BIOLOGIA MOLECOLARE E POTENZIALI EFFETTI SULLA PROGNOSI DEL GLAUCOMA C. Bianchi

Inquadramento Il glaucoma primario ad angolo aperto (POAG) è una malattia subdola, che molto spesso viene diagnosticata quando si è già prodotto un danno neuronale importante, perché mancano metodi clinici per una diagnosi precoce. La presenza di fattori di rischio (es. IOP elevata) si traduce in malattia conclamata solo in una parte dei pazienti.

Prognosi e terapia Anche la velocità di progressione della malattia può essere indipendente dalla riduzione della IOP, ottenuta con il trattamento farmacologico o chirurgico. Infine, la risposta alla terapia dei pazienti affetti da POAG è variabile e non sempre prevedibile.

Basi genetiche Il POAG è una malattia che mostra un certo grado di familiarità (trasmissibilità genetica), lasciando quindi presupporre il coinvolgimento di più geni. Peraltro, tra i geni fino ad oggi correlati al POAG (miocilina, optineurina, wdr36), nessuno si può ritenere primum movens della patologia, la cui eziologia rimane per gran parte ignota.

Basi genetiche Altri geni sono stati di volta in volta associati a fenotipi con glaucoma congenito e giovanile (es. cyp1b1). Del tutto recentemente è stata indagata la cocleina come nuova ipotesi eziopatogenetica di glaucoma.

Basi genetiche “ We estimated the heritability to be 0.29 for IOP (95% confidence interval [CI], 0.12-0.46) and 0.56 for CDR (95% CI, 0.35-0.76) in this population. Mean IOP in siblings of glaucomatous probands was statistically significantly higher than in siblings of normal probands (mean difference, 1.02 mmHg; P = 0.017). The mean CDR in siblings of glaucomatous probands was 0.07 (or 19%) larger than in siblings of glaucoma suspect referrals (P = 0.045) and siblings of normal probands (P = 0.004).” * Chang TC et al, Ophthalmology. 2005 Jul;112(7):1186-91 .

Utilizzo della Genetica nella malattia glaucomatosa

Approccio di studio A somiglianza della malattia tumorale, che presenta analoghe caratteristiche, sotto il profilo genetico il POAG può essere considerato una patologia complessa, multigenica e multifattoriale. Il suo studio va quindi affrontato con metodiche innovative, che consentano una analisi da angolazioni diverse da quelle usualmente disponibili.

Per la Diagnosi Identificazione precoce dei soggetti a rischio elevato, in modo da intervenire in tempo per rallentare o arrestare la progressione della malattia, in funzione delle cause accertate.

Per la Prognosi Identificazione di sottogruppi di pazienti a maggior rischio di sviluppare danni gravi e/o con diversa velocità di progressione.

Per la Terapia Identificazione di sottogruppi di pazienti con diversa capacità di risposta alle terapie.

Strategie di analisi

Genetica “classica” Analisi di familiarità, linkage genetico e identificazione di loci. ?

Genomica Profili di espressione genica in tessuti specifici per la patologia

Proteomica Profili di espressione peptidica in tessuti e fluidi rilevanti per la patologia; * * con SELDI-TOF ( Surface-enhanced laser desorption ionization - time of flight) o MALDI-TOF MS (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionisation Time-Of-Flight Mass Spectrometry)

Cosa cercare?

Al momento, gli studi genetici di linkage e di mappatura hanno consentito di individuare almeno 9 loci implicati nell’insorgere del glaucoma ad angolo aperto e/o nel glaucoma giovanile.

Locus Gene Cromosoma Fenotipo Eredità GLC1A MYOC 1q23-24 JOAG/POAG AD GLC1B 2cen-q13 POAG GLC1C 3q21-24 GLC1D 8p23 AR GLC1E OPTN 10p14-15 ? GLC1F 7q35-36 GLC1G WDR36 5q22-1 GLC1? 9q22 JOAG 20p12

Utilizzo della Genetica nella pratica clinica

Considerato quanto illustrato finora, i tempi sono maturi per avviare la messa a punto di una serie di iniziative mirate ad utilizzare le informazioni genetiche oggi disponibili sul glaucoma per migliorare il dépistage e la diagnostica della malattia glaucomatosa. Queste iniziative prevedono:

1. Una azione di sensibilizzazione sui pazienti glaucomatosi per stimolare i parenti consanguinei di primo grado a sottoporsi ad uno screening funzionale antiglaucoma mirato ed approfondito.

2. Esecuzione sui consanguinei di primo grado dei pazienti glaucomatosi di un test genetico atto ad evidenziare la presenza delle varianti del gene MYOC. Estensione del test, in funzione delle disponibilità economiche, a soggetti con fattori di rischio noti (IOP elevata, CDR verticale alto, ridotto spessore corneale, ecc.)

3. Realizzazione di una banca di materiale biologico (DNA, tessuti e fluidi oculari) prelevati da pazienti glaucomatosi caratterizzati per familiarità e decorso della malattia, e da rispettivi controlli, in modo da poter verificare su questo materiale la presenza di geni correlati al glaucoma di futura identificazione.

Grazie per la Vostra attenzione! C. B.