BPCO: una malattia sistemica ? AUSL 8 AREZZO BPCO: una malattia sistemica ? Emilio Santoro Medicina Interna - Ospedale del Casentino Dipartimento di Medicina e Chirurgia Generale

Alveolar wall destruction Pathogenesis of COPD Cigarette smoke or air pollutant ? CD8+ T-cell Alveolar macrophage CXCR3 Inflammatory cytokines (IL-8, LTB4) CXCL-10 Neutrophil Alveolar wall destruction EMPHYSEMA Proteases Mucus hypersecretion CHRONIC BRONCHITIS

Inhaled particles: pulmonary and heart co-morbidity

The Systemic Manifestation of COPD Anemia Muscle weakness CVD COPD Depression Cognitive decline Osteoporsis Cachexia Cancer Tkàk J, et al. Ther Adv Resp Dis. 2007;1: 47-59

Le comorbidità possono essere classificate come: La BPCO si associa frequentemente ad altre malattie croniche, definite co-morbidità Le comorbidità possono essere classificate come: 1) causali (malattie con fattori di rischio comuni, es. fumo, età) 2) complicanti (effetti sistemici della BPCO) 3) concomitanti (malattie croniche coesistenti senza relazione causale nota con la BPCO) Obesità. Scomporre la dispnea. Nella buona pratica clinica prendere in considerazione le comorbidità ed in particolare scompenso cardiaco (20% dei pazienti con BPCO ha uno scompenso, ipertensione e sindrome metabolica. Riacutizzazioni: polmonite, TEP, scompenso cardiaco, acidosi metabolica, anemia Fabbri. L, Ferrari R. Breathe 2006; 3:41 7

Principali comorbidità Insufficienza cardiaca cronica Coronaropatia e Infarto miocardico Vasculopatia periferica Embolia polmonare Aritmie Neoplasia polmonare Sindrome metabolica Osteoporosi Depressione

Relazione fra prognosi e comorbidità Le comorbidità hanno un importante effetto sulla prognosi del paziente con BPCO. La coesistenza delle due malattie è condizione di peggioramento della prognosi L'insufficienza respiratoria progressiva spiega solo un terzo circa della mortalità legata alla BPCO; quindi fattori diversi dalla progressione della malattia polmonare devono avere un ruolo di rilievo. I decessi dei pazienti con BPCO avvengono prevalentemente a causa delle comorbidità piuttosto che per la BPCO.

La riduzione del FEV1 è un fattore di rischio di mortalità per tutte le cause. Nei pazienti affetti da BPCO il 40-50% dei casi di morte è imputabile a cause cardiovascolari Circa 1/3 dei pazienti affetti da cardiopatie è affetto anche da BPCO che ne aumenta il rischio di morte

Pathophysiological features of COPD Poor nutritional status Reduced BMI Impaired skeletal muscle weakness wasting Mucus hypersecretion Reduced mucociliary transport Mucosal damage Goblet cell hyperplasia/ metaplasia Mucous gland hypertrophy Increased smooth muscle mass Airway fibrosis Alveolar destruction Loss of alveolar attachments Loss of elastic recoil Increased smooth muscle contraction COPD is a multicomponent disease with inflammation at its core. This slide summarises the multicomponent nature of COPD and the consequences from each component. Airway inflammation is characterised by increased numbers of neutrophils, macrophages and CD8+ lymphocytes. Elevated levels of IL-8, TNF- and LTB-4 are also evident, along with a protease/anti-protease imbalance and mucosal oedema. In COPD, mucous glands become enlarged and the number of goblet cells increases; consequently, mucus secretion is dramatically increased. This occurs in combination with the reduced clearance of mucus from the airways, since ciliary function is compromised and this is known as mucociliary dysfunction. Mucociliary dysfunction is characterised by loss of ciliated cells, mucus hypersecretion, increased mucus viscosity, reduced mucociliary transport and/or mucosal damage. Fixed narrowing of small airways, emphysema and luminal obstruction with mucus secretions may all contribute to airflow limitations in COPD.1 Small airways increase in thickness as a result of increased formation of lymphoid follicles and collagen deposition in the outer airway wall.2 Structural changes include mucus metaplasia, bronchiolar smooth muscle hypertrophy, mural oedema, peribronchiolar fibrosis and an excess of airways less than 400mm in diameter.3 The systemic component of COPD refers to the non-pulmonary consequences of COPD. They include poor nutritional status, reduced body mass index (BMI), impaired skeletal muscle and cardiovascular disease. All these factors contribute to the clinical characteristics and functional limitations evident with the disease.4 References Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease: Molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J 2003;22:672–88. Chu FSF, Utokaparch S, Butazu L, et al. The nature of airway obstruction in COPD. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:A874. Jeffery PK. Structural and inflammatory changes in COPD: A comparison with asthma. Thorax 1998;53:129–36. Agusti AGN, Noguera A, Sauleda J, et al. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:347–360. Increased numbers of inflammatory cells/ activation Elevated inflammatory mediators: IL-8, TNF-a, LTB-4 and oxidants Protease/anti-protease imbalance IL = interleukin LTB-4 = leukotriene B4 TNF-a = tumour necrosis factor-a

IPOTESI:aumento dei livelli circolanti dei mediatori della infiammazione nella BPCO possibile responsabile delle COMORBILITA’ e degli effetti extrapolmonari Pinto-Plata et al.THORAX 2006;61:23-28 Man et al. Torax 2006;61:849-853 Dahl et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:250-255

Chronic diseases represent a huge proportion of human illness 58 million deaths in 2005: Cardiovascular disease 30% Cancer 13% chronic respiratory diseases 7% Diabetes 2% WHO, Lancet, 4 December 2007

Comorbidità Croniche Complesse Almeno il 20% dei pazienti è affetto da BPCO e insufficienza cardiaca Il 50% dei paz.BPCO presenta una o più componenti della sindrome metabolica Il 70% dei paz.BPCO è affetto da Osteoporosi Il Diabete Mellito è associato con rischio di Comorbilitàmultiple(Ipert.Arteriosa,CVD, Obesità) Circa il 50% della Popolazione ANZIANA(>65°a) è affetto da 3 patologie croniche; il 25% ne ha 5 o più

Cigarette Related Diseases Leading Causes of Death in U.S. 1. Myocardial Infarction 2. Cancer 3. Cerebrovascular Diseases 4. COPD Cigarette Related Diseases Leading Causes of Death Worldwide 2010

Risk Factors for COPD Aging Populations Nutrition Infections Socio-economic status Aging Populations 17

È probabilmente nei nostri geni la tendenza ad accumulare energia, una qualità necessaria a sopravvivere nel passato ma dannosa oggi.

The „Metabolic Syndrome“ Diabetes mellitus Type 2 P-Glc >6.1mmol/l (IFG), 2x; >7.0mmol/l (Dm) R-Glc / 2h 75g oGTT: >7.8 (IGT); >11 (Dm) Genes OBSTRUCTIVE SLEEP APNOEA Obesity Circumference M>102; F>88cm (BMI>30mg/kg2 WHR M>0.9; F>0.85) Insulin- Resistance (PCO, "HAIR-AN"-Sy) RESTRICTION TLC & VC SMOKING Dyslipidemia Triglyzeride >1.7mM HDL-C M <1.0mM F <1.3mM Hypertension BD>130/85mmHg (>160/90) HYPOXEMIA SEDENTARY Secondary Complications metabolsyn_name Alb/Krea i.U. >2.7mg/mmol ATP III: Diabet Med 03; 20: 175-81 Courtesy of B Muller

vanGaal LF et al, Nature 2006; 444: 875

Natural history of atherothrombosis Atherogenic stimuli (dyslipemia, hypertension, smoking) Endothelial dysfunction Destabilizing stimuli Inflammation

Mechanism of inflammatory bone loss Takayanagi , J Mol Medicine 2005; 83:170-9

Fabbri LM et al, Eur Respir J 2008; January Metabolic Syndrome Type 2 diabetes Muscle Weakness / Wasting TNFa IL-6 ? Local Inflammation Osteoporosis Cardiovascular Events Fabbri LM et al, Eur Respir J 2008; January Liver CRP

Cardiovascular mortality in COPD For every 10% decrease in FEV1, cardiovascular mortality increases by approximately 28% and non-fatal coronary event increases by approximately 20% in mild to moderate COPD Anthonisen et al, Am J Respir Crit Care Med 2002

FEV1 e rischio di stroke: the Copenhagen Stroke Study 4 RR per maschi e femmine RR per maschi RR per femmine 2 Rischio Relativo 1.5 1 0.5 ≥100% 90-99% 80-89% 70-79% 60-69% 50-59% <50% Percentuale FEV1 rispetto al previsto Truelsen T et al Int J Epidemiol 2001

Systemic Consequences of COPD Cardiovascular Morbidity 8 P=0.001 7 6 5 4 Cardiac infarction injury score 3 2 1 High CRP Severe obstruction High CRP and severe obstruction Sin and Man, Circulation. 2003

BPCO e probabilità di ricovero per cause cardiovascolari in pazienti senza cardiopatie note. Studio caso (n 45,966)/controllo (n 45,966) Kaiser Permanente Medical Care Program Rate Ratio Study objectives: To determine the relationship between diagnosed and treated COPD and the incidence of cardiovascular disease (CVD) hospitalization and mortality. Design: Retrospective matched cohort study. Setting: Northern California Kaiser Permanente Medical Care Program (KPNC), a comprehensive prepaid integrated health-care system. Patients or participants: Case patients (n 45,966) were all KPNC members with COPD who were identified during a 4-year period from January 1996 through December 1999. An equal number of control subjects without COPD were selected from KPNC membership and were matched for gender, year of birth, and length of KPNC membership. Measurements and results: Follow-up conducted for hospitalization and mortality from CVD end points through December 31, 2000. CVD study end points included cardiac arrhythmias, angina pectoris, acute myocardial infarction, congestive heart failure (CHF), stroke, pulmonary embolism, all of the aforementioned study end points combined, other CVD, and all CVD end points. The mean follow-up time was 2.75 years for case patients and 2.99 years for control subjects. The risk of hospitalization was higher in COPD case patients than in control subjects for all CVD hospitalization and mortality end points. The relative risk (RR) for hospitalization for the composite measure of all study end points was 2.09 (95% confidence interval [CI], 1.99 to 2.20) after adjustment for gender, preexisting CVD study end points, hypertension, hyperlipidemia, and diabetes, and ranged from 1.33 (stroke) to 3.75 (CHF). The adjusted RR for mortality for the composite measure of all study end points was 1.68 (95% CI, 1.50 to 1.88), ranging from 1.25 (stroke) to 3.53 (CHF). Younger patients (ie, age < 65 years) and female patients had higher risks than older and male participants. Conclusions: COPD was a predictor of CVD hospitalization and mortality over an average follow-up time of nearly 3 years. The finding of a stronger relationship of COPD to CVD outcomes in patients < 65 years of age suggests that CVD risk should be monitored and treated with particular care in younger adults with COPD. (CHEST 2005; 128:2068–2075) Sidney S, et al. Chest 2005; 128:2068–2075

BPCO e Morte Cardio-Vascolare FEV 1 -10% Rischio di morte cardiovascolare +30% La riduzione dei valori di FEV1 e’ un importante fattore di rischio per eventi cardiovascolari, indipendentemente dal fumo. Nel Lung Health Study ad un 10% di riduzione del FEV 1 nei pazienti con BPCO, corrispondeva un incremento del 30% del rischio di morte per malattie cardiovascolari. Antoniser NR e coll.”The Lung Health Study”. JAMA 1994;272 1497-1505

IL PAZIENTE CON SCOMPENSO CARDIACO IN MEDICINA INTERNA 29

CONFINE Comorbidita’ 30

BPCO Scompenso cardiaco Diagnosi Trattamento Gestione Prognosi

Prevalence of PE in patients with exacerbation of COPD Prevalence of PE in patients with exacerbation of COPD. Results of different studies Prevalence (%) J2113_AP_CLX_VTE_Experto_Ageno_rev00_170604.ppt 32

BPCO & Problemi muscolari La prevalenza del deperimento muscolare nei pazienti affetti da BPCO è una condizione sicuramente più comune di quanto è comunemente creduto. Un calo ponderale e uno scarso stato nutrizionale sono riportati dal 25% circa dei pazienti con BPCO stabile a predominanza enfisematosa, al 70% circa dei pazienti con insufficienza respiratoria. Rimane comunque ancora una questione controversa se il deterioramento del muscolo rappresenti il difetto che porta ad una minore capacità di esercizio o sia il risultato di un processo multifattoriale, attraverso il quale una bassa capacità di esercizio in relazione all’ostruzione grave, alla limitazione del flusso respiratorio e alla progressiva dispnea porti alla perdita della massa scheletrica. In ogni caso il pericoloso circolo vizioso che s’innesca col tempo nei pazienti con BPCO è costituito dall’atrofia, con conseguente debolezza muscolare, stato di inattività, decondizionamento fisico, ulteriore riduzione dell’attività, depressione, riduzione dell’introito alimentare, ulteriore perdita di peso, fino alla cachessia e alla morte.

MALNUTRIZIONE E BPCO Wilson et al; JPEN 1990;17:7 30-50% dei pazienti con BPCO sono malnutriti 60% dei pazienti con BPCO ed insufficienza respiratoria acuta 74% in quelli ventilati Labban et al; Chest 1993;103:1362 Dimagrimento / atrofia muscolare - ridotta assunzione - aumento del fabbisogno energetico per unità di massa magra Wilson et al; JPEN 1990;17:7

“ETEROGENEITA’ della BPCO” Cote & Celli Cote & Celli PT # 1 58 y FEV1: 28 % MRC: 2/4 PaO2: 70 mmHg 6MWD: 540 mt BMI: 30 SCORE: 3 PT # 2 62 y FEV1: 33% MRC: 2/4 PaO2: 57 mmHg 6MWD: 400 m BMI: 21 SCORE: 6 PT # 3 69 y FEV1: 35% MRC: 3/4 PaO2: 66 mmHg 6MWD: 230 m BMI: 34 SCORE: 7 PT # 4 72 y FEV1: 34% MRC: 4/4 PaO2: 60 mmHg 6MWD: 154 m BMI: 24 SCORE: 9

BPCO & Depressione

“la spirale” fumo età BPCO Depressione

Accelerazione del declino della funzionalità respiratoria Depressione Persistenza abitudine al fumo Scarsa compliance alla terapia Accelerazione del declino della funzionalità respiratoria Aumento del numero di riacutizzazioni Aumento del numero di ricoveri Maggiore gravità delle riacutizzazioni Aumento del numero di giornate di degenza Peggioramento della qualità di vita del soggetto, indipendentemente dallo stadio di malattia Aumentato rischio di morte, a parità di età e stadio di malattia Aumento dei costi sanitari diretti/indiretti Yohannes AM, et al. Age and Ageing 2006;35:457–9.

Is COPD a systemic disease Is COPD a systemic disease ? Is COPD just one component of a systemic chronic disease? Should we examine and treat COPD or the patient with COPD?

Quattro concetti chiave La BPCO è una malattia del polmone caratterizzata da una inadeguata/eccessiva risposta infiammatoria (soprattutto) al fumo di sigaretta. La risposta infiammatoria nella BPCO non è limitata al polmone ma può essere identificata anche nel sangue periferico L’infiammazione sistemica sembra avere importanti conseguenze cliniche Il trattamento dell’infiammazione polmonare può ridurre l’infiammazione sistemica e potenzialmente può influenzare importanti esiti clinici come la mortalità BPCO è una malattia del polmone caratterizzata da una inadeguata/eccessiva risposta infiammatoria al fumo di sigaretta (soprattutto) La risposta infiammatoria nella BPCO non è limitata al polmone ma può essere identificata nel sangue periferico L’infiammazione sistemica sembra avere importanti conseguenze cliniche ad esempio atrofia/disfunzione muscolo scheletrica e patologia cardiovascolare. Il trattamento dell’infiammazione polmonare può ridurre l’infiammazione sistemica e potenzialmente può influenzare importanti outcomes clinici (mortalità)

Is COPD a systemic disease?

MANIFESTAZIONI SISTEMICHE DELLA BPCO ATS/ERS STATEMENT (2004): “…sebbene la BPCO colpisca i polmoni….essa produce anche importanti conseguenze sistemiche.”

MANIFESTAZIONI SISTEMICHE DELLA BPCO La novità? Nel riconoscimento che l’effetto tossico di fumo ed altre sostanze nocive è mediato da una anomala risposta infiammatoria del polmone e che i segni di tale risposta si possono rilevare anche nel sangue periferico. E’ questo che noi chiamiamo infiammazione sistemica. Agusti AG, Noguera A, Sauleda J, Sala E, Pons J, Busquets X. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003

Infiammazione sistemica e BPCO Evidenze La risposta infiammatoria del polmone è caratterizzata da: Livello elevato di citochine proinfiammatorie e loro recettori solubili (TNFalfa,IL 6, IL8). Incrementi dei reagenti della fase acuta (PCR, Fibrinogeno). Segni indiretti di stress ossidativo. Incremento delle cellule infiammatorie.

Infiammazione sistemica e BPCO Evidenze Queste stesse alterazioni le possiamo ritrovare nella circolazione sistemica di questi pazienti. Concetto chiave per comprendere gli effetti sistemici della BPCO

Is COPD just one component of a systemic chronic disease?

La sindrome infiammatoria cronica Fabbri LM, Rabe KF, Lancet 2007 CHRONIC: lento e progressivo sviluppo delle alterazioni SYSTEMIC: i fattori di rischio agiscono simultaneamente su tutti gli organi bersaglio INFLAMMATORY: associazione di tutti i componenti con l’infiammazione SYNDROME: caratteristiche cliniche che si presentano associate

Chronic Systemic Inflammatory Syndrome (CSIS) Age > 40 years Smoking > 10 pack/years Abnormal lung function Ventricular dysfunction and/or ↑ BNP Metabolic syndrome ↑ CRP Fabbri and Rabe, The Lancet 1 September 2007

Should we examine and treat COPD or the patient with COPD?

“ETEROGENEITA’ della BPCO” Cote & Celli Cote & Celli PT # 1 58 y FEV1: 28 % MRC: 2/4 PaO2: 70 mmHg 6MWD: 540 mt BMI: 30 SCORE: 3 PT # 2 62 y FEV1: 33% MRC: 2/4 PaO2: 57 mmHg 6MWD: 400 m BMI: 21 SCORE: 6 PT # 3 69 y FEV1: 35% MRC: 3/4 PaO2: 66 mmHg 6MWD: 230 m BMI: 34 SCORE: 7 PT # 4 72 y FEV1: 34% MRC: 4/4 PaO2: 60 mmHg 6MWD: 154 m BMI: 24 SCORE: 9

L’uomo è ciò che respira

Grazie per l’attenzione