Cryptogenic Organizing Pneumonia Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio Direttore Prof. L. M. Fabbri Caso clinico Classificazione Clinica Radiologia Istologia Diagnosi Terapia Patogenesi Cryptogenic Organizing Pneumonia Roberto R. G. Piro

Caso clinico Classificazione Clinica Radiologia Istologia Diagnosi Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio Direttore Prof. L. M. Fabbri Caso clinico Classificazione Clinica Radiologia Istologia Diagnosi Terapia Patogenesi

Anamnesi fisiologica e familiare Caso clinico Anamnesi fisiologica e familiare V.I. Maschio 66 anni Medico pediatra Fumatore di 18 sigarette/die da 48 anni Sorella: diagnosi di BOOP nel 2004

Anamnesi patologica remota Caso clinico Anamnesi patologica remota Tubercolosi polmonare (1956) e conseguente poliantibioticoterapia (INH, STR) Tiroidite subacuta di De Quervin (1998) Adenocarcinoma prostatico infiltrante (2004) sottoposto a prostatectomia completa Terapia in atto: atenololo: 100 mg/die brotizolam 0,25 mg/die

Anamnesi patologica prossima Caso clinico Anamnesi patologica prossima Alla fine del mese di maggio, il paziente inizia a manifestare i seguenti disturbi: febbricola astenia sudorazioni notturne lieve dispnea occasionale e modesta tosse stizzosa Odontalgia alcuni giorni prima

Anamnesi patologica prossima Caso clinico Anamnesi patologica prossima Esegue esami ematochimici che mostrano: 7/6 17/6 Leucociti 12.900 (N: 74%) 12.400 (N: 79%) VES 49 80 PCR 3,7 12,7 Hb 14,1 11,9 Viene intrapresa terapia con claritromicina e ceftriaxone, poi sostituita da levofloxacina e cefepime

Caso clinico Rx del torace (15/6)

Caso clinico TC del torace (15/6)

Ricovero in Pneumologia Caso clinico Ricovero in Pneumologia E.O. al momento del ricovero: febbre e sudorazioni notturne tachipnea soffio bronchiale al campo superiore dx Viene intrapresa terapia antibiotica con ceftazidime e successivamente con meropenem, clindamicina e teicoplanina 23/6 Leucociti 12.000 (N: 77%) VES 110 mm Hb 10,7 g/dl

Radiografia del torace (23/6) Caso clinico Radiografia del torace (23/6)

Esami di laboratorio Esame microbiologico dell’espettorato: Caso clinico Esami di laboratorio Broncoscopia (24/6): negativa per lesioni endocanalicolari e/o intramurali Esame microbiologico dell’espettorato: negativo per batteri isolati C. Albicans e C. Glabrata Emocolture: negative Tipizzazione linfocitaria: nella norma Esami sierologici: VRS: IgG positive – IgM negative C. Psittaci: negativi M. Pneumoniae: IgG negative – IgM negative HIV, HBV e HCV: negativi

Funzionalità polmonare Caso clinico Funzionalità polmonare Prove di funzionalità ventilatoria Oss. % del teor. VC 3,4 82 FEV1 2,8 92 FEV1/VC 83,3 111 RV 2,0 TLC 5,4 79 Test di diffusione al CO Emogasanalisi arteriosa Oss. % del teor. TLCO 19,8 74 KCO 1,31 77 pH pO2 pCO2 HCO3 SatO2 7,49 68,7 28,8 21,7 94,1

Decorso clinico Test tubercolinico cutaneo: 12 mm QuantiFERON-TB Gold Caso clinico Decorso clinico Test tubercolinico cutaneo: 12 mm QuantiFERON-TB Gold ESAT-6: positivo CFP-10 e mitogeno: negativi Viene iniziata terapia antitubercolare, sospesa dopo due giorni per gli effetti collaterali

Radiografia del torace (30/6) Caso clinico Radiografia del torace (30/6)

Caso clinico TC del torace 15/6 1/7

Caso clinico Esami di laboratorio Broncoscopia (1/7): reperto macroscopico invariato. Si eseguono: BAL Cellule/ml: 320.000 Macrofagi: 14% Linfociti: 71% Neutrofili: 0% Eosinofili: 15% Ratio CD4/CD8: 1,1 Biopsie transbronchiali del segmento dorsale del lobo superiore dx: “Frustoli superficiali di mucosa bronchiale con marcata ipersecrezione delle goblet. Minuto frustolo di parenchima polmonare fibrotico giustapposto a nidi di istiociti schiumosi”

Esami di laboratorio Markers neoplastici: negativi Caso clinico Esami di laboratorio Markers neoplastici: negativi Esami di autoimmunità: ANA: negativi ANCA: positivo p-ANCA Anticorpi anti PR3 e anti-MPO: negativi Ecocardiogramma: negativo Ecografia epatica: negativa Scintigrafia ossea: negativa

Diagnostica differenziale Caso clinico Diagnostica differenziale Carcinoma bronchioloalveolare Polmonite organizzativa Polmonite infettiva Tubercolosi Polmonite eosinofila Interessamento sistemico di carcinoma prostatico Sarcoidosi Endocardite lenta con emboli settici polmonari Linfoma

Caso clinico Biopsia chirugica Il paziente viene sottoposto a minitoracotomia videoassistita per prelievo di biopsia polmonare Paziente dimesso con diagnosi di Cryptogenic Organizing Pneumonia Si inizia terapia corticosteroidea, che produce un rapidissimo sfebbramento e miglioramento delle condizioni cliniche Terapia: 50 mg/die di prednisone fino a controllo radiografico dopo 4 settimane

Caso clinico Classificazione Clinica Radiologia Istologia Diagnosi Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio Direttore Prof. L. M. Fabbri Caso clinico Classificazione Clinica Radiologia Istologia Diagnosi Terapia Patogenesi

Cryptogenic organizing pneumonia Storia Le polmoniti organizzative sono state classificate in passato con diverse nomenclature (Bronchioliti Obliteranti, Bronchioliti Proliferative…). Davidson (1983): Cryptogenic Organizing Pneunonitis Epler (1985): BOOP Classificazione ATS/ERS (2002) delle IIP: Cryptogenic Organizing Pneunonia (COP) Il termine COP è preferibile perché le caratteristiche cliniche, fisiologiche e di imaging non sono collegate all’obliterazione bronchiolare. La COP è classificata più appropriatamente come IIP che come malattia delle piccole vie aeree. Am J Respir Crit Care Med 2002 Jan 15;165(2):277-304

Cryptogenic organizing pneumonia Classificazione Sebbene il processo di polmonite organizzativa sia primariamente intra-alveolare, la COP è inclusa nella classificazione delle IIP per la sua natura idiopatica e le sue caratteristiche simili a quelle delle altre IIP Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jan 15;165(2):277-304

Caso clinico Classificazione Clinica Radiologia Istologia Diagnosi Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio Direttore Prof. L. M. Fabbri Caso clinico Classificazione Clinica Radiologia Istologia Diagnosi Terapia Patogenesi

Cryptogenic organizing pneumonia Caratteristiche cliniche Pazienti di 50-60 anni Sintomi Tosse di nuova insorgenza Dispnea di insorgenza subacuta Febbre e malessere generale Inappetenza e perdita di peso Occasionalmente si presenta come ARDS e insufficienza respiratoria Esame obiettivo Fini crepitii inspiratori (a velcro) Tachipnea Ryu J. H. et al. (2003) Am J Respir Crit Care Med 168(11): 1277-92

Cryptogenic organizing pneumonia Esami di laboratorio e PFV Esami ematochimici moderata leucocitosi neutrofila aumento della VES e della PCR BAL aumento della conta linfocitaria (pattern più frequente) macrofagi schiumosi CD4/CD8 basso aumento moderato di eosinofili e neutrofili Funzionalità ventilatoria/respiratoria deficit restrittivo lieve o moderato diffusione del CO ridotta ipossiemia a riposo e/o sotto sforzo Ryu J. H. et al. (2003) Am J Respir Crit Care Med 168(11): 1277-92

Caso clinico Classificazione Clinica Radiologia Istologia Terapia Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio Direttore Prof. L. M. Fabbri Caso clinico Classificazione Clinica Radiologia Istologia Terapia Patogenesi

Cryptogenic organizing pneumonia Diagnostica per immagini Consolidamento unilaterale o bilaterale (90%) Distribuzione subpleurica o peribronchiale (>50%) Più coinvolti i campi inferiori Broncogramma aereo con modesta dilatazione bronchiale Vetro smerigliato (60%) Opacità reticolari (associate a fibrosi) Versamento pleurico (infrequente) Le anomalie possono improvvisamente risolversi o migrare Lynch, D. A., W. D. Travis, et al. (2005). Radiology 236(1): 10-21.

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Cryptogenic organizing pneumonia Istologia Organizzazione nei dotti alveolari e negli alveoli (“organizing pneumonia”) Presenza o assenza di organizzazione nei bronchioli (“polypoid bronchiolitis obliterans”) Parenchima polmonare coinvolto in modo disomogeneo con architettura è preservata Ispessimento dei setti alveolari dovuto ad un infiltrato di cellule infiammatorie croniche e ad un’iperplasia delle cellule di rivestimento epiteliale

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Cryptogenic organizing pneumonia Diagnosi La diagnosi di COP richiede l’identificazione di un reperto istologico di polmonite organizzativa in appropriato contesto clinico e radiografico, dopo aver escluso cause conosciute o malattie sottostanti Le biopsie transbronchiali possono essere diagnostiche, ma non permettono di escludere copatologie (polmonite da ipersensibilità, NSIP, UIP, polmonite cronica eosinofila…) Quando la biopsia transbronchiale non è sufficiente, si rende necessaria una biopsia polmonare chirurgica

Diagnosi differenziale Cryptogenic organizing pneumonia Diagnosi differenziale Diagnostica differenziale di imaging collagenopatie vascolari malattie infettive (in particolare tubercolosi e micobatteriosi atipiche) vasculiti sarcoidosi linfomi carcinoma alveolare Diagnostica differenziale istologica DAD (diffuse alveolar damage) NSIP (nonspecific interstitial pneumonia) DIP (desquamative interstitial pneumonia) UIP (usual interstitial pneumonia)

Malattia non idiopatica Cryptogenic organizing pneumonia Malattia non idiopatica Cause infettive Batteriche Chlamydia pneumoniae Legionella Pneumophila Streptococcus Pneumoniae Pseudomonas Aeruginosa ecc Virali Parassiti Miceti Malattie ematologiche e disordini linfoproliferativi Connettivopatie e vasculiti Polmonite ostruttiva Farmaci Amiodarone Bleomicina Cefalosporine e altri Ab Carbamazepina Methotrexate Sotalolo Ticlopidina Terapia radiante Trapianti Aspirazione Polmoniti da ipersensibilità Polmoniti eosinofile Cordier, J. F. (2004). Clin Chest Med 25(4): 727-38, vi-vii.

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Cryptogenic organizing pneumonia Terapia Trattamento standard: corticosteroidi Inizio con 0,75 mg/kg/die di prednisone, da scalare dopo 2-4 sett., per un trattamento medio di 6-12 sett. Le manifestazioni cliniche migliorano in 48 ore Durante la riduzione delle dosi, sono frequenti le ricadute, che non pregiudicano la guarigione finale Nei pazienti più gravi e non rispondenti alla terapia steroidea: citotossici (azatioprina, ciclofosfamide) Prognosi: eccellente nella maggior parte dei casi

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Cryptogenic organizing pneumonia Patogenesi Sebbene la patogenesi non sia completamente chiarita, uno studio su modello animale suggerisce che i linfociti T e l’IFN-γ giochino un ruolo nello sviluppo della fibrosi intraluminale Studi su BAL mostrano un’alveolite linfocitaria con espansione dei CD8+ e aumento dei livelli delle citochine Th1, incluso IFN-γ, IL-12 e IL-8 Rispetto alla UIP, il tessuto fibromixoide neoformato nella COP mostra un’aumentata capillarizzazione. L’angiogenesi appare mediata da fattori di crescita e la sua regolazione potrebbe influenzare la reversibilità delle lesioni fibrotiche Majeski EI. et al. Am J Respir Cell Mol Biol 2003;28:208-217

Cryptogenic organizing pneumonia Conclusioni Un paziente febbrile, con infiltrati disomogenei che non rispondono alla terapia antibiotica, potrebbe avere una polmonite organizzativa La diagnosi può essere fatta attraverso esame istologico (biopsia transbronchiale o chirurgica), in appropriato contesto clinico e radiologico Non sempre la malattia è idiopatica, ma può essere sottesa a varie condizioni (infezioni, farmaci…) La prognosi è eccellente e la maggior parte dei pazienti risponde rapidamente alla terapia corticosteroidea

Cryptogenic organizing pneumonia Bibliografia (2002). "American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001." Am J Respir Crit Care Med 165(2): 277-304. Cordier, J. F. (2004). "Cryptogenic organizing pneumonia." Clin Chest Med 25(4): 727-38, vi-vii. Epler, G. R. (2001). "Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia." Arch Intern Med 161(2): 158-64. Epler, G. R. (2004). "Drug-induced bronchiolitis obliterans organizing pneumonia." Clin Chest Med 25(1): 89-94. Lynch, D. A., W. D. Travis, et al. (2005). "Idiopathic interstitial pneumonias: CT features." Radiology 236(1): 10-21. Majeski, E. I., R. A. Harley, et al. (2003). "Differential role for T cells in the development of fibrotic lesions associated with reovirus 1/L-induced bronchiolitis obliterans organizing pneumonia versus Acute Respiratory Distress Syndrome." Am J Respir Cell Mol Biol 28(2): 208-17. Ryu, J. H., J. L. Myers, et al. (2003). "Bronchiolar disorders." Am J Respir Crit Care Med 168(11): 1277-92.

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