NEUROIMAGING E DEMENZE La diagnosi di demenza è clinica e neuropsicologica Malattia di Alzheimer: diagnosi definitiva solo istologica ;in vivo “ AD PROBABILE”,”AD POSSIBILE” Neuroimaging:ruolo di supporto alla diagnosi Diagnosi di esclusione(demenze secondarie) NEUROIMAGING MORFOLOGICA Diagnosi differenziale tra invecchiamento fisiologico e demenza Identificazione delle alterazioni strutturali precoci in pazienti a rischio o con decadimento cognitivo lieve(MCI) Diagnosi differenziale tra demenze(AD,DFT,Lewy etc.) NEUROIMAGING FUNZIONALE Maggiore potere di individuazione delle alterazioni strutturali in fase iniziale.

METODICHE DI INDAGINE IN VIVO TC NEUROIMAGING MORFOLOGICA RM SPECT(Tomografia ad emissione di fotone singolo: misura il flusso ematico regionale) PET(tomografia ad emissione di positroni:misura il consumo locale di un metabolita e la perfusione) NEUROIMAGING FUNZIONALE RM FUNZIONALE RM SPECTROSCOPIA RM PESATA IN DIFFUSIONE RM PESATA IN PERFUSIONE

NEUROIMAGING MORFOLOGICA (STRUTTURALE) Impiego routinario della TC e/o RM Bassa specificità e sensibilità nel differenziare i quadri di invecchiamento fisiologico dalle demenze ATROFIA (corticale) Segni fondamentali comuni: ALTERAZIONI DELLA S.B. maggiore accuratezza nel rilevare la atrofia RM vs TC migliore identificazione delle alterazioni della S.B. non impiego delle radiazioni ionizzanti maggiore contrasto multiplanarietà assenza di artefatti da indurimento del fascio

VALUTAZIONE IN VIVO DELLA ATROFIA CORTICALE (TC/RM) MISURE DIRETTE ed INDIRETTE QUALITATIVO(ispezione visiva) VALUTAZIONE di tipo misure lineari QUANTITATIVO misure volumetriche

MISURE CT LINEARI DEL SISTEMA VENTRICOLARE E DEI SOLCHI A =ampiezza del III ventricolo B = somma delle distanze più brevi tra nucleo nucleo caudato ed estremità anteriore del setto pellucido C = ampiezza dei ventricoli laterali davanti al forame di Monrow D = diametro trasverso minimo dei ventricoli laterali a livello delle celle medie VS(punteggio ventricolare) = A+ B+ C+ D diametro interparietale

MISURE LINEARI DI ATROFIA REGIONALE Nessuna misura lineare di atrofia globale è risultata utile per la diagnosi di demenza L’atrofia corticale è diffusa ma non omogenea in ogni regione cerebrale Atrofia delle strutture del lobo temporale mediale (MTL: ippocampo,amigdala,corteccia entorinale): -esiste una correlazione inversa tra età e volume ippocampale, - nei pazienti con AD,rispetto ai controlli pari età senza demenza,è maggiore l’atrofia di MTL, - la dilatazione delle fessure paraippocampali (PHFs) in soggetti non dementi è predittiva di sviluppo di AD, - in studi longitudinali,i tassi di atrofia ippocampale sono diversi nei pazienti che evolvono in MCI o AD rispetto ai pazienti che non presentano tale evoluzione, - nei pazienti affetti da MCI il tasso di atrofia ippocampale è maggiore rispetto ai controlli;il tasso di atrofia può essere considerato predittivo di una fase iniziale di declino della memoria, - in pazienti affetti da MCI sono state ritrovate nel MTL le stesse alterazioni (placche,tangles) di AD nel 70% dei casi.

ATROFIA DELL’IPPOCAMPO Piccole dimensione e geometria complessa Ch plesso coroideo F fimbria TH corno temporale CF fessura coroidale H ippocampo HF fessura ippocampale CN nucleo caudato PMC cisterna perimesencefalica S subiculum(giro paraippocampale) TFB fessura trasversa di Bichat

MISURE LINEARI Vengono calcolate su immagini RM acquisite nei piani assiale,parallelo all’asse lungo dell’ippocampo,e coronale perpendicolare a questo asse

a =ampiezza del corno temporale b =altezza dell’ippocampo c =ampiezza della fessura coroidale L’ampiezza del corno temporale e’ la misura che meglio separa pazienti con AD dai controlli(specificità 85% e sensibilità 75%) L’indice composto da tutte e tre le misure aumenta la sensibilità all’85%

SCALA che attribuisce un punteggio da 0 a 4 all’atrofiadell’ippocampo VALUTAZIONE QUANTITATIVA ISPETTIVA DI ATROFIA DEL MTL (da Scheltens e al.1992) punti ampiezza della fessura ampiezza del corno altezza dell'ippocampo coroidale temporale 0 N N N 1 + N N 2 ++ + - 3 +++ ++ -- 4 +++ +++ --- Queste misure richiedono tempo e soprattutto risultano inaccurate. Dilatazione del corno temporale =espressione dell'atrofia dell'ippocampo:

AMPIEZZA RADIALE DEL CORNO TEMPORALE Sulla scansione assiale in cui l'ippocampo e il corno temporale formano un arco di cerchio intorno al mesencefalo,si misura il punto di massima dilatazione sull'ortogonale alle tangenti il corno temporale (sensibilità 93% e specificità 95%)

MISURE VOLUMETRICHE DI ATROFIA CT o RM(da preferire) Maggiore accuratezza rispetto alle misure lineari Impiego clinico:richiede ACCURATEZZA e RIPRODUCIBILITA' Limite maggiore di queste tecniche:delimitazione della regione di interesse ( ROI)in cui effettuare la misura. Disegno manuale(TRACHING) della ROI su immagini CT/RM ( tecniche semiautomatiche : sono risultate spesso inadatte per la complessità tridimensionale delle strutture esaminate) - tempo - allenamento degli operatori - conoscenza dettagliata dell'anatomia tridimensionale - variabilità tra operatori diversi e per lo stesso operatore Tecniche impiegate solo nei centri di ricerca. Nella pratica clinica,quindi,la valutazione dell'atrofia e' di tipo qualitativo. Non e' stato possibile definire una “SOGLIA DI NORMALITA'”che possa fornire elementi di supporto alla diagnosi differenziale tra invecchiamento fisiologico e demenza.

ALTERAZIONI DELLA S.B.(immagini RM T2w) Aree di iperintensità di segnale alla RM (TC : leucoaraiosi ) Definizione:“OGGETTI BRILLANTI INDEFINITI” o “IPERINTENSITA' SOTTOCORTICALI” perché incerto il loro substrato patologico Di riscontro sempre nella encefalopatia sottocorticale di Binswanger,frequentemente nella dememza multinfartuale ma anche in AD e perfino nell'invecchiamento fisiologico. Diagnosi differenziale tra lesioni di natura vascolare e non: -vascolari : lesioni “confluenti”,irregolari,spesso a sede periventricolare -non vascolari : lesioni “puntate”,piccole,rotondeggianti(dilatazione degli spazi perivasali di Virchow-Robin, aumento di H2O interstiziale) Mentre è suggestivo che tali lesioni indichino un processo patologico che induce deficit cognitivo, non è stata ancora dimostrata una relazione diretta causa-effetto.

MISURE DEI TEMPI DI RILASSAMENTO TISSUTALE(RM) Qualsiasi processo patologico determina modificazioni dei tempi di rilassamento tissutale. In AD,oltre alle placche e ai gomitoli neurofibrillari, c'é atrofia e gliosi. Quest'ultima è responsabile di un allungamento del tempo T2. T2 quale marcatore per la diagnosi di AD e per valutare il grado di severità della malattia. Misure in vivo del T2:sono complicate. A livello dell'ippocampo non sono servite per la diagnosi differenziale.

La demenza vascolare (VD) e la AD sono due entità istologicamente differenti ma negli anni recenti e' stato accertato un ruolo della ischemia della S.B. nella demenza: -alta percentuale di lesioni ischemiche in autopsie di pazienti con AD senza segni clinici in vita di malattia cerebrovascolare, -maggiore gravità e più rapida progressione della demenza rispetto ai pazienti con AD senza leucoaraiosi. A differenza del passato,la presenza di leucoaraiosi alla TC e di lesioni iperintense della S.B. alla RM,non è di per sé sufficiente a mettere in dubbio la diagnosi di AD E' il clinico ad attribuire i sintomi cognitivi e neurologici a cause degenerative o vascolari in relazione alla loro intensità e alla gravità dell'interessamento della S.B.

NEUROIMAGING FUNZIONALE -SPECT- -ad alta sensibilità (Xenon-133) -ad alta definzione (HMPAO) In AD :deficit di perfusione nella regione temporo-paietale, deficit correlato con il deficit cognitivo, migliore accuratezza diagnostica nelle forme AD lieve o AD possibile Diagnosi differenziale: in AD deficit perfusionale posteriore(parieto-temporale) in DFT “ “ anteriore(fronto-temporale) in VD “ “ a chiazze in Lewy “ “ posteriore (ma diverso da AD) Rapporto costo/beneficio:problema aperto (sensibilità 91% e specificità 86%)

-PET (18-F PET). - a riposo - durante l'esecuzione di un compito cognitivo ( PET di ATTIVAZIONE) In AD: deficit di up-take in sede temporo-parietale. possibile asimmetria tra i due lati, correlazione con il grado di deficit cognitivo. Diagnosi differenziale: in VD deficit a chiazze in Lewy deficit in sede temporo-parietale e sede occipitale e cerebellare (assente in AD) in DFT deficit frontale e temporale anteromediale. In aggiunta al regime diagnostico standard ,benefici dubbi a fronte di costi più elevati.

RM IMAGING FUNZIONALE Misura l'attività cerebrale regionale in base alle variazioni di concentrazione della deossiemoglobina,in risposta a stimoli cognitivi(MAPPE DI ATTIVAZIONE). Non viene impiegata nell'inquadramento di routine dei pazienti con disordini della memoria. Notevole potenziale nella identificazione precoce dei pazienti con MCI.

RM SPECTROSCOPIA Accertamento non invasivo dei livelli di alcuni metaboliti nel tessuto cerebrale: -NAA(acetilaspartato) marcatore della funzione neuronale, -MI(mio-inositolo) marcatore della gliosi(glial marker) -Cho(colina) marcatore della proliferazione cellulare. Possibilità di impiegare i livelli di alcuni metaboliti come strumento diagnostico per differenziare la AD dalle altre demenze: -in AD <NAA e >MI -in DFT <NAA e >MI ma in sede diverse Strumento di ricerca.

RM IMAGING pesata in DIFFUSIONE (DW MR IMAGING) Differenze statisticamente significative di diffusibilità tra AD e controlli in diverse regioni cerebrali(ippocampo) Nei pazienti con MCI,valori intermedi di diffusibilità tra quelli dei pazienti con AD e e quelli dei controlli. Nei pazienti con AD,ma non in quelli con MCI,perdita di anisotropia della S.B. In discussione il valore di questa indagine come strumento diagnostico;utile nei trials farmacologici.

RM IMAGING pesata in PERFUSIONE misure del volume sanguigno cerebrale, misure di flusso, tempo di transito (MDC) In AD le misure di flusso correlano con i tassi metabolici rilevati dalla PET. Rispetto alla PET: non impiega radiazioni ionizzanti qualunque apparecchiatura RM dotata di EPI tempo inferiore costo inferiore Sensibilità e specificità superiore alla SPECT.

VALORE AGGIUNTO DIAGNOSTICO DELLE INDAGINI DI NEUROIMAGING Le indagini morfologiche( CT e RM) cambiano l'orientamento diagnostico solo nel 5% dei casi. Linee guida dell' AMERICAN ACADEMY NEUROLOGY:TC e RM esami opzionali da eseguire solo in determinate condizioni. Rapporto costo/beneficio:in pazienti con sospetto di demenza,l'uso di routine di queste indagini produce un beneficio incerto rispetto a costi più elevati. Dopo l'anamnesi e l'esame neurologico,la valutazione Neuropsicologica (MMSE=MINIMENTAL STATE ESAMINATION)rimane l'indagine clinica basilare nel percorso diagnostico delle demenze. Le indagini di neuroimaging morfologica hanno valori di specificità e sensibilità ancora oggi inferiori al test nel separare i pazienti con demenza dai controlli..

Strategia diagnostica standard(CT/RM) -valore predittivo positivo :90% (AD) -sensibilità ancora ignota. Per la demenza in fase intermedia-avanzata il ruolo della neuroimaging rimane quello di escludere altre cause di demenza. Per la valutazione iniziale dei pazienti(MCI) si raccomanda l'impiego della TC/RM. L'aggiunta all'accertamento diagnostico standard di test di neuroimaging funzionale dipenderà dalla scoperta di nuovi agenti terapeutici che ritardino l'insorgenza/progressione della demenza Integrazione dell’imaging strutturale e funzionale con i dati clinici,genetici,di laboratorio.