Il ferro e’ indispensabile per la respirazione CARENZA DI FERRO: 1/3 POPOLAZIONE MONDIALE 5-10% POPOLAZIONE USA Il ferro e’ indispensabile per la respirazione A livello del sangue come gruppo prostetico dell’emoglobina che lega l’ossigeno A livello cellulare come trasportatore di elettroni secondo la reazione: 2Fe+++ + 2e- à 2 Fe++ à 2Fe+++ + 2e- + O2 à O2-- + 2H+ à H2O

Il ferro e’ indispensabile per la proliferazione cellulare Come componente essenziale della ribonucleotide riduttasi, enzima chiave della sintesi del DNA. Per duplicare i mitocondri con tutti i loro citocromi e proteine Fe/S

FERRO E FUNZIONI COGNITIVE CARENZA DI FERRO compromissione funzioni cognitive (Sandstead, 2000) ADOLESCENTI correlazione tra performances cognitive, (T et al., 1984; livelli di ferritina, lateralizzazione EEG Brune et al., 1996)  apprendimento verbale e della memoria dopo somministrazione di ferro ANZIANI correlazioni tra livelli del ferro e (Tucker et al., 1990) caratteristiche EEG

FERRO ~ 4 grammi

DISTRIBUZIONE DEL FERRO NELL’ORGANISMO Emoglobina 2600 mg Mioglobina 200 mg POOL FUNZIONALE Citocromi eme-enzimi 200 mg pool labile 3 mg POOL DI TRASPORTO 1000 mg POOL DI DEPOSITO

FERRO Fabbisogno/die REALE di un individuo adulto in condizioni fisiologiche 1 mg maschio 1,8 mg femmina Perdite/die: Fe fecale 6 – 16 mg 90% Fe non assorbito degli alimenti ~ 8% Cellule Mucose intestinale ~ 2% Eliminato con la bile Fe desquamazione cellulare (es pelle) 1 mg Fe urinario 0,1 – 0,4 mg Mestrui

Contenuto in Fe facilmente assorbibile (eme 40-50% del Fe totale) 0,1 1 PESCI 0,3 – 0,4 1 - 2 0,9 0,6 3,9 2,5 CARNE DI CAVALLO CARNE DI BUE 0,77 5 - 10 FEGATO, FRATTAGLIE, FRUTTI DI MARE mg di Fe assorbiti presumibilmente per 100 gr di alimento mg di Fe contenuto in 100 gr di alimento ALTRE CARNI (inclusi i salumi)

Contenuto in Fe difficilmente assorbibile <0,05 <1 FRUTTA FRESCA, ORTAGGI, LATTE, FORMAGGI 0,05 – 0,1 1 - 3 PASTICCERIA (torte, biscotti) 1 PANE 0,09 1,5 RISO, PASTA, UOVA 0,06 2 LEGUMI (fagioli, ceci) 0,2 1 - 5 VERDURE (radicchio, spinaci, indivia, broccoletti) FRUTTA SECCA OLEOSA (noci, nocciole) CIOCCOLATO 0,5 10 CACAO, LIEVITO mg di Fe assorbiti presumibilmente per 100 gr di alimento mg di Fe contenuto in 100 gr di alimento

Sede di assorbimento dei nutrienti

La quantità di ferro assorbito dipende da diversi fattori: Quantità di ferro presente negli alimenti Forma chimica del ferro alimentare (Fe ++ o Fe +++) Meccanismo di regolazione “feedback” esercitato dal pool di ferro presente nell’organismo

Fattori influenti sull’assorbimento Fe+++ Fe++ pH gastrico sostanze alimentari riducenti: - composti contenenti SH (cisteina) - acido ascorbico - rame Alterazioni anatomiche - assenza totale o parziale dello stomaco o dell’intestino cause iatrogene - antiacidi, gastroprotettori - antibiotici alimentari - fosfati (uovo) - acido fitico (cereali) - tannini (te, caffè, cacao) - amidi

PERDITE DI FERRO FISIOLOGICHE DESQUAMAZIONE CELLULARE CUTE E MUCOSE ~ 1 mg/die ~ 10-20 mg per ciclo MESTRUAZIONI GRAVIDANZA ~ 700-900 mg

CAUSE PATOLOGICHE DI CARENZA DI FERRO RIDOTTO APPORTO ALIMENTARE RIDOTTO ASSORBIMENTO AUMENTATO FABBISOGNO EMORRAGIE CRONICHE

CARENZA DI FERRO DA RIDOTTO APPORTO ALIMENTARE DIETA VEGETARIANA STRETTA DIETA MONOTONA NELL’ANZIANO DIETA LATTEA PROLUNGATA NEL NEONATO

CARENZA DI FERRO DA RIDOTTO ASSORBIMENTO ACHILIA GASTRICA GASTRORESEZIONE USO PROLUNGATO DI ANTIACIDI MALASSORBIMENTO: CELIACHIA

CARENZA DI FERRO DA EMORRAGIE CRONICHE Epistassi Rendu-Osler Emoftoe Siderosi Id. Polmonare Ematemesi Varici esofagee Ematurie Vescicali o renali Emoglobinurie Metrorragie Rettorragie Emorroidi E. EVIDENTI E. OCCULTE Apparato urinario .Microematurie Tubo digerente - ulcera, - ernia hiatus - gastrite da aspirina - elmintiasi - neoplasie - colite ulcerosa, - diverticoli - angiodisplasie AUTOSALASSI

  FERRO = Sideremia METODI DI DETERMINAZIONE CV ANALITICO = 3 % ASSORBIMENTO ATOMICO METODI COLORIMETRICI  METODI DI DETERMINAZIONE CV ANALITICO = 3 % VARIABILITA’ BIOLOGICA INTRAINDIVIDUALE = 30 %  RITMO CIRCADIANO CON SERALE INTERVALLO DI RIFERIMENTO: maschi 59 – 160 g/dL frmmine 37 – 145 g/dL COSTO/TEST:  1000 Lire/test (di cui 500 per reagenti) INFEZIONI ACUTE LIMITI DEL DOSAGGIO: NECROSI CELLULARE (EPATOPATIE ACUTE) EMOLISI 

  TRANSFERRINA GLICOPROTEINA; P.M.: 79600 Da SINTESI EPATICA METODI IMMUNOLOGICI come “proteina” METODI INDIRETTI come “funzione ferro-legante (TIBC)  METODI DI DETERMINAZIONE CV ANALITICO = 5 % VARIABILITA’ BIOLOGICA INTRAINDIVIDUALE = 7 %  EMIVITA BIOLOGICA: 8 – 12 gg INTERVALLO DI RIFERIMENTO: 200 – 330 g/dL COSTO/TEST:  9000 Lire/test (di cui 4500 per reagenti) FALSI POSITIVI (contraccettivi orali) LIMITI DEL DOSAGGIO: FALSI NEGATIVI (epatopatie, malnutrizioni, flogosi, sindrome nefrosica) 

= IN PRATICA: FERRO “REALMENTE” TRASPORTATO (sideremia misurata) SATURAZIONE TRANSFERRINICA % = FERRO “TEORICAMENTE” TRASPORTABILE (1 mg Transferrina = 1,4 g Ferro) IN PRATICA: SIDEREMIA (g/dL) TRANSFERRINA (mg/dL) x 1.4 x 100 SATURAZIONE TRANSFERRINICA % = INTERVALLO DI RIFERIMENTO: 20 – 45 % LIMITI: DEFICIT SINTESI TRANSFERRINICA

(“guscio” proteico di 24 subunità) APOFERRITINA (“guscio” proteico di 24 subunità) FERRITINA (Fe-APOFERRITINA) Ogni molecola di Ferritina ingloba al suo interno circa 4500 atomi di Fe+++ (in forma cristallina SIDERITE)

Presente in circolo in bassissima concentrazione (<1%) FERRITINA Prodotta da tutte le cellule a livello ribosomiale Presente nel Sistema Reticolo Endoteliale di tulle le cellule, soprattutto fegato, milza, midollo TOTALE FERRO DI DEPOSITO CIRCA 1000 MG Se il Fe è presente in concentrazioni molto elevate si formano depositi tissutali di Ferritina in forma oligomerica EMOSIDERINA Presente in circolo in bassissima concentrazione (<1%) SIEROFERRITINA P.M. circa 440.000 Da

FERRITINA TISSUTALE (circa 20 ISOFORME): CATENE H (circa 21000 Da) CATENE L (circa 19000 Da) APOFERRITINA : FERRITINA TISSUTALE (circa 20 ISOFORME): fegato, milza, midollo …: Con prevalenza catena L, più ricche in Fe placenta, cuore …: Con prevalenza catena H, meno ricche in Fe SIEROFERRITINA: povera in Fe per lo più APOFERRITINA non presente catena H presenza di forme glicosilate (subunità G, circa 23000 Da)

tanto ferro poco ferro Regolazione della sintesi di ferritina da parte della quantità di ferro contenuta dentro le cellule tanto ferro poco ferro

Es: 100g/l = 800 mg deposito FERRITINA NORMALMENTE LA FERRITINA E’ UN INDICATORE FEDELE DEI DEPOSITI DI FERRO Es: 100g/l = 800 mg deposito 1 g/L di FERRITINA  8 mg (o 120g/Kg) di FERRO DI DEPOSITO FRT < 20 g/L STATO DI CARENZA MARZIALE ( no falsi negativi ) FRT> 340 g/L STATO DI ACCUMULO MARZIALE….. ma falsi positivi: STATI FLOGISTICI (FRT è proteina “di fase acuta”) NEOPLASIE (neoproduzione di FRT da parte cellule neoplastiche) CITOLISI EPATICA (liberazione di FRT dai depositi intracellulari) EMOLISI (liberazione di FRT dal globuli rossi)

FERRITINA METODI DI DOSAGGIO RIA/IRMA (in routine da aa ’70) METODI NON RADIOISOTOPICI AUTOMATIZZATI (ELISA, IFMA, ILMA) COSTO TEST: circa Lire 15.000 di cui 6000 – 9000 per reagenti NUMERO TEST 1999 “BALDI E RIBERI”: circa 22900 Ab monoclonali: specificità Automazione: precisione, riproducibilità, diffusione del test, diminuzione TAT, diminuzione costi Introduzione Standard Internazionale WHO: omogeneità di dati tra kit e apparecchi diversi

FERRITINA VALORI MORMALI:  25-340 g/L  15-150 g/L 1000 800 600 esempi 400 200 sideropenia normalità accumulo

MICROCITOSI (MCV) - IPOCROMIA - POICHILOCITOSI - ANISOCITOSI (RDW) MORFOLOGIA DELLE EMAZIE In corso di anemia sideropenica conclamata le emazie sono caratterizzate principalmente da: MICROCITOSI (MCV) - IPOCROMIA - POICHILOCITOSI - ANISOCITOSI (RDW) Come si valuta il ferro contenuto nei GR? Dott. Adriana Grillo Laboratorio Analisi Chimico-Cliniche Azienda Ospedaliera Molinette, Torino Tel………………….. Fax…………………. E-mail………………….

QUADRO CLINICO DELLA SIDEROPENIA CONCLAMATA LEGATO ALL’ANEMIA: SCARSA CORRELAZIONE Hb E SINTOMI LEGATO ALLA CARENZA DI FERRO NEI TESSUTI ANEMIA IPOCROMICA MICROCITICA ASTENIA ALTERAZIONI DELLA CUTE Pallore, secchezza ALTERAZIONI DEGLI ANNESSI capelli fragili coilonichia ALTERAZIONI DELL’APPARATO DIGERENTE glossite, disfagia cheilite angolare PICACISMO geofagia DISTURBI NEUROLOGICI

DIVERSI STADI DELLA CARENZA MARZIALE ERITROPOIESI CARENTE DEPLEZIONE DEPOSITI NORMALE ANEMIA Fe Deposito Fe trasporto Fe eritrocitario Ipocro. Microc N Eritrociti <10 <15 >20 Saturazione Transferrina (%) Transferrina (mg/dl) Sideremia (µg/dl) Ferritina (µg/l)

DIAGNOSI DI LABORATORIO DELLA SIDEROPENIA <50 50 >50 Sideremia (µg/dl) <12 <20 >20 Ferritina (µg/l) Manifesta Latente Normale >2,5 % <2,5 % GR Ipocr. (%) <15 Saturazione Transferrina (%) >400 300-400 250-300 Transferrina (ml/dl) <30 >32 MCHC (g/dl) <28 >28 MCH (pg) <80 >80 MCV (fl/) >12 Hb ♀ (g/dl) >15 Hb ♂ (g/dl)

LA DIAGNOSI DI CARENZA MARZIALE: LE DOMANDE CLINICHE 1. Screening di carenza di ferro 2. Diagnosi di carenza di ferro semplice 3. Diagnosi di carenza di ferro associata a malattia cronica 4. Diagnosi di carenza funzionale di ferro

1. SCREENING DELLA CARENZA DI FERRO Possibili candidati dello screening: - Bambini a rischio (6-12 mesi di età) - Donne in gravidanza - Donne in età fertile Test raccomandati: - Hb - MCV e ferritina

CONCLUSIONE Lo screening per la carenza di ferro nella popolazione è pratica corrente solo nelle donne gravide. I test utili sono: Hb e ferritina

2. DIAGNOSI DI CARENZA DI FERRO SEMPLICE Candidati al test: - Soggetti senza evidente patologia associata che hanno sintomatologia anemica - Soggetti in cui viene riscontrata casualmente anemia o iposideremia

Valore soglia della ferritina serica per la diagnosi di carenza di ferro semplice Autore Anno Materiale Valore soglia Cook et al. 1974 Normali (survey) <12 Sorbie et al 1975 Normali (midollo) <15 Leyland et al 1975 Normali (survey) <15-16 Valberg et al 1976 Normali (survey) <15 Barnett et al 1978 Clinico (midollo) <16 Mazza et al 1978 Clinico (midollo) <18 Heinrich 1979 Clinico (midollo) <27 Gordon et al 1981 Clinico (midollo) <18 Milman et al 1983 Normali (midollo) <15 Harju et al 1984 Clinico (midollo) <20-25 Hallberg et al 1993 Clinico (midollo) <16

Efficienza diagnostica dei test del ferro per la carenza di ferro semplice (Hallberg et al, 1993) Test Soglia Efficienza (%) Hb 11.5 (g/dL) 63 Sat. transferrina 25 (%) 70 MCV 85 (fl) 64 Ferritina serica 16 (g/L) 91

CONCLUSIONE Per la diagnosi di carenza di ferro semplice è sufficiente e necessaria la documentazione di ferritina serica diminuita (< 15 g/L)

3. DIAGNOSI DI CARENZA DI FERRO ASSOCIATA AD ANEMIA DELLA MALATTIA CRONICA Candidati al test: Pazienti con malattie reumatiche, infiammatorie, neoplastiche o infettive con anemia più severa dell’atteso

Definizione: Condizioni: 4. DIAGNOSI DI CARENZA RELATIVA O FUNZIONALE DI FERRO (IRON RESTRICTED ERYTHROPOIESIS) Definizione: Incapacità di apportare ferro in quantità sufficiente per soddisfare le richieste di una eritropoiesi aumentata Condizioni: - Sferocitosi ereditaria - Predonazione di sangue - Terapia con eritropoietina

LA TERAPIA MARZIALE

- Vegetariano stretto (?) Ricerca!!! 2. DIAGNOSI DI MALATTIA Cause ovvie Cause non ovvie - Donne in età fertile - Donatori regolari di sangue - Gravidanza recente - Gastroresecato - Vegetariano stretto (?) Ricerca!!!

- Carenza funzionale di ferro (pazienti in terapia con eritropoietina) 3. VIA DI SOMMINISTRAZIONE ORALE PARENTERALE - Mancato assorbimento del ferro (gastroresecati..) - Carenza funzionale di ferro (pazienti in terapia con eritropoietina) - Intolleranza alla terapia orale E’ la prima scelta

4. I PRODTTI FARMACEUTICI Per os - Sale ferroso meglio che ferrico - Complesso polinucleare meglio che sale - Non raccomandate le forme protette - 100 mg meglio di 40 mg (per unità) Endovena - Il ferro saccarato e il gluconato sono meglio del ferro destrano - E’ utile una dose test

Per os: 100 mg al giorno di ferro-elemento 5. LA DOSE Per os: 100 mg al giorno di ferro-elemento Per endovena: Secondo la tollerabilità e la convenienza: da 40 mg/die a 400 mg/die (in soluzione fisiologica diluita 1mg/ml)

Aumento Hb >1g/dL Aumento Hb < 1g/dL 6. MONITORAGGIO (terapia per os) - Emocromo dopo un mese Aumento Hb >1g/dL Aumento Hb < 1g/dL Continua la terapia fino a normalizzazione di Hb e ferritina (3-6 mesi) Ricerca causa di refrattarietà (non compliance, sprue dell’adulto, malassorbimento, eccessive perdite..)

L’eccesso di ferro e’ tossico perché può portare alla formazione di radicali liberi Il meccanismo di tale reazione è uguale a quello della catena respiratoria, ma con una riduzione solo parziale dell’ O2 Fe++ à Fe+++ + e- + O2 à O2°- e porta alla formazione di anione superossido (O2°-) che è il capostipite di tutta una serie di radicali liberi