I METALLI SORGENTI: Naturali: - Processi geologici: erosioni, eruzioni vulcaniche, incendi dei boschi - Processi biologici: bioaccumulo legato all’introduzione nella catena alimentare mediante le piante e gli animali Antropogene: - Combustione di combustibili fossili, estrazione e trattamento dei minerali, lavorazione industriale dei metalli, smaltimento dei rifiuti civili e industriali Agenti chelanti usati come antidoti nelle intossicazioni da metalli Anche i metalli essenziali (es Fe) possono diventare tossici per esposizione a dosi eccessive Dimercaprolo EDTA Deferossamina 2,3-Dimercapto-1-propansolfonato D-Penicillamina As, Hg inorganico, Pb (con EDTA) Pb Fe Metil-Hg, Hg inorganico, Pb, Cd, Cu, Ni Cu, (Pb) Criteri per l’utilizzo terapeutico degli agenti chelanti come antidoti: Elevata affinità verso i tossici e bassa affinità verso i metalli endogeni Bassa tossicità dei chelanti e dei chelati Nessun metabolismo Accessibilità nella bile e nell’urina del chelato Stabilità del chelato ai pH fisiologici e nell’urina acida

CADMIO Sorgenti di esposizione: Produzione e lavorazione del Cd, processi di combustione, depositi di materiali solidi (rifiuti, scorie e concimi fosfatici) Alimenti: Alcuni funghi, prodotti del cacao, molluschi, frutti di mare (> 200mg/kg) Fegato e reni di bovini e maiali (< 200 mg/kg) Cereali, patate, riso, verdure (< 40 mg/kg) Pane, pomodori, frutta, uova, pesce fresco (< 20 mg/kg) Muscolo, vino, birra, succhi di frutta (< 5 mg/kg) Acqua delle condutture, latte e derivati (< 1 mg/kg) Fumo di tabacco (il consumo di 20 sigarette al giorno raddoppia il contenuto di Cd dovuto all’assunzione con il cibo nel parenchima corticale renale) Tossicocinetica: Il Cd viene assorbito attraverso i polmoni e il tratto GI Si accumula inizialmente nel fegato dove viene legato alla metallotioneina per poi raggiungere i reni attraverso la circolazione sanguigna Dopo esposizione cronica si accumula nei reni (50%), nel fegato (15%) e nei muscoli (20%)

CADMIO Tossicità acuta: L’inalazione acuta dei fumi dell’ossido di Cd o di aerosol contenenti Cd determina asma, febbre ed edema polmonare tossico (potenzialmente mortali) per danni alle membrane causati dall’irritazione locale. L’esposizione attraverso gli alimenti è limitata => basso rischio di tossicità acuta Tossicità cronica: Inalazione prolungata di polveri contenenti Cd: irritazioni e atrofie nell’apparato respiratorio superiore, enfisema polmonare Inalazione o assorbimento orale: nefropatie (la porzione corticale del parenchima renale costituisce il bersaglio principale della tossicità cronica) + notevole eliminazione di calcio e fosforo (danni alle ossa) Cancerogeno negli esperimenti su animali da laboratorio

PIOMBO Sorgenti di esposizione: E’ uno dei metalli più diffusi nell’ambiente. Produzione di batterie e accumulatori (50%), tubi e cavi (16%), colori (14%), additivi della benzina (6-10%). La frazione principale del Pb atmosferico (~90%) proviene dai gas di combustione che contengono, oltre a frazioni minori di composti organici di Pb incombusto, particelle di PbBrCl, cloruro, ossido e carbonato di Pb. Tali particelle possono rimanere nell’atmosfera fino a 30gg e così essere trasportate a grandi distanze e depositarsi sugli strati superficiali del terreno. Alimenti: Verdura a foglia larga (~ 620mg/kg) Tuberi, fegato bovino, fragole e frutti di bosco (< 300 mg/kg) Pesce d’acqua dolce, ortaggi, germogli, carne, uova, patate (< 150 mg/kg) Latte, grano, birra (< 50 mg/kg) Acqua (< 10 mg/kg) Neuropatia periferica per disturbi funzionali delle fibre nervose motorie (si può avere paralisi anche della miscolatura liscia provocando coliche dolorose all’intestino crasso con stipsi ostinate) I bambini sono molto più sensibili al piombo (encefalopatie e anche danni irreversibili al cervello)

PIOMBO Tossicocinetica: Assorbimento x inalazione (30-80% a seconda delle dimensioni delle particelle), GI (scarso negli adulti = ~10%, maggiore nei bambini = fino al 50%) Nell’intestino crasso si forma solfuro di Pb insolubile => elim. con le feci Più del 95% del Pb circolante nel sangue è legato agli eritrociti Accumulo: inizialmente nel fegato e nei reni, successivamente nei tessuti ricchi di calcio (ossa e denti) in forma di fosfato di Pb terziario poco solubile T1/2 (ossa): > 20 anni T1/2 (tessuti molli come reni e cervello): ~ 20gg Il Pb può oltrepassare la placenta Tossicità acuta: Rara per il basso assorbimento e per l’accumulo/deposito nelle ossa e negli eritrociti Irritazione locale, vomito, coliche intestinali, ipotermia, ipotensione, danni a fegato, reni e SNC, anemia emolitica ed emoglobinuria Tossicità cronica: Effetti ematologici: - inibizione degli enzimi coinvolti nella sintesi dell’eme => anemia Effetti neurologici: - neuropatia periferica, anche paralisi delle estremità superiori - encefalopatia (stanchezza, vertigini e tremori-soprattutto nei bambini) Neuropatia periferica per disturbi funzionali delle fibre nervose motorie (si può avere paralisi anche della miscolatura liscia provocando coliche dolorose all’intestino crasso con stipsi ostinate) I bambini sono molto più sensibili al piombo (encefalopatie e anche danni irreversibili al cervello)

I COMPOSTI ORGANICI DEL Pb Piombo tetrametile e Piombo tetraetile: Vengono aggiunti ai carburanti come antidetonanti (0,05-0,1%) Volatili e liposolubili => assorbiti attraverso i polmoni e per contatto cutaneo Metabolizzati per ossidazione a composti trialchilici Il Pb trialchile è la forma attiva più stabile con T1/2 di alcuni giorni Maggiori effetti neurotossici rispetto ai composti inorganici del Pb Sintomi a seguito di esposizione acuta ad alte concentrazioni: Eccitazione psicomotoria, crampi, delirio, successiva paralisi Per esposizione cronica (sul luogo di lavoro o in seguito ad inalazione di benzine contenenti Pb) => leggere manifestazioni neurologiche

MERCURIO Distribuzione nell’ambiente ed esposizione: Il Hg è trasformato dagli organismi acquatici in metilmercurio. Il metilmercurio dai pesci e il Hg elementare delle amalgami costituiscono le sorgenti di esposizione più importanti per l’uomo Assorbimento di mercurio da parte di adulti non esposti sul luogo di lavoro (mg Hg/die) Sorgente Popolazione generale Famiglie di pescatori Alimentazione 5-20 Fino a 350 Amalgama 2,5-17,5 Il Hg veniva usato in antichità per la doratura alla fiamma e più tardi per l’estrazione dell’oro; già da allora è conosciuto come veleno Come metallo singolo liquido alle normali temperature, si sviluppa una notevole pressione di vapore => la fase gassosa del Hg elementare gioca un ruolo essenziale nel trasporto nel sistema geoclimatico. Dagli oceani e dai vulcani il Hg0 si diffonde nell’atmosfera e da questa per ossidazione raggiunge nuovamente il mare con la pioggia. Impiego del Hg: Industria chimica (elettolisi cloroalcalina, sintesi delle aldeidi, fungicidi) Industria elettronica (elementi di contatto, tubi fluorescenti) Amalgama per i denti (3% del consumo annuale) Dal punto di vista della sua azione biologica, il Hg è suddiviso nelle sue tre forme principali: Hg atomico in forma di vapori Sali di Hg inorganici Composti organici del Hg

Aria Sangue Cervello Hg0 Hg0 HgO Tossicocinetica: Vapori di mercurio (Hg0): Altamente liposolubili => assorbimento polmonare ~ 80% dei vapori inalati 0,01 % dopo assunzione orale elevata distribuzione tissutale Nel sangue: 50-65% legato agli eritrociti Negli eritrociti e negli epatociti la catalasi, in presenza di H2O2, ossida Hg0 a Hg2+, favorendone il legame intracellulare. Aria Sangue Cervello Hg0 Hg2+ S X Hg0 HgO Cat-FeOH Cat-FeOOH +H2O +H2O+O2 H2O2 Accumulo (~ sali di Hg): reni (>50%) e fegato Eliminazione: urine (60%) e feci (40%) in forma di Hg2+ T1/2: ~ 60gg (alcuni anni nel cervello per formazione di un legame a complessi del selenio biologicamente inattivi) Il cervello e i reni sono gli organi critici per esposizione a Hg0 o Hg2+

Mercurio inorganico: Assorbimento: 5-10% per assunzione orale o esposizione cutanea Tossicocinetica ~ Hg0 Mercurio organico (metilmercurio): Assorbimento: 80% attraverso I polmoni per esposizione alle polveri >80% per via enterale Distribuzione: nel sangue >90% legato agli eritrociti 10% nel cervello accumulo epatico (>) e renale (<) Eliminazione: biliare (90%) e urinaria (10%) Metabolismo: l’eliminazione attraverso il fegato avviene in forma di complessi glutationici e cisteinici. Circa la metà del metilmercurio secreto nella bile è demetilato a Hg inorganico ed eliminato direttamente, mentre il metilmercurio invariato viene reintrodotto nel circolo enteroepatico T1/2: 70 gg

Tossicità acuta La tossicità acuta del vapori e dei sali di mercurio è caratterizzata da effetti locali nei polmoni, nei reni e nelle mucose dell’apparato gastrointestinale. Le intossicazioni acute si presentano per assunzione di Sali di mercurio liquidi, soprattutto a scopi suicidi, e anche per inalazione di elevate concentrazioni di Hg0 nell’ambito industriale. Assunzione orale => gravi corrosioni delle mucose che evolvono in un’infiammazione necrotizzante della mucosa intestinale => ↑ assorbimento Sali di Hg => necrosi dei tubuli prossimali renali => rigetto letale dei reni Inalazione => infiammazione polmonare acuta con sintomi di insufficienza respiratoria e bronchite Tossicità cronica: I composti alchilici a catena corta provocano danni irreversibili al SNC e periferico. I principali organi bersaglio per i vapori di mercurio (lipofili) sono il cervello e i reni. Sintomi: tremore delle mani, alterazioni del comportamento e della personalità, irritabilità e perdita della memoria. Nefrotossicità: danni al glomerulo e alle cellule dei tubuli => proteinuria, passaggio di enzimi nelle urine e ridotto riassorbimento di Zn e Cu L’accumulo di Hg inorganico nei reni ha come conseguenza che la > parte viene eliminata con l’urina => la conc di Hg nell’urina può essere usata come indicatore biologico dell’esposizione. Sindrome caratteristica della tossicità subacuta e cronica del metil-Hg: disturbi della vista, dell’udito, della mobilità e della parola (DL>200mg). Le intossicazioni acute da mercurio sono attualmente molto rare Intossicazione epidemica da metil-Hg a Minamata (Giappone) e in Iraq. ADI=References doses (RfDs) or concentrations (RfCs) are estimates of a daily exposure to an agent that is assumed to be without adverse health impact on the human population. The ADIs are acceptable daily intake values used by WHO for pesticides and food additives to define “the daily intake of chemical, which during an entire lifetime appears to be without appreciable risk on the basis of all known facts at that time”

Infine, il SN dei neonati è 3-4 volte più sensibile al metil-Hg. Tossicità fetale: Anche in caso di moderato consumo di pesce, la concentrazione di Hg nel cordone ombelicale è 1,2 fino a 1,9 volte superiore a quella del sangue materno. A questo si aggiunge l’esposizione postnatale attraverso il latte materno, dove la conc di Hg è 5-15% della conc nel sangue. Infine, il SN dei neonati è 3-4 volte più sensibile al metil-Hg. L’OMS sconsiglia l’esposizione delle donne gravide a metil-Hg sul luogo di lavoro. Indicatori per l’esposizione: Hg inorganico e Hg0: urina e sangue Metil-Hg: sangue e in alcuni casi i capelli ADI: Hg totale = 40mg Metil-Hg = 30mg Le intossicazioni acute da mercurio sono attualmente molto rare Intossicazione epidemica da metil-Hg a Minamata (Giappone) e in Iraq. ADI=References doses (RfDs) or concentrations (RfCs) are estimates of a daily exposure to an agent that is assumed to be without adverse health impact on the human population. The ADIs are acceptable daily intake values used by WHO for pesticides and food additives to define “the daily intake of chemical, which during an entire lifetime appears to be without appreciable risk on the basis of all known facts at that time”