI MODICAMENTE AUMENTATE, INFATTI, PUO’ TALVOLTA CAUSARE UN’OSTRUZIONE SEVERA, MA TALVOLTA SARA’ ASINTOMATICA. AL CRESCERE DEL VOLUME PROSTATICO, TUTTAVIA, LA PROBABILITA’ DI OSTRUZIONE AUMENTA DECISAMENTE E CON ESSA LA PRESENZA E LA SEVERITA’ DEI SINTOMI. INSOMMA, IN PRESENZA DI UNA PROSTATA DI VOLUME AUMENTATO, NE’ I SINTOMI NE’ L’OSTRUZIONE SONO NECESSARIAMENTE PRESENTI. TUTTAVIA SINTOMI ED OSTRUZIONE SARANNO PRESENTI CON MAGGIORE PROBABILITA’ IN CASO DI PROSTATE PIU’ GRANDI, E TENDERANNO AD ESSERE PIU’ SEVERI ALL’AUMENTARE DEL VOLUME PROSTATICO. QUEST’ARGOMENTO VERRA’ RIPRESO NELLA SEZIONE RELATIVA ALLA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA. sintomi ↑ volume ↑ volume NORMALE ostruzione

EPIDEMIOLOGIA E PREVALENZA PATOLOGIE PROSTATICHE: DELLE PATOLOGIE PROSTATICHE: L’IMPATTO SOCIALE

Patologie non-maligne della prostata Interessano 1 uomo su tre !!! IPB e/o prostatite Interessano 1 uomo su tre !!! Ai fini dell’impatto sociale, comunque, causando un simile corteo sintomatologico, queste due patologie possono essere accomunate e considerate insieme. Uno studio eseguito nel Regno Unito ha mostrato che, prese insieme, queste due patologie colpiscono 1 uomo su tre, con un range d’età di 20-92 anni ed un’età media di 66. . Bradford N, Prostate Problems, in Bradford N, Men’ s Health Matters: The Complete A - Z of Men’ s Health, Vermillion; London, Chapter 14 (quoted in Bernardes Jon, op.cit)

Impatto sulla vita quotidiana IPB LUTS severi Attività lavorativa (↓25%) Vitalità ed energia (↓16%) Ruolo emozionale (↓14%) Benessere generale (↓14%) Funzioni fisiche (↓11%) Funzioni sociali (↓ 8%) Benessere mentale (↓ 7%) L’impatto dei sintomi urinari (LUTS), comuni a IPB e prostatite, sulle funzioni fisiche e sociali è molto elevato. LUTS moderati-severi (IPSS >7) sono associati ad ansia, depressione e peggioramento dei rapporti interpersonali in conseguenza dei problemi emotivi legati alla malattia. Sintomi severi (IPSS>20) sono anche associati a ridotta vitalità ed energia, con compromissione dello svolgimento delle attività lavorative quotidiane (perdita di 25 punti su una scala da 0 a 100 rispetto a LUTS assenti o di grado lieve). Dal punto di vista della riduzione della vitalità e dell’energia i LUTS severi sono più invalidanti di altre patologie croniche come diabete, angina, ipertensione e gotta. L’impatto sulla qualtà di vita dei LUTS severi giustifica atteggiamenti terapeutici aggressivi per moderare il più possibile lo score IPSS. prostatite . Welch, G., Weinger, K., and Barry, M.J. (2002). "Quality-of-life impact of lower urinary tract symptom severity: Results from the Health Professionals Follow-Up Study." Urology 59, pp. 245-250.

…e la partner? Disturbi del sonno (28%) Sconvolgimento della vita sociale (30%) Correlati direttamente alla severità dei sintomi ed inversamente alla loro durata Mitropoulos D et al. Symptomatic benign prostate hyperplasia: impact on partners' quality of life. Eur Urol. 2002 Mar;41(3):240-4; discussion 244-5

L’esplorazione rettale e la diagnostica clinica differenziale col carcinoma prostatico

Esplorazione digitorettale Volume Consistenza Superficie Margini Solco mediano Dolorabilità Noduli Fissità dell’organo (stadiazione) La DRE è un passaggio fondamentale nella valutazione di un paziente con sintomi delle basse vie urinare.La DRE consente non solo di stimare il volume prostatico, valutabile con maggiore accuratezza (ma con maggiore dispendio di tempo e costo) con l’ecografia, ma anche di apprezzare caratteristiche della ghiandola che l’ecografia non può rilevare, come la consistenza, la regolarità della superficie, la delimitabilità, la dolorabilità, la presenza di noduli palpabili. La DRE è insostituibile ed apporta preziose informazioni complementari rispetto anche alle più sofisticate metodiche di imaging.

Consistenza e Superficie Consistenza simile a quella dell’eminenza tenar durante l’apposizione indice-pollice Superficie liscia e regolare Omogenea su tutta la superficie palpabile Esempi Consistenza “pastosa”: congestione, infezione cronica Consistenza aumentata: infezione cronica, calcoli Lapidea: neoplasia avanzata Aree di consistenza aumentata: il più difficile quesito diagnostico! La consistenza della prostata assimilata a quella dell’eminenza tenar durante la flessione del pollice sul mignolo, definita spesso col termine “parenchimatosa” o “teso-elastica”. Una variazione omogena di consistenza di tutta la prostata è quasi sempre indice di un processo congestizio o flogistico, ma se vi sono aree circoscritte di diversa consistenza possono essere ascritte a neoplasie, ad eventi infettivi - infiammatori, a calcoli, a ascessi

DRE “sospetta” per CaP Parametro soggettivo, operatore dipendente. Poco adatto per la diagnosi precoce: bassa sensibilità (circa il 60%) alta specificità (circa il 90%) Basso costo La DRE è quindi utile anche per porre indicazione alla biopsia. Da sola però, la DRE non consente un’indicazione accurata, soprattutto per una bassa sensibilità della metodica,specie in sede di diagnosi precoce, quando si aspira a diagnosticare neoplasie di piccole dimensioni confinate all’organo. Un nodulo palpabile, quindi, va icuramente bioptizzato, ma l’assenza di noduli alla DRE non ci cautela dalla presenza di un tumore. In associazione al PSA ed all’ecografia transrettale, tuttavia, la DRE consente di porre l’indicazione alla biopsia in modo molto più accurato. Spesso necessità di integrazione con dosaggio del PSA ed Eco TransRettale

Ecografia Trans-Rettale Ecogenicità % Ipoecogeno 59 Isoecogeno 40 Iperecogeno <1 L’ecografia trans-rettale individua come noduli ipoecogeni periferici circa il 60% dei tumori. Ben il 40% però è isoecogeno, cioè non chiaramente distinguibile dal parenchima circostante

PSA LIBERO Probabilità di biopsia positiva x Ca P a seconda dei valori di PSA f/t con PSA totale = 4-10 Il PSA frazionato (free/total) consente di decidere come comportarsi in caso di PSA totale “dubbio”. Utilizzando un valore soglia del rapporto PSA free/total del 15-20% (cut-off comunemente utilizzati in laboratorio) avremo biopsie positive nel 20% dei casi. Catalona, 1998

dell’Iperplasia Prostatica Benigna Terapia dell’Iperplasia Prostatica Benigna

IPB TERAPIE TERAPIA MEDICA TERAPIA CHIRURGICA

IPB TERAPIA MEDICA ...Adenoma prostatico non complicato e con residuo post-minzionale non superiore ai 100 cc.

IPB TERAPIA MEDICA TERAPIA IGIENICO-DIETETICA TERAPIA SINTOMATICA TERAPIA SPECIFICA

IPB TERAPIA IGIENICO - DIETETICA Evitare la congestione prostatica causata da : Abusi alimentari Eccessiva sedentarieta’ Abusi sessuali Stipsi Sovradistensione vescicale

Alfa- litici FITOTERAPICI TRATTAMENTO MEDICO Inibitori 5-α reduttasi Alfa- litici FINASTERIDE DUTASTERIDE ALFUZOSINA TAMSULOSINA TERAZOSINA DOXAZOSINA PRAZOSINA FITOTERAPICI SERENOA REPENS PIGEUM AFRICANUM

- Aumentato tono muscolatura Il razionale dell’attuale terapia medica dell’IPB sta nel considerare: l’ostruzione meccanica -Volume ghiandolare l’ostruzione dinamica - Aumentato tono muscolatura liscia

Distribuzione dei recettori alpha 1 adrenergici Vescica Prostata

Azione degli 1-adrenergici nel trattamento dei sintomi da IPB Come nella regolazione del tono vascolare, i recettori alfa-muscarinici regolano il tono contrattile delle fibrocellule muscolari liscie cervicouretrali. L’effetto degli alfa1-bloccanti è di decontrarre tali fibrocellule facilitando il flusso urinario.

Blocco dei recettori 1A svuotamento vescicale 1-BLOCCANTI: EFFETTI SULLA PROSTATA Blocco dei recettori 1A Riduzione del tono muscolare liscio cervico-prostatico Riduzione resistenza al flusso urinario Miglioramento dei sintomi legati allo svuotamento vescicale

IPB TERAPIA MEDICA ALFA-LITICI Tempo d’azione : pochi giorni Riducono il tono muscolare del collo della vescica e della prostata Non riducono il volume prostatico Migliorano gli indici sintomatologici e la velocità di flusso nel 50-70% dei pazienti Effetti collaterali: ipotensione; disfunzioni eiaculatorie

1-BLOCCANTI:EFFETTI CLINICI Miglioramento sintomi soggettivi- IPSS Miglioramento sintomi oggettivi- Qmax Elevata tollerabilità

Effetto sul flusso dopo 1 anno di trattamento α-litici EFFICACIA CLINICA Effetto sul flusso dopo 1 anno di trattamento α-litici 12 3 mesi * 11.5 1 anno * 11.3 11 10 Qmax 9 basale 9.1 8 7 6 * p = <0.0001 vs placebo n = 304 pazienti

EFFICACIA CLINICA Effetto sulla qualità di vita dopo 1 anno di trattamento 4 3 2 1 3.3 84 giorni * 2.2 1 anno * 2.1 Indice qualità della vita * p = <0.01 vs basale n = 311 pazienti

Tutti gli 1-bloccanti disponibili in commercio hanno mostrato efficacia terapeutica in studi controllati Dalla terazosina alla doxazosina fino alla più recente tamsulosina, tutti glinalfa1-bloccanti impiegati in terapia si sono sempre dimostrati efficaci nel migliorare i sintomi prostatici ed il flusso urinario. L’efficacia terapeutica, quindi, è propria della categoria farmaceutica più che del singolo farmaco.

Efficacia degli alfalitici nel tempo Riduzione AUA-SS Incremento Qmax Il miglioramento dei sintomi e del flusso è, in ogni caso, abbastanza rapido. Come si comportano però gli alfa-bloccanti a lungo termine? Pe rla tamsulosina, ad sempio esiste un folowup a 6 anni, in cui si dimostra che il miglioramento ottenuto dopo il primo anno di trattamento rimane pressochè costante negli anni successivi. Solo tra il quinto e sesto anno si nota una lievissima flessione di efficacia. Tamsulosina 0,4 mg o.d. *P<0.001 vs. basale Naajan P. J Urol 2003; 170:498-502

TOLLERABILITÀ Eventi avversi da vasodilatazione Eiaculazione vertigini cefalea palpitazioni lipotimia sincope Se gli alfa-bloccanti hanno efficacia sovrapponibile, in vase a cosa possiamo prediligere l’uno o l’altro? In base soprattutto agli effetti collaterali. Con questa categoria di farmaci esistono due categorie di effetti collaterali: quelli da vasodilatazione e quelli relativi all’azione sul collo vescicale (eiaculazione retrograda). Eiaculazione retrograda

Disturbi dell’eiaculazione La tamsulosina presenta spiccati effetti sull’eiaculazione, forse a causa di una maggiore selettività per i sottotipi recettoriali presenti a livello del collo vescicale. Nelle maggiori casistiche statunitensi il tasso di eiaculazione retrograda con tamulosina supera il 10% Abrams P. Br J Urol 1995; 76:325-36. Chapple CR. Eur Urol 1996; 29:155-67 Lepor H. Urology 1998; 51: 892-906. Van Kerebroeck P. Eur Urol 2000; 37:306-13. Roehborn CG, Urology 2001; 58:953-59. Lepor H. N Engl J Med 1996; 335:533-9

Effetti causati da vasodilatazione: IPOTENSIONE ORTOSTATICA VERTIGINI Alfuz/tamsul 0 - 8%* Teraz/doxaz 0 - 20%# Djavan B Eur Urol Suppl.3 (2004) 23-30 0 - 1,3% * 0 - 8,3%# Diversamente accade per i sintomi da vasodilatazione: praticamente sovrapponibile a placebo per tamsulosina e alfuzosina (i due più selettivi sui recettori alfa1A del collo) e piuttosto imortanti per terazosina e doxazosina, che infatti sono impiegati anche come antipertensivi.. In generale, insomma, tamsulosina ed alfuzosina sono meglio tollerati rispetto a terazosina e doxazosina, grazie ad un ridotto effetto vasodilatatore. Tamsulosina determina però una maggiore incidenza di disturbi dell’eiaculazione. Alfuzosina, nel confronto diretto con tamsulosina, causa una incidenza lievemente maggiore di vertigini e, nelle vecchie formulazioni (2,5 e 5 mg) di lipotimia e sincope. *(=placebo) #(>placebo)

- Aumentato tono muscolatura Il razionale dell’attuale terapia medica dell’IPB sta nel considerare: l’ostruzione meccanica -Volume ghiandolare l’ostruzione dinamica - Aumentato tono muscolatura liscia

La prostata nell’aging male IPERPLASIA STROMALE GHIANDOLARE

Epidemiologia della IPB istologica 50 anni ………….50% 80 anni ………….90% la IPB istologica non necessariamente si associa a IPB clinica

IPB stadio iniziale Vescica Muscolo che circonda la parte superiore della prostata Capsula prostatico sano Tessuto prostatico sano Uretra prostatica IPB Piano chirurgico (piano tra tessuto iperplastico e tessuto prostatico)

IPB stadio intermedio IPB Piano chirurgico Uretra prostatica ristretta e deformata dalla crescita di tessuto iperplastico Piano chirurgico Tessuto prostatico sano

IPB stadio avanzato Uretra prostatica fortemente ristretta dalla crescita di tessuto patologico Tessuto prostatico sano Piano chirurgico Tessuto iperplastico

I.P.B ETA’ ANDROGENI progressivo squilibrio tra fattori di crescita e fattori di inibizione ANDROGENI il fenomeno non è mai presente nel maschio castrato in età prepuberale I.P.B

“Sviluppo, maturazione, funzione della prostata, e sviluppo di IPB richiedono la presenza di una normale funzione incretiva testicolare”

Androgenic Function in the Prostate at a Cellular Level Free plasma testosterone is transported into the prostatic cellular cytoplasm. After the testosterone is converted to dihydrotestosterone (DHT), the DHT binds specifically to its receptor, which is then transported to the prostatic cell nucleus. The bound receptor then interacts with the DNA, leading to increased transcription and ultimate translation to essential proteins. mRNA, messenger RNA.

Dihydrotestosterone and Testosterone Concentrations in Human Tissue Dihydrotestosterone (DHT) concentration within the plasma is roughly one tenth of the concentration of circulating testosterone. The opposite situation is present within the prostatic tissue, where the concentration of DHT is nearly five times greater than that of testosterone.

DHT e prostata l’età di massima incidenza di IPB coincide con un progressivo decremento del testosterone plasmatico, ma non del DHT, che rimane costante la IPB non si manifesta in soggetti con deficit genetico dalla 5-a-reduttasi e normali valori di testosterone plasmatico

DHT TESTOSTERONE DHT 5-a-reduttasi tipo 1 (cellule epiteliali) (cellule stromali ed epiteliali)

DHT e prostata DHT PROLIFERAZIONE tessuto epitelio stromale DIFFERENZIAZIONE TERMINALE tessuto stromale epitelio ghiandolare

Meccanismi d’azione proposti: FITOTERAPICI I principi attivi nella massima parte degli estratti vegetali proposti sono composti correlati agli steroidi, quali fitosteroli e sitosteroli. Meccanismi d’azione proposti: riduzione del colesterolo totale; inibizione del legame testosterone – recettori androgenici; inibizione produzione DHT; inibizione GF; interferenza metabolismo PG; riduzione globulina legante gli ormoni sessuali; azione antiedemigena; inibizione non competitiva inibitori 5 α reduttasi tipo I e II; Effetti dimostrati in vitro con scarsa evidenza in vivo

Inibitore 5 alfa riduttasi IPB TERAPIA MEDICA Finasteride Inibitore 5 alfa riduttasi Riduzione 30% circa vol. Prostata Miglioramento 35-50 % Indici sintomatologici e flusso urinario Comparsa effetti in 4-6 mesi Modesti effetti collaterali

Dutasteride (Avodart) duplice inibizione della produzione di DHT 5-Reduttasi Tipo 1 Testosterone DHT Un altro razionale d’azione farmacologico è intervenire sui meccanismo che reegolano la crescita dlla prostata. E’ noto che la prostata è DHT-dipendente. In assenza della forma attiva del testosterone, infatti, il rapporto tra proliferazione di apoptosi si riequilibra. La finasteride inibisce solo l’isoenzima II della 5alfa-reduttasi, sopprimando il DHT del 75%. La dutasteride inibisce alche l’altro enzima (anche’esso presente a livello prostatico) portando ad una soppressione del DHT pari al 95%. 5-Reduttasi Tipe 2 Bartsch G et al. Eur Urol 2000;37:367–380.

Soppressione di DHT: dutasteride versus finasteride DHT (% variazione dalla baseline) 40 20 -20 -40 -60 -80 -100 -120 Placebo Fin 5.0 mg Dut 0.5 mg Dut 5.0 mg Vediamo infatto che la dutasteride è più efficace di finasterie nel sopprimere la sintesi di DHT, anche se impiegata ad un decimo del dosaggio (0,5 mg di dutasteride contro 5 mg di finasteride). 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 settimane Bartsch Eur Urol 2000;37:367–380.

Progressivo miglioramento dei sintomi in 4 anni Double-blind Open-label -2.5 p<0.001 p<0.001 -4.4 -5.6 Dal opunto di vista dell’efficacia, la dutasteride è in grado di migliorare significativamente rispetto a placebo i sintomi, a partire dal sesto mese, e prodseguendo fino al 24° mese. Nel follow-up a lungo termine (dal 24° al 48° mese) il miglioramento non si matiene semplicemente costante, ma addiruttura aumenta in modo significativo! L’azione dellla dutasteride sui sintomi è quindi progressiva a lungo termine. I pazienti che hanno assunto dutasteride per 4 anni hanna scores significativamente migliori rispetto aquelli che hanno assuno placebo pr due anni e dutasteride sono le secondo biennio (differenza di 0,9 punti).  0.9 -6.5 Placebo n=1152 Dutasteride n=1188 Data on File GlaxoSmithKline

Progressivo miglioramento del Qmax in 4 anni Double-blind Open-label p<0.01 2.7 2.2 p<0.01  0.8 1.9 0.6 Stesso discorso per il picco di flusso massimo (Qmax), salvo la differenza che per questo parametro I miglioramenti rispetto a placebo sono visibili già dopo un mese di trattamento. Placebo n=1152 Dutasteride n=1188 * Roehrborn et al. Urology 2002; 60: 434-441 /Data on File GlaxoSmithKline

Riduzione del volume prostatico in 2 anni Debruyne, Eur Urol, 2004 -26% 5 -5 Come si speiga quest’azione progressiva sui sintomi e sul flusso? Probabilmente per la capacità di dutasteride di agire sulla crescia prostatica, non solo rallentando o bloccando l’aumento di volume della ghiandola, ma addiruttura provocandone il rimpicciolimento!. Nel primi 24 mesi, infatti si ottiene una riduzione del volume ghiandolare del 26% rispetto ai valori iniziali. La dutasteride quindi no si limita a palliare I sintomi, ma modifica la storia naturale della malattia invetendo la tendenza proliferativa della prostata e riducendone efficacemente il volume. Anche nei successivi 2 anni (24°-48° mese) la prostata continua a ridursi di volume, anche se solo dell’1-2% rispetto al secondo anno (differenza non significativa). Continuing reductions in prostate volume with dutasteride are seen up to month 24 and this is sustained between 2-4 years. Patients treated for 48 months had greater reduction in mean prostate volume than patients treated for only 24 months (27.3% versus 21.7%, p<0.001). 2 year data has been published: Roehrborn CG et al. Urology 2002;60:434–41 but patient population is different as the 0-2 year data presented here is for patients who entered the open label phase only. Placebo Dutasteride -10 Mean (+/- SE) % Change -15 -20 -25 1 3 6 12 24 -30 Treatment Month

Associazione terapeutica: vantaggi Alfa bloccanti: rapidità ed efficacia Inibitori della 5 alfa reduttasi: controllo della progressione nel tempo + E’ dunque corretto affermare che gli alfa-bloccanti sono rapidi ed efficaci nel palliare i sintomi, ma i 5ARI sono in grado di controllare la progressione dinmalatia, minimizzando i rischi di RUA e le necessità di intervenire chirurgicamente.

Disegno dello studio CombAT Doppio cieco Dutasteride 0.5 mg die Tamsulosin 0.4 mg die Analisi pianificata a 2 anni Combinazione Analisi pianificata a 4 anni Singolo cieco 4 sett. Basale Placebo run-in Screening Fase di follow-up sulla sicurezza Washout 16 sett. Non c’è placebo perchè: MTOPS dice che terapie più efficaci del placebo Non etico tenere pz in braccio placebo per 4 anni Periodo di trattamento = 4 anni Siami et al. Contemp Clin Trials, August 2007 Epub

Quali sono gli obiettivi principali dello studio CombAT ? Valutare gli effetti della dutasteride e tamsulosina in terapia di combinazione vs ciascuna monoterapia in MIGLIORAMENTO dei SINTOMI valutato come VARIAZIONE DELL’IPSS dal BASALE (al 2° anno) e... RIDUZIONE DEL RISCHIO DI AUR E CHIRURGIA (al 4° anno) in maschi con IPB moderata/severa

Endpoint primario: variazione media dell’IPSS dal basale Variazione media corretta dell’IPSS dal basale (ITT, LOCF) Dutasteride -2.8 -3.4 -4.0 -4.2 -4.8 -4.9 -5.0 Combination -4.8 -5.4 -5.6 -6.0 -6.2 Tamsulosin -4.8 -4.5 -4.4 -4.3 -4.7 p<0.001 combo vs. dut p<0.001 combo vs. tam -1 -2 -3 -4 -5 Endpoint primario = Riduzione della sintomatologia Last Observation Carried Forward = Ultima valutazione portata in avanti (ultimo dato per la valutazione) -6 -7 3 6 9 12 15 18 21 24 Treatment month Roehrborn et al. J Urol (In Press)

Endpoint secondari: variazione media dell Qmax dal basale Variazione media corretta del Qmax (mL/sec) dal basale (ITT, LOCF) p<0.001 combo vs. tam p<0.006 combo vs. dut 3.0 Combination 2.0 2.3 2.4 2.5 Dutasteride 1.5 1.8 1.9 1.2 2.0 1.5 1.2 0.9 1.1 Tamsulosin 1.0 0.5 0.0 6 12 18 24 Treatment month Roehrborn et al. J Urol (In Press)

Endpoint secondario: variazione media del volume prostatico totale Month 12 Month 24 0.0† -1.5%† -5 -10 -15 -20 -25 -24.1% -25.2%* -26.9% -30 -28.0%* Variazione media corretta (%; ITT, LOCF) Combination Dutasteride Tamsulosin *p=n.s. versus combination; †p<0.001 versus combination Roehrborn et al. J Urol (In Press); Data on file, GlaxoSmithKline

Future strategie di trattamento Pazienti con IPB sintomatica Vol.prostatico >30 cc 5 ARIs In conclusione, una malattia progressiva come la IPB necessita di un trattamento in grado di bloccare la progressione. I 5ARI sono in grado di invertire la tendenza della prostat a crescere e di migliorare i sintomi ed il flusso urinario, e si propongono oggi come prima scelta terapeutica. Se si desidera ottenere una palliazione rapida dei sintomi, in attesa di fruire dei benefici del 5ARi, può essere conveniente associare un alfa-bloccante per 6 mesi. I pazienti particolarmente severi, poi, potrebbero proseguire l’associazione a lungo termine se IPSS < 20 + Alfa bloccanti (breve termine) se IPSS > 20 + Alfa bloccanti (lungo termine)

TERAPIE MEDICHE PER L’IPB: impatto sulla sessualità 1) INIBITORI 5-REDUTTASI LIBIDO VOL. EIACULATO EREZIONE 2) -LITICI EIACULAZIONE RETROGRADA ( Impatto Psicologico) Che impatto anno le terapie mediche pe rl’IPB sulla sessualità? Per il diverso meccanismo d’azione, i 5ARI impattano negativamente la libido, il vol. dell’eiaculato e l’erezione. Gli alfa-litici invece agiscono prevalentemente sull’eiaculazione. Shabsigh, R: Urol. Cl. N. Am.; 2001

Followupa 4 anni Gli effetti collaterali delòla dutasteride, ad esempio sono soprattutto sessuali. Notiamo però che il 6% di disfunzione erettiva riportato a 12 mesi va scemando fino al valore placebo-simile di 0,4% a 4 anni. Un discorso simile vale per il calo della libido e per i disturbi dell’eiaculazione (due duia successive).

Followupa 4 anni

Followupa 4 anni

Nessuna interazione con inib. della PDE5 Inibitori della 5-AR Nessuna interazione con inib. della PDE5 Un problema attuale è l’interazione dei farmaci prostatici con gli inibitori della fosfodiesterasi 5: sildenafil, vardenafil, tadalafil. Essendo LUTS e DE frequentemente coesistenti nello stesso soggetto, l’interazione tra i farmaci utilizzati per i due disturbi è frequente. In pazienti che aasumono 5ARI, non vi è alcun limite o controindicazione all’assunzione di inibitori della PDE5.

Inoltre, gli alfaliticipresentano problemi di incompatibilità con gli inibtori della 5ARI. Guidelines internazionali, nonché gli organismi di controllo statunitenzi ed europei FDA ed EMEA) limitano in modo dettagliato l’utilzzo simultaneo delle due categorie farmaceutiche, in quanto si potrebbe avere un’effetto sinergico dell’azione vasodilatatoria, con conseguente schock e sincope.

LUTS E DISFUNZIONI SESSUALI: correlazioni epidemiologiche e fisiopatologiche

MSAM - 7 il numero di rapporti mensili diminuisce al peggiorare dei LUTS 5,9 7,5 6,4 4,7 3,2 1 2 3 4 5 6 7 8 no symptoms mild moderate severe totale Rosen et al. Eur.Urol. 44(2003) 637 - 649

Riduzione della rigidit à dell ’ erezione Netta riduzione della rigidit à n = 12,815 Assenza completa di erezione % 100 90 90 83 83 80 71 69 70 64 45 57 60 51 49 52 50 64 53 38 50 40 28 53 41 30 46 43 20 14 32 45 26 31 12 10 18 19 16 19 2 2 5 6 6 11 7 19 7 19 ? 7 IPSS=0 ? ? 19 ? IPSS>20 IPSS=0 ? IPSS=0 ? IPSS>20 IPSS>20 IPSS IPSS IPSS 7<IPSS 7<IPSS 7<IPSS 50 - 59 anni 60 - 69 anni 70 - 79 anni Rosen et al. Eur.Urol. 44(2003) 637 - 649

LUTS E PATHWAY NO-cGMP

cGMP GTP 5'GMP Endothelial cell nerve Smooth muscle cell Nitric oxide Guanylate cyclase cGMP GTP PDE5 Smooth muscle relaxation 5'GMP

I PDE5 inibitori migliorano i sintomi della bassa via urinaria. E’ presumibile che ciò avvenga per un rilasciamento NO/cGMP mediato della muscolatura liscia del collo vescicale, uretra e prostata McVary KT et al, J Urol 2006 Kaplan S et al, J Urol 2006

Tadalafil Relieves LUTS Secondary to BPH Tadalafil once a day improved LUTS secondary to BPH, as demonstrated by significant improvement in I-PSS compared with placebo The magnitude of I-PSS improvement observed with tadalafil was comparable to results reported in alfa-blocker studies I-PSS at 12 weeks of treatment: 5/20 mg tadalafil: -3.8 (-1.7 placebo) 10 mg alfuzosin: -3.6 15 mg alfuzosin: -3.4 (-1.6 placebo) McVary K, J Urol, 2007

LUTS E TONO ADRENERGICO

Factors that influence balance between erection and flaccidity NO Cavernosal smooth muscle cell [Ca ] ++ Relaxation (erection) [Ca ] ++ Contraction (flaccidity) a - adrenoceptor Circulating NA Nerve terminals

“GLI ALFA-BLOCCANTI MIGLIORANO LA FUNZIONE ERETTIVA” Alfuzosina rabbit: relaxes cavernosal tissue* rat: potentiates the pro-erectile effect of apomorphine** BPH pts with SD: improves ED *** *Palea et al, BJU Int, 2003 **Ramirez-Gil et al, J Urol,2002 ***vanMoorselaar et al, Eur Urol, 2003 Doxazosina - BPH/LUTS pts with ED: improved sexual function Kirby et al, BJU Int, 2001

LUTS e DE X X X DE VOLUME PROSTATICO DE FLUSSO DE PSA DE IPSS IPERTONO ADRENERGICO RIFLESSO?

LUTS e DE IPERTONO ADRENERGICO LUTS DE