Valutazione Economica del MRC/BHF Heart Protection Study 1 Heart Protection Study Collaborative Group University of Oxford, UK Copyright © 2008 Merck Sharp & Dohme Corp., una controllata di Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, U.S.A. Tutti i diritti riservati ZCR-2008-IT-1864-SS Servizio offerto alla classe medica da MSD Italia S.r.l.

Criteri di Eleggibilità Pazienti arruolati Età anni Anamnesi Infarto del miocardio o altre malattie coronariche o cerebrovascolari; Diabete mellito; Arteriopatia occlusiva periferica; Ipertensione arteriosa trattata a Colesterolemia totale 135 mg/dl ( 3.5 mmol/l) EsclusioneSono stati esclusi dallo studio i pazienti con nota controindicazione alle statine, un recente evento cardio o cerebrovascolare, gravi malattie concomitanti. a - In questo ultimo caso doveva trattarsi di pazienti di sesso maschile di età almeno pari a 65 anni Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002; 360: 7–22.

Disegno dello studio Obiettivo Valutare i benefici a lungo termine di simvastatina 40mg e/o vitamine antiossidanti in una vasta popolazione di pazienti con o ad alto rischio di malattia coronarica indipendentemente dai livelli di colesterolo al basale Terapia Simvastatina 40mg/die vs placebo di vitamine Simvastatina 40mg/die + vitamine (vit E 600 mg, vit C 250 mg, β-carotene 20 mg) Placebo + vitamine Placebo + placebo Centri coinvolti69 PaesiRegno Unito CaratteristicheRandomizzato in doppio cieco Durata5,4 anni Metodo di analisiIntention-to-treat Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002; 360: 7–22.

Analisi di Costo-Efficacia Premessa La terapia con simvastatina ha ridotto il tasso di eventi cardiaci, di ictus cerebrali e di rivascolarizzazione in unampia gamma di soggetti. Risulta pertanto utile una valutazione del rapporto di costo/efficacia della terapia in differenti circostanze. Obiettivo Valutare il rapporto di costo/efficacia di simvastatina 40 mg per: Riduzione di Eventi Vascolari Maggiori (EVM) a Riduzione di Mortalità Vascolare Nelle diverse categorie dei partecipanti allo studio: - In tutta la popolazione dello studio HPS - Nei sottogruppi univariati dello studio HPS (malattia pregressa, sesso, età, colesterolo LDL al basale) - In 5 sottogruppi stratificati in base al rischio CV Periodo analisi Durata dello studio HPS 5 anni a - Infarto miocardico non fatale o morte coronarica, ictus fatale e non fatale, o rivascolarizzazione arteriosa Mihaylova B et al. Lancet 2005;365:

Costi e metodi Costi riferiti al UK National Health Service nellanno 2001 Costi inclusi Costo/die Simvastatina 40 mg ( 1,70 2 ) o delle altre statine non in studio prescritte durante il follow-up Costo/die di ospedalizzazione correlato agli eventi vascolari maggiori (EVM a ) e agli altri eventi vascolari b Costi esclusi Costo farmaci diversi dalle statine c Costo per ospedalizzazione correlata ad eventi non-vascolari c Costo degli eventi che non hanno richiesto ospedalizzazione d Costo del monitoraggio di laboratorio e Costi dei pz. che hanno interrotto il trattamento con simvastatina nel corso dello studio oppure con adesione al trattamento inferiore al 10%. Costi di assistenza primaria e sociale f a - Infarto miocardico non fatale o morte coronarica, ictus fatale e non fatale, o rivascolarizzazione arteriosa b - Ricoveri per angina, insufficienza cardiaca o altri problemi vascolari c - Nessuna differenza significativa tra I due gruppi di trattamento d - 8,6% degli eventi vascolari e - Il costante monitoraggio della sicurezza effettuato nellambito dellHPS non ha mostrato la presenza di eventi avversi gravi di simvastatina 40 mg/die sulla funzionalità epatica o sui livelli degli enzimi muscolari, cosicché il monitoraggio routinario di laboratorio non è stato più considerato necessario. f - Nessun dato disponibile nello studio HPS Mihaylova B et al. Lancet 2005;365:

Costo Netto della terapia con simvastatina 40 mg/die COSTO NETTO della terapia simvastatina 40 mg = Costotrattamento (simvastatina 40 mg - Placebo a ) - Costoospedalizzazione per EVM nel gruppo simvastatina 40 mg Costoospedalizzazione per EVM nel gruppo placebo - RISPARMIO NETTO sui costi di ospedalizzazione a - Simvastatina 40 mg/die o altra statina equivalente utilizzata nello studio Mihaylova B et al. Lancet 2005;365:

Risultati sugli Eventi Vascolari INCIDENZA DI PRIMO EVENTO VASCOLARE MAGGIORE Nelle precedenti analisi dellHPS, lallocazione al braccio simvastatina 40 mg/die ha prodotto una riduzione percentuale altamente significativa del rischio di primo evento vascolare maggiore del 24% (IC al 95%19-28; p < 0,0001); PRIMO E SUCCESSIVI EVENTI VASCOLARI Quando sono stati considerati sia il primo che i successivi eventi vascolari, è stata osservata una riduzione del rischio altamente significativa del 25% (IC al 95% 20–29; p < 0,0001). Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002; 360: 7–22.

Simvastatina (n=10.269) Placebo (n=10.267) Eventi evitati per 1000 (ES) p Eventi Vascolari Maggiori (MVE) (10)<0,0001 Altri Eventi Vascolari (14)0,0002 Morti Vascolari (4)<0,0001 Eventi Vascolari Maggiori (EVM) e Mortalità Vascolare La riduzione del rischio di primo o successivi eventi vascolari maggiori (EVM) si è tradotta in 89 eventi in meno per 1000 pazienti (IC al 95% 70–108). Inoltre, il trattamento con simvastatina 40 mg/die ha prevenuto in media 54 altri eventi vascolari (26–82; p=0,0002), e 15 morti vascolari per 1000 pazienti (8–23; p<0,0001). Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002; 360: 7–22.

Risultati sulla popolazione complessiva (1) per singolo paziente Simva 40 mg/die (n=10269) Placebo (n=10267) Differenza media (ES) p COSTO TRATTAMENTO a < 0,0001 COSTO DI OSPEDALIZZAZIONE PER EVM < 0,0001 COSTO COMPLESSIVO COSTO NETTO della terapia con simvastatina 40 mg/die per paziente a - Simvastatina 40 mg/die o altra statina equivalente utilizzata nello studio Gruppo Collaborativo dell'Heart Protection Study Lancet (edizione italiana) 2005;5:5-12.

Per singolo paziente Simvastatina 40 mg/die (n=10269) Placebo (n=10267) Differenza media (ES) p COSTO DI OSPEDALIZZAZIONE PER EVM < 0,0001 GIORNI DI DEGENZA CORRELATA A PROBLEMI VASCOLARI 4,8 gg6,0 gg-1,3 gg< 0,0001 Risultati sulla popolazione complessiva (2) Gruppo Collaborativo dell'Heart Protection Study Lancet (edizione italiana) 2005;5:5-12.

Per singolo paziente Simvastatina 40 mg/die (n=10269) Placebo (n=10267) Differenza media (ES) p COSTO DI OSPEDALIZZAZIONE PER EVM < 0,0001 GIORNI DI DEGENZA CORRELATA A PROBLEMI VASCOLARI 4,8 gg6,0 gg-1,3 gg< 0, % -22% Il trattamento con simvastatina 40 mg/die è risultato associato a una riduzione percentuale altamente significativa del 22% (p<0,0001) dei costi di ospedalizzazione per tutti gli eventi vascolari e ad una riduzione altrettanto significativa del 20% (p<0,0001) dei giorni di degenza ospedaliera. Risultati sulla popolazione complessiva (3) Gruppo Collaborativo dell'Heart Protection Study Lancet (edizione italiana) 2005;5:5-12.

Lanalisi di costo/efficacia è stata condotta anche sui risultati per i diversi sottogruppi univariati dello studio HPS, stratificati per Malattia pregressa, Sesso, Età, Livelli C-LDL e ha indicato: Simile riduzione relativa degli EVM (-24%; p<0,0001) Simile riduzione relativa nel costo di ospedalizzazione per EVM (-22%; p<0,0001) Simile differenza assoluta nel costo trattamento (2.398 ) Risultati nei sottogruppi univariati Quindi la riduzione relativa del COSTO NETTO della terapia con simvastatina 40 mg/die è simile in tutte le stratificazioni dei sottogruppi univariati Gruppo Collaborativo dell'Heart Protection Study Lancet (edizione italiana) 2005;5:5-12.

SIMVASTATINAPLACEBORiduzione del Rischio Relativo & 95% IC al basale Condizioni (n=10.269) (n=10.267) Malattia pregressa a Tutte le forme di CHD21.8%27.5% Non CHD pregressa CVD18.7%23.6% PVD24.7%30.5% Diabete13.8%18.6% Età (anni) <6516.9%22.1% 65 <7020.9%27.2% %28.7% TUTTI I PAZIENTI19.8%25.2% Riduzione del rischio di EVM per malattia pregressa e età a favore SIMVASTATINA a favore PLACEBO a -Vi è una certa sovrapposizione allinterno della categoria non CHD. CHD = malattia coronarica; CVD = malattia cerebrovascolare; PVD = vasculopatia periferica % p<0,0001 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002; 360: 7–22.

SIMVASTATINAPLACEBORiduzione del rischio relativo & 95% IC al basale Condizioni (n=10.269)(n=10.267) Sesso Uomini17.6%22.2% Donne19.0%25.7% < < TUTTI I PAZIENTI19.8%25.2% Riduzione del rischio di EVM per sesso e C-LDL Colesterolo LDL (mg/dl) 17.6% 19.0% 22.0% 22.2% 25.7% 27.2% a favore SIMVASTATINA a favore PLACEBO - 24 % p<0,0001 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002; 360: 7–22.

SIMVASTATINAPLACEBORiduzione dei Costi Relativi & 95% IC a favore SIMVASTATINAa favore PLACEBO al basale Condizioni (n=10.269) (n=10.267) Malattia pregressa a Tutte le forme di CHD Non CHD pregressa CVD PVD Diabete Età (anni) < < TUTTI I PAZIENTI Riduzione dei costi di ospedalizzazione per EVM per malattia pregressa e età % p<0,0001 a -Vi è una certa sovrapposizione allinterno della categoria non CHD. CHD = malattia coronarica; CVD = malattia cerebrovascolare; PVD = vasculopatia periferica. Gruppo Collaborativo dell'Heart Protection Study Lancet (edizione italiana) 2005;5:5-12.

Riduzione dei costi di ospedalizzazione per EVM per sesso e C-LDL Condizioni al basale Sesso Uomini Donne Colesterolo LDL (mg/dl) < < TUTTI I PAZIENTI Riduzione dei Costi Relativi & 95% IC a favore Simvastatinaa favore PLACEBO SIMVASTATINAPLACEBO (n=10.269) (n=10.267) - 22 % p<0,0001 Gruppo Collaborativo dell'Heart Protection Study Lancet (edizione italiana) 2005;5:5-12.

Rischio Vascolare nei sottogruppi univariati Numero di pazienti Rischio di un primo evento a 5 anni Evento Vascolare Maggiore (EVM) Evento Coronarico Maggiore (ECM) Mortalità Vascolare Malattia pregressa a Tutte le forme di CHD %13%9% Non CHD CVD %8%9% PVD %10% Diabete %8%6% Sesso Uomini %13%9% Donne %7%6% Età < %8%5% 65 e < %13%10% %16%14% Colesterolo LDL (mg/dl) < %10%8% 115 e < %11%8% %12%9% a - Vi e una certa sovrapposizione (e, pertanto, non additivita) allinterno della categoria non CHD. Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002; 360: 7–22.

Numero di pazienti Rischio di un primo evento a 5 anni Evento Vascolare Maggiore (EVM) Evento Coronarico Maggiore (ECM) Mortalità Vascolare Gruppi di rischio %4%3% %7%5% %10%7% %13%10% %22%18% Tutti i pazienti %11%9% Rischio Vascolare nei sottogruppi multivariati Mihaylova B et al. Lancet 2005;365:

SIMVASTATINAPLACEBORiduzione del rischio relativo & 95% IC (n=10.269)(n=10.267) 8.3%11.8% 13.9%18.2% 18.4%24.9% 24.5%29.6% 33.8%41.4% 19.8%25.2% Riduzione del rischio di EVM per gruppo di rischio a favore Simvastatinaa favore PLACEBO Gruppo di Rischio Rischio di EVM a 5 anni 1 (Rischio 12%) 5 (Rischio 42%) Tutti i pazienti 2 (Rischio 18%) 3 (Rischio 22%) 4 (Rischio 28%) - 24 % p<0,0001 Mihaylova B et al. Lancet 2005;365:

SIMVASTATINAPLACEBORiduzione dei costi relativi & 95% IC Gruppo di Rischio Rischio di EVM a 5 anni (n=10.269)(n=10.267) 1 (Rischio 12%) (Rischio 42%) Tutti i pazienti Costi di Ospedalizzazione per EVM per gruppo di rischio a favore Simvastatinaa favore PLACEBO 2 (Rischio 18%) 3 (Rischio 22%) 4 (Rischio 28%) % p<0,0001 Gruppo Collaborativo dell'Heart Protection Study Lancet (edizione italiana) 2005;5:5-12.

% Costo netto della terapia con simvastatina 40 mg Costo netto della terapia con simvastatina 40 mg Gruppi di rischio di EVM a 5 anni 42% 12% 25% 50% 100% Costo del trattamento (simvastatina 40 – placebo) 18 % RISPARMIO NETTO DEL COSTO DI OSPEDALIZZAZIONE (SIMVASTATINA 40-placebo) 57% Risparmio netto del costo di ospedalizzazione per gruppi di rischio Basso Alto Gruppo Collaborativo dell'Heart Protection Study Lancet (edizione italiana) 2005;5:5-12.

% Costo netto della terapia con simvastatina 40 mg Costo netto della terapia con simvastatina 40 mg Gruppi di rischio di EVM a 5 anni 42% 12% 25% 50% 100% Costo del trattamento (simvastatina 40 – placebo) COSTO NETTO DELLA TERAPIA CON SIMVASTATINA 40 Costo netto del trattamento simvastatina 40 mg per gruppi di rischio Basso Alto Gruppo Collaborativo dell'Heart Protection Study Lancet (edizione italiana) 2005;5:5-12.

Il trattamento con Simvastatina 40 mg ha ridotto i costi di ospedalizzazione per eventi vascolari del 22%, prescindendo dalle caratteristiche dei pazienti Il rapporto di costo-efficacia è principalmente determinato dal rischio globale di eventi vascolari del singolo paziente (piuttosto che dal singolo fattore di rischio, es. LDL) Il trattamento con Simvastatina 40 mg è costo-efficace per una ampia gamma di pazienti ad alto rischio (e diventerà sempre più conveniente con il ridursi del prezzo) Conclusioni: Valutazione Economica Sito dei ricercatori dellHeart Protection Study:

Sottostima del vantaggio economico e necessità di ulteriori analisi Le analisi effetuate probabilmente sottostimano i benefici complessivi del trattamento a lungo termine con simvastatina. I rapporti di costo-efficacia basati sugli EVM sono difficili da interpretare perchè gli eventi possono avere un impatto differente sulla durata e qualità della vita (es. Ictus). Inoltre, una analisi che prende come rifermento la mortalità vascolare potrebbe sottostimare il beneficio potenziale della riduzione degli eventi non fatali. Sarebbero necessarie ulteriori analisi che includano altre misure sulla qualità della vita volte a stimare il costo per Quality Adjusted Life Years (QALYs). Sito dei ricercatori dellHeart Protection Study:

Bibliografia 1. Mihaylova B et al. "Cost-effectiveness of simvastatin in people at different levels of vascular disease risk: economic analysis of a randomised trial in 20,536 individuals." Lancet 2005;365: Heart Protection Study Collaborative Group MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in high-risk individuals: a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2002; 360: 7– Gruppo Collaborativo dell'Heart Protection Study Rapporto costo/efficacia di simvastatina in soggetti con diversi livelli di rischio vascolare:analisi economica di uno studio randomizzato condotto su individui Lancet (edizione italiana) 2005;5:5-12. Copyright © 2008 Merck Sharp & Dohme Corp., una controllata di Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, U.S.A. Tutti i diritti riservati ZCR-2008-IT-1864-SS Servizio offerto alla classe medica da MSD Italia S.r.l. Prima della prescrizione consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto.