Gene Mutations and Disease

Mutazioni somatiche: Nuove mutazioni che insorgono casualmente nelle cellule somatiche o nella linea germinale di singoli individui. Le mutazioni “germinali” possono essere trasmesse alla progenie e dunque affermarsi nella popolazione.

Mutazioni ereditarie o germinali Egg Sperm Mutation Occurs Fertilized Egg Mutation Reproductive Bone Pancreas Brain Body Cells of Offspring

Mutazioni acquisite Normal Bone Cell Mutation Occurs Altered Gene Altered Bone Cells Normal Bone Cells

Gene Mutations Mismatch Deletion Repetition Deletion

Tipi di mutazioni Mutazioni puntiformi: di un singolo nucleotide

creazione del codone di stop Mutazioni non senso creazione del codone di stop CAG Codone per glicina TAG: Codone di STOP

Cambiamento di aminoacido Mutazioni missenso Cambiamento di aminoacido

Cambiamento di aminoacido Mutazioni silenti Cambiamento di aminoacido

Mutazione per inserzione o delezione Inserzioni /Delezioni puntiformi (Scivolamento della cornice di lettura) Inserzioni /Delezioni di regioni più o meno ampie Ile Ile Phe Gly Sequenza normale 5’- GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TCC -3’ Sequenza mutata 5’- GAA AAT ATC ATT GGT GTT TCC – Ile Ile Gly

Le mutazioni rappresentano il combustibile che alimenta il motore dell’evoluzione. L’insorgenza casuale e costante di mutazioni anche deleterie in una proporzione di individui di una specie può dunque essere vista come il prezzo da pagare alla possibilità di adattamenti evolutivi occasionali.

La stragrande maggioranza delle mutazioni insorte casualmente non ha alcun effetto visibile (mutazioni neutre); di contro, mutazioni “patogene” possono causare direttamente una malattia genetica o contribuire alla suscettibilità verso una malattia.

ANOMALIE CROMOSOMICHE

Quali sono le anomalie cromosomiche Di numero trisomie Monosomie Di struttura traslocazioni inversioni delezioni duplicazioni

Gravità delle anomalie cromosomiche La gravità è correlata al tipo di cromosoma e alla quantità di geni interessati Tanto più grave è lo sbilanciamento cromosomico tanto più precoce sarà l’interruzione di gravidanza

La frequenza delle anomalie cromosomiche è: Direttamente correlata con l’età materna Inversamente correlata con l’epoca gestazionale

Anomalie cromosomiche Autosomi Trisomia 13 Patau syndrome 1:22000 Trisomia 18 Edwards Syndrome 1:10000 Trisomia 21 Down Syndrome 1:800 Cromosomi sessuali XO Turner Syndrome 1:3000 (femmine) XXX Triplo-X 1:1200 (femmine) XXY Klinefelter Syndrome 1:500 (maschi) XYY Jacobs Syndrome 1:1000 (maschi)

1. ANEUPLOIDIE (anomalie numeriche) Malattie dovute ad aberrazioni cromosomiche. 1. ANEUPLOIDIE (anomalie numeriche) - sindrome di Down - sindrome di Klinefelter - sindrome di Turner

Sindrome di Down Presenza di Tre cromosomi 21 Ritardo Mentale più o meno grave Maggiore predisposizione alle Infezioni, particolare suscettibilità alla Leucemia, possibilità difetti cardiaci congeniti, Predisposizione al diabete mellito

Sindrome di Down Cranio Piccolo faccia rotonda con fronte bombata, Caratteristiche somatiche Cranio Piccolo faccia rotonda con fronte bombata, naso piccolo con narici allargate. Pieghe epicantiche sopra gli occhi

Trisomia del cromosoma 13

Sindrome di Klinefelter frequenza alla nascita di 1:1000 Ipogonadismo bassi livelli di testosterone, mancata produzione di spermatozoi (azoospermia) e quindi sterilità; sproporzione tra lunghezza degli arti e lunghezza del tronco Altezza superiore alla media

Sindrome di Turner bassa statura, infantilismo sessuale e sterilità. malformazioni cardiache, renali, aspetti somatici peculiari

Anomalie Cromosomiche e Cancro

Leucemia mieloide cronica presenza di un cromosoma anomalo, il cosiddetto cromosoma Filadelfia o cromosoma Ph1, origina dalla traslocazione reciproca i cromosomi 9 e 22. Sul cromosoma 9 si trova un oncogene abl, che svolge ruolo importante nella crescita delle cellule normali.

Traslocazioni cromosomiche Traslocazione 8>14 del sarcoma di Burkitt Traslocazione 9>22 della leucemia mieloide cronica (cromosoma Filadelfia)

Leucemia mieloide cronica il gene abl viene rotto in due pezzi: uno rimane sul cromosoma 9 l'altro si trasferisce sul cromosoma 22 e si fonde con un frammento di un altro gene chiamato bcr In conseguenza di questo scambio genetico si viene a creare un nuovo gene, che prima non esisteva, chiamato bcr/abl. Il nuovo gene di fusione bcr/abl produce una proteina anomala, molto più potente nello stimolare la crescita delle cellule. 

Amplificazione genica Amplificazione di N-MYC nel neuroblastoma. Il gene normalmente presente sul cromosoma 2p viene amplificato come come una regione integrata nel cromosoma

Variabilità di trasmissione ed espressione genica • Anticipazione: il fenomeno per cui l’età di insorgenza di una malattia diminuisce e/o la gravità del fenotipo aumenta da una generazione all’altra Esempi: malattia di Huntington’s, distrofia muscolare miotonica, sindrome da X fragile (nella maggior parte dei casi è il risultato della espansione da ripetizione di triplette nucleotidiche)

Imprinting: espressione del carattere genetico che è diversa a seconda se sia stato trasmesso l’allele materno o paterno determinato soprattutto da una diversa metilazione del DNA nella linea germinale

Malattie associate ad espansioni ripetute di trinucleotidi Le espansioni ripetute di trinucleotidi interferiscono con l’espressione del gene o della proteina codificata

Espansione delle ripetizioni nella distrofia miotonica (AD, 1/10.000)

Malattie del muscolo scheletrico e del sistema nervoso periferico

Malattie del sistema nervoso centrale

Sindrome dell’ X fragile

Sindrome dell’ X fragile