Terapia antibiotica empirica Sopravvivere alla Sepsi - Corso Base Terapia antibiotica empirica dott.ssa Giovanna Ratti dott.ssa Daria Sacchini U.O.C. Malattie Infettive

C. LA TERAPIA ANTIBIOTICA 1.  La terapia antibiotica endovenosa dovrebbe essere iniziata entro la prima ora dal riconoscimento della sepsi grave dopo il prelievo delle appropriate colture. Grado E In associazione a tutte le strategie terapeutiche enunciate…

Appropriati prelievi per esami microbiologici per: guidare la terapia antibiotica mirata rilevare dati sulla epidemiologia locale ridurre l’uso non necessario di antibiotici

Terapia antibiotica inappropriata e rischio di mortalità in ICU Hospital mortality (%) Terapia inappropriata Terapia appropriata 60 p<0.001 p<0.001 50 40 30 20 La terapia antibiotica deve essere tempestiva ma anche appropriata 10 All causes Correlata all’infezione Mortality type Kollef et al. Chest 1999;115:462–474

Terapia antibiotica appropriata e tempestiva riduce il rischio di mortalità nei pazienti con sospetta VAP Mortality (%) p<0.05 40 30 Excess mortality caused by inappropriate initial therapy was estimated to be 21.4% (95% CI, 43.2 to -0.03) 20 10 Terapia appropriata Terapia iniziale inappropriata Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196–200

T.iniziale appropriata Terapia antibiotica appropriata e tempestiva riduce il rischio di mortalità nei pazienti con batteriemia Mortality (%) p<0.001 70 60 50 40 30 20 10 T.iniziale appropriata Terapia iniziale inappropriata Ibrahim et al. Chest 2000;118:146–155

Riepilogo Ridotta mortalità Ridotta morbosità Studi clinici evidenziano che un trattamento antibiotico empirico appropriato e tempestivo influenza l’outcome del paziente in termini di Ridotta mortalità Ridotta morbosità Riduzione della durata del ricovero

Terapia antibiotica nella sepsi e shock settico: principi generali Terapia ragionata sulla base della sospetta fonte Scelta di farmaci con ottimale penetrazione nel sito di infezione accertata o sospetta Composizione della flora patogena della propria ICU Condizioni cliniche del paziente Terapia razionale quanto ad indicazioni, posologia e spettro d’azione

Trattare una infezione grave significa considerare: sede fonte: comunitaria o ospedaliera? età e comorbilità disfunzioni d’organo farmacocinetica e farmacodinamica degli antibiotici allergia a famiglie di molecole (un pz. allergico ad 1 betalattamico deve essere considerato allergico all’intera categoria)

LIPOFILI Macrolidi Fluorchinoloni Tetraciclione CAF Rifampicina Linezolid LIPOFILI Capacità di diffusione attraverso membrane Attivi verso intracellulari Metabolismo epatico

IDROFILI Betalattamici Glicopeptidi Aminoglicosidi Incapacità di diffusione attraverso membrane Inattivi verso intracellulari Eliminati attraverso il rene

antibiotici tempo-dipendenti obiettivo Mantenere una concentrazione >MIC  plurifrazionare la dose finanche all’infusione continua perchè Un maggior frazionamento, a parità di dose, significa uguale AUC 24 h, ma >tempo oltre la MIC

antibiotici concentrazione-dipendenti obiettivo Mantenere elevati livelli massimi Cmax/MIC>10 mono-bisomministrazione perchè Un minor frazionamento, a parità di dose, significa uguale AUC 24 h, ma > C max > MIC

quali sono le prinicipali sedi di infezione tratto respiratorio batteriemie addome

Polmonite acquisita in comunità (CAP): definizione Segni e sintomi di una infezione acuta delle basse vie respiratorie + Evidenza radiologica di un nuovo infiltrato non attribuibile ad altra patologia BTS.Thorax 2001;56 Suppl 4:IV 1-64

Polmonite acquisita in comunità (CAP):diagnosi Se si sospetta una CAPD eseguiamo: EMOCOLTURE + PRELIEVO DI MATERIALE RESPIRATORIO (escreato o aspirato endotracheale) In contesti selezionati: Ag urinario Legionella e sierologie per polmonite.

Polmonite acquisita in comunità (CAP):diagnosi Solo in caso di mancata risposta al trattamento indicati: TC e Broncoscopia Se presente un versamento pleurico: prelievo dello stesso con colorazione Gram e colturale

Polmonite nosocomiale Le definizioni che consentono di diagnosticare le polmoniti nosocomiali: HAP (Hospital Acquired Pneumonia): polmonite che si verifica almeno 48 ore dopo il ricovero e che non era in incubazione al momento del ricovero. VAP (Ventilator Acquired Pneumonia): polmonite che insorge 48-72 ore dopo l’intubazione endotracheale; rientrano in questa definizione anche i pazienti che necessitano di intubazione dopo lo sviluppo di una HAP grave e devono essere gestiti in modo simile ai pazienti con VAP. HCAP (Healthcare Acquired Pneumonia): polmonite associata alle cure sanitarie. Pazienti ospedalizzati, per almeno 2 giorni nei 3 mesi precedenti l’insorgenza dell’infezione polmonare, oppure residenti in una casa di riposo o in una struttura di lungodegenza, oppure pazienti che hanno ricevuto una terapia infusionale antibiotica o chemioterapica a domicilio; inoltre pazienti medicati per una ferita o pazienti dializzati nei 30 giorni precedenti l’infezione. Le HCAP necessitano di una terapia che copra i ceppi MDR (Multi-Drug Resistant). ATS/IDSA. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated and Healthcare-associated Pneumonia. AJRCCM 2005; 171:388-416

Polmonite associata a ventilazione (VAP) Quando sospettare una VAP? Comparsa di un nuovo o progressivo infiltrato radiologico non altrimenti spiegato + 2 dei seguenti reperti: febbre>38°C leucocitosi neutrofila >10.000/mm3 o leucopenia secrezioni tracheali purulente CohenJ.et al.Crit Care Med.2004;32:S466-494

Polmonite associata a ventilazione (VAP) Quando sospettare una VAP? Nel caso in cui il paziente in VM presenti un peggioramento degli scambi respiratori inspiegato e/o una instabilità emodinamica improvvisa CohenJ.et al.Crit Care Med.2004;32:S466-494

Polmonite associata a ventilazione (VAP) Se si sospetta una VAP, è indicato eseguire: prelievi di materiale respiratorio mediante BAL, miniBAL etc. per indagini colturali quantitative e semiquantitative I campionamenti devono essere eseguiti prima dell’avvio della terapia antibiotica o della modifica della stessa CohenJ.et al.Crit Care Med.2004;32:S466-494

HAP-VAP-HCAP suggerimenti per terapia empirica adeguata Il trattamento empirico di una HAP, VAP e HCAP deve essere guidato da alcune considerazioni: conoscere l’esordio della polmonite: precoce o tardivo; verificare la presenza dei fattori di rischio (degenza prolungata, recente terapia antibiotica, ricovero in UTI) per patogeni multiresistenti, che rappresentano la principale causa di trattamento inadeguato; conoscere i dati microbiologici locali di resistenza; somministrare l’antibiotico scelto a dosaggio adeguato. Se l’esordio della polmonite avviene prima del 5° giorno di degenza, e non vi sono fattori di rischio, conviene impiegare antibiotici “a spettro ristretto”. Se la polmonite insorge dopo il 5° giorno, e sono presenti condizioni di rischio per patogeni MDR, è necessario affidarsi ad antimicrobici dotati di spettro più ampio. I pazienti con HCAP, inoltre, dovrebbero essere classificati “a rischio” per la presenza di MDR, indipendentemente dall’insorgenza dell’infezione e/o dalla durata dell’ospedalizzazione. Se viene utilizzata la strategia clinica, l’efficacia della terapia deve essere verificata in 2a o 3a giornata - valutando la risposta clinica o i risultati microbiologici, se effettuati - ed eventualmente deve essere modificata. ATS/IDSA. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated and Healthcare-associated Pneumonia. AJRCCM 2005; 171:388-416

Terapia empirica esordio precoce no MDR Nei pazienti immunocompetenti, le HAP, VAP e HCAP sono causate da un ampio spettro di patogeni batterici e molte infezioni sono di origine polimicrobica. L’incidenza di HAP e VAP dovuta a virus è bassa negli ospiti immunocompetenti, anche se sono state segnalate epidemie da virus quali influenza, parainfluenza, adenovirus e virus respiratorio sinciziale. La polmonite nosocomiale da funghi quali Candida spp. e Aspergillus è infrequente nei pazienti immunocompetenti, mentre può insorgere nei pazienti neutropenici o immunocompromessi. L’isolamento di Candida dagli aspirati tracheali nei pazienti immunocompetenti rappresenta generalmente una colonizzazione delle vie aeree, piuttosto che una polmonite, e raramente richiede un trattamento con una terapia antifungina. S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus meticillino sensibile (MSSA) ed enterobatteri Gram- negativi suscettibili agli antibiotici si riscontrano nelle polmoniti ad esordio precoce; in assenza di fattori di rischio e se l’infezione non è particolarmente grave, l’opzione terapeutica deve ricadere su ceftriaxone o sui nuovi fluorochinoloni, specie se vi sono fattori di rischio per lo pneumococco resistente (DRSP). Se la polmonite è grave occorre iniziare con una terapia combinata, fino alla disponibilità dei dati microbiologici su campioni delle basse vie aeree, che devono comunque essere negativi per MDR. Solo allora è possibile sostituire la terapia combinata con la monoterapia. Se il paziente riceve un iniziale regime antibiotico appropriato occorre ridurre la durata del trattamento dai tradizionali 14-21 giorni a 7 giorni, qualora dopo 48-72 ore vi sia una buona risposta, con risoluzione delle caratteristiche cliniche di infezione, e l’agente causale non sia lo Pseudomonas. Un trattamento prolungato, infatti, può predisporre, durante la 2a settimana, ad una nuova colonizzazione da parte di batteri resistenti (P. aeruginosa, enterobatteri) responsabili di episodi recidivanti. ATS/IDSA. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated and Healthcare-associated Pneumonia. AJRCCM 2005; 171:388-416

Esordio tardivo > 5gg e/o rischio MDR Terapia empirica Esordio tardivo > 5gg e/o rischio MDR Terapia empirica esordio tardivo (>5gg) e/o rischio MDR Se l’insorgenza della polmonite è tardiva e sono presenti fattori di rischio, indipendentemente dalla gravità dell’infezione, i patogeni da sospettare, oltre quelli già citati, sono i Multi-Drug Resistant (MDR): P. aeruginosa, K. pneumoniae, Acinetobacter spp. e S. aureus. La loro presenza varia in funzione dell’ospedale, della popolazione dei pazienti, dell’esposizione agli antibiotici e del tipo di terapia intensiva; inoltre, subisce oscillazioni periodiche, sottolineando la necessità di “dati di sorveglianza locale” aggiornati. La frequenza di HAP, dovuta a questi patogeni MDR, ha subito un drammatico incremento nei pazienti ospedalizzati, specie nei degenti in terapia intensiva che presentano i fattori di rischio per la colonizzazione e la conseguente infezione. Queste valutazioni microbiologiche derivano dai pazienti con VAP, dal momento che sono disponibili pochi dati relativi alla batteriologia e ai fattori di rischio per determinati patogeni nei pazienti con HAP e HCAP non sottoposti a ventilazione meccanica. Tuttavia, i dati provenienti da studi di sorveglianza indicano che l’eziologia batterica nei pazienti non ventilati risulta simile a quella nei pazienti ventilati, comprese le infezioni da MDR (MRSA, Pseudomonas, Acinetobacter, Klebsiella pneumoniae). Alcuni di essi (K. pneumoniae e MRSA) risultano, comunque, essere più comuni nei pazienti non ventilati piuttosto che in quelli ventilati, in cui invece prevalgono batteri Gram-negativi più resistenti (P. aeruginosa, Acinetobacter, Stenotrophomonas maltophila). Questi agenti infettanti ad alta resistenza dovrebbero essere sempre considerati quando si disegna un regime terapeutico empirico. I pazienti anziani, residenti in case di riposo o con patologie croniche sottostanti, nel sospetto di polmonite dovrebbero ricevere una terapia che comprenda, nello spettro, i patogeni MDR. La terapia proposta per una polmonite ad esordio tardivo si avvale di un trattamento combinato: una ß-lattamina anti-pseudomonas (piperacillina/tazobactam) o un carbapenemico associato ad un fluorochinolone anti-pseudomonas (ciprofloxacina o levofloxacina) o ad un aminoglicoside (amikacina, tobramicina, gentamicina). Nel sospetto di S. aureus meticillino-resistente impiegare vancomicina o meglio linezolid. Per potenziare l’efficacia e l’appropriatezza di una terapia empirica iniziale si dovrebbe impiegare sempre un trattamento combinato, soprattutto nel sospetto di patogeni MDR e se la polmonite è tardiva. La terapia di associazione con aminoglicosidi e ß-lattamici rappresenta, infatti, nel trattamento della HAP da Gram-negativi sospetti o microbiologicamente documentati (Pseudomonas e enterobatteri), una pratica comune motivata dal sinergismo di azione tra le due classi. Questa sinergia è dimostrata ampiamente in vitro, in pazienti neutropenici e con infezione batteriemica - che risulta però infrequente nelle VAP -. La sua rilevanza clinica, invece, è difficile da dimostrare se non per il fatto di prevenire l’insorgenza di resistenze - anche se non ben dimostrata - che si verificano quando lo Pseudomonas viene trattato con una serie di singoli farmaci e quando l’Enterobacter viene trattato con cefalosporine di terza generazione. Esistono comunque evidenze cliniche che affermano il contrario. Una recente metanalisi (M. Paul, I. Benuri-Silbiger, Soares-Weiser K, Liebovici. β-Lactam monotherapy versus β-lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMJ, march 2004) ha valutato tutti i trial prospettici randomizzati sulla monoterapia con ß-lattamici a confronto con i regimi di combinazione ß-lattamico + aminoglicoside. Da questa valutazione si evince che il fallimento clinico è più frequente con la terapia di associazione e non viene riscontrato nessun vantaggio rispetto alla monoterapia nelle infezioni sostenute da Pseudomonas; inoltre, la terapia combinata non previene l’insorgenza di resistenze durante il trattamento ma comporta, invece, una significativa frequenza di nefrotossicità. Nonostante queste evidenze, un motivo per utilizzare la terapia di associazione nasce dalla necessità di fornire, in un trattamento iniziale empirico ad ampio spettro, un antibiotico come l’aminoglicoside attivo sugli MDR. È stata osservata, inoltre, una tendenza verso una maggiore sopravvivenza con le combinazioni contenenti aminoglicosidi invece dei chinoloni, nonostante questi ultimi posseggano minore nefrotossicità e penetrino più efficacemente nel polmone. Se si opta per una terapia di combinazione contenente un aminoglicoside è consigliabile sospenderlo dopo 5-7 giorni, a condizione che la polmonite presenti una favorevole evoluzione clinica. Se viene documentata una polmonite da P. aeruginosa è raccomandata la terapia di associazione con un ß-lattamico ed un aminoglicoside perché, sebbene esistano evidenze che non previene lo sviluppo di resistenze e che i successi clinici sono poco lusinghieri - anche quando il FQ sostituisce l’AG - è potenzialmente in grado di evitare un trattamento inappropriato ed inefficace. ATS/IDSA. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated and Healthcare-associated Pneumonia. AJRCCM 2005; 171:388-416

CAP in UTI Se il paziente, per la gravità della polmonite, viene trasferito in terapia intensiva e sono presenti fattori di rischio per P. aeruginosa, viene suggerito un trattamento con una ß-lattamina anti-pseudomonas (piperacillina/tazobactam) associata a ciprofloxacina. È possibile impiegare al posto della ciprofloxacina un aminoglicoside; in tal caso occorre aggiungere, per garantire la copertura sugli atipici, un terzo antibiotico: macrolide di 2a gen. (claritromicina o azitromicina) o un fluorochinolone respiratorio (moxifloxacina o levofloxacina). Se non c’è sospetto di P. aeruginosa il trattamento, sempre parenterale, è lo stesso di quello consigliato in degenza ordinaria.

Il trattamento empirico di una HAP, VAP e HCAP deve essere guidato da alcune considerazioni: conoscere l’esordio della polmonite: precoce o tardivo; verificare la presenza dei fattori di rischio (degenza prolungata, recente terapia antibiotica, ricovero in UTI) per patogeni multiresistenti, che rappresentano la principale causa di trattamento inadeguato; conoscere i dati microbiologici locali di resistenza; somministrare l’antibiotico scelto a dosaggio adeguato. Se l’esordio della polmonite avviene prima del 5° giorno di degenza, e non vi sono fattori di rischio, conviene impiegare antibiotici “a spettro ristretto”. Se la polmonite insorge dopo il 5° giorno, e sono presenti condizioni di rischio per patogeni MDR, è necessario affidarsi ad antimicrobici dotati di spettro più ampio. I pazienti con HCAP, inoltre, dovrebbero essere classificati “a rischio” per la presenza di MDR, indipendentemente dall’insorgenza dell’infezione e/o dalla durata dell’ospedalizzazione. Se viene utilizzata la strategia clinica, l’efficacia della terapia deve essere verificata in 2a o 3a giornata - valutando la risposta clinica o i risultati microbiologici, se effettuati - ed eventualmente deve essere modificata. ATS/IDSA. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated and Healthcare-associated Pneumonia. AJRCCM 2005; 171:388-416

Sepsi addominali Enterobacteriaceae Enterobacteriaceae Anaerobi Agenti etiologici di comunità ospedaliere Enterobacteriaceae Anaerobi Candida spp. Enterococcus spp Enterobacteriaceae Anaerobi Candida spp Enterococcus spp P.aeruginosa S.aureus

Sepsi addominali Includono infezioni della: Colecisti Dotti biliari Fegato Milza Pancreas Peritoneo Spazio subfrenico o sottodiaframmatico

TERAPIA ANTIBIOTICA del PAZIENTE FEBBRILE OSPEDALIZZATO elevato nessuno 36 Appendicite gangrenosa Peritonite -> int.chirurgico addominale Enterobacteriaceae – Anaerobi Livello di criticità per infezione Segni d’organo Età Comorbosità prioritaria FR specifici per sito di infezione FR specifici per microrganismo FR specifici per profilo di R AMOXI-CLAV CIPRO + METRONIDAZOLO

TERAPIA ANTIBIOTICA del PAZIENTE FEBBRILE OSPEDALIZZATO Livello di criticità per infezione Età Comorbosità prioritaria FR specifici per sito di infezione FR specifici per microrganismo FR specifici per profilo di R elevato 70 Neoplasia intestinale con perforazione Peritonite - Emi-colectomia six Enterobacteriaceae – Candida spp.- Anaerobi ESBL ? NO AMOXI-CLAV PIP/TAZB + FLUCONAZOLO CIPRO + METRONIDAZOLO

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA IMIPENEM + TEICOPLANINA + FLUCONAZOLO Livello di criticità per infezione Età Comorbosità prioritaria FR specifici per sito di infezione FR specifici per microrganismo FR specifici per profilo di R elevato 70 Neoplasia intestinale con perforazione Emi-colectomia six Peritonite Prolungata ospedalizzazione – pregressa ATB Re-intervento Enterobacteriaceae – Candida spp.- Anaerobi Enterococcus spp. – Gram neg NF ESBL – Gram Neg NF MDR Enterococcus spp AMPI-R IMIPENEM + TEICOPLANINA + FLUCONAZOLO

Sepsi addominali: quando e quali colture? Si raccomanda l’esecuzione di un solo prelievo in quantità sufficiente da inviare in microbiologia per la ricerca degli anaerobi ed aerobi in apposito terreno di trasporto Il tampone non costituisce un idoneo campione per la ricerca degli anaerobi SodomkinJS, et al. Clin Infect Dis.2003; 37: 997-1005

Sepsi addominali: quando e quali colture? I prelievi dai drenaggi addominali possono condurre a risultati errati per la contaminazione della porzione distale del drenaggio, con conseguente copertura antibiotica non necessaria SodomkinJS, et al. Clin Infect Dis.2003; 37: 997-1005

ETG ADDOME, TC o RMN Sepsi addominali:diagnostica strumentale Diretta addome: è raramente diagnostica; nella maggior parte dei casi è necessario eseguire ETG ADDOME, TC o RMN per localizzare la fonte dell’infezione addominale Cohen J, et al. Crit Care Med. 2004; 32:S466S494

THERAPY OF SEVERE INFECTIONS Broad spectrum In combination Rapidly bactericidal PK/PD High dosage IV Continous-infusion Prolonged

antibiotico giusto al dosaggio giusto La terapia empirica dei pazienti con HAP, VAP e HCAP richiede che gli antibiotici vengano impiegati a dosaggi adeguati per assicurare la massima efficacia. Questi protocolli per la terapia empirica iniziale rappresentano un importante mezzo in grado di ridurre l’utilizzo inappropriato di molecole - come accade nella normale pratica prescrittiva - migliorando l’efficacia della terapia iniziale. Somministrare fin dall’inizio l’antibiotico giusto al dosaggio giusto, seguendo anche un database delle resistenze, evita l’insuccesso di una terapia iniziale inadeguata. L’impiego delle linee guida, specie nei pazienti con VAP, inoltre, favorisce sia l’appropriatezza del trattamento, sia una riduzione della sua durata (7 giorni vs 14 giorni), purché non vi siano segni di un’infezione attiva (febbre > 38,5°C, leucociti > 10000/mmc, nessun miglioramento all’esame radiografico, escreato purulento) o insorgenza di episodi secondari di VAP indotti da patogeni MDR. La terapia iniziale deve esser somministrata a tutti i pazienti per via endovenosa, privilegiando quelle molecole che raggiungono elevate concentrazioni nel sito di infezione. Nei pazienti con una buona risposta clinica e con una buona funzionalità gastrointestinale viene consigliato il passaggio ad antibiotici orali con biodisponibilità equivalente alla formulazione endovena. Non è stato invece dimostrato che la somministrazione di antibiotici per instillazione locale o per aerosol abbia una validità nella terapia della VAP; va comunque presa in considerazione come terapia aggiuntiva nei pazienti infettati da MDR che, per la MIC elevata, non rispondono alla terapia sistemica. Un effetto collaterale della somministrazione di antibiotici per aerosol può essere il broncospasmo indotto dagli stessi o dai diluenti, in alcune formulazioni. ATS/IDSA. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated and Healthcare-associated Pneumonia. AJRCCM 2005; 171:388-416

Farmaci con cui è possibile eseguire infusione continua Ceftazidime Cefepime Piperacillina/tazobactam Meropenem Vancomicina

Terapia di combinazione Si o No?

Monoterapia o terapia di associazione Contro Pro Ampliamento spettro Sinergismo Pz. a rischio elevato Frequente genesi polimicrobica Ridotta selezione ceppi multiresistenti Aumentato rischio di tossicità Aumentato rischio di colonizzazione da germi multiresistenti Possibile antagonismo Aumento dei costi

Fluorochinoloni Associazione di betalattamico + fluorochinolone: Diminuisce nefrotossicità (rispetto ad aminoglucosidi) Maggiore attività su P.aeruginosa Maggiore penetrazione nel sito di infezione (ELF)

Il regime antimicrobico iniziale dovrebbe sempre essere rivalutato dopo 48-72 ore sulla base dei dati microbiologici e clinici, con lo scopo di impiegare antibiotici a spettro più stretto per limitare lo sviluppo di resistenze, ridurre la tossicità, ridurre i costi. Grado E

D. IL CONTROLLO DEL FOCUS INFETTIVO ("SOURCE CONTROL") In ogni paziente con sepsi grave si deve valutare se è presente un focus infettivo suscettibile alle misure di controllo, specificatamente il drenaggio di un ascesso o di un focus locale di infezione asportazione di tessuto necrotico infetto la rimozione di un presidio potenzialmente infetto del controllo definitivo di un focus che si sta infettando per contaminazione microbica . Grado E

“Use the best first” Paul Eirlich Non vuol dire usare il più nuovo e il più potente Non sempre infatti ultimo = più potente Use the best first = usare al meglio possibile l’antibiotico utilizzato per dosaggio e durata