DIAGNOSI DIFFERENZIALE DI ANGIOEDEMA 2

DEFINIZIONE DI ORTICARIA E ANGIOEDEMA Edema pruriginoso della cute dovuto ad un aumento transitorio di permeabilità dei piccoli vasi sanguigni del derma superficiale noto come pomfo Edema profondo del tessuto sottocutaneo, della mucosa, del tratto gastroenterico e di quella laringea dovuto ad un aumento transitorio di permeabilità dei vasi sanguigni del derma profondi detto angioedema C.GRATTAN et al. British Journal of Dermatology 2001;144:708±714

STRUTTURA DELLA CUTE Orticaria Angioedema 4

ORTICARIA E ANGIOEDEMA

PATTERN OF HOSPITALIZATIONS FOR ANGIOEDEMA IN NEW YORK BETWEEN 1990 AND 2003 L’angioedema, dopo l’asma, è diventato il disordine allergico che più frequentemente porta ad ospedalizzazione nello stato di New York La predilezione che l’angioedema ha per i soggetti ipertesi suggerisce che l’uso di ACE-inibitori abbia un ruolo nel determinare questa tendenza Lin et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005;95:159–166 6

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DI ANGIOEDEMI Distinguere Forme acute/croniche Con orticaria/Senza orticaria Con fattore scatenante/senza fattore scatenante

ANGIOEDEMA SENZA ORTICARIA Ricorre con frequenza minore rispetto alla sindrome orticaria angioedema Richiede un inquadramento specifico

Dovuto a cause specifiche Angioedema idiopatico * * ANGIOEDEMA SENZA ORTICARIA Angioedema Dovuto a cause specifiche (farmaci, cibi etc) con orticaria senza orticaria Deficit di C1inibtore Risoluzione dopo profilassi con antistaminico Non risoluzione dopo profilassi con antistaminico Dovuto ad ACE-inibitori Idiopatico non-istaminergico Angioedema idiopatico istaminergico Dovuto a: • Parassiti • Infezioni • Malattie autoimmuni * * 9

ANGIOEDEMA SENZA ORTICARIA * * ANGIOEDEMA SENZA ORTICARIA Angioedema senza orticaria Non risoluzione dopo profilassi con antistaminico Una dose di antistaminico doppia di quella usata per riniti allergiche non previene le recidive di angioedema * 10 *

ANGIOEDEMA SENZA ORTICARIA * * ANGIOEDEMA SENZA ORTICARIA Angioedema senza orticaria Deficit di C1inibtore Non risoluzione dopo profilassi con antistaminico Dovuto ad ACE-inibitori BRADICHININA Idiopatico non-istaminergico * * 11

ANGIOEDEMI DA BRADICHININA * * ANGIOEDEMI DA BRADICHININA Ereditario Deficit C1 Inibitore Acquisito Dovuti a ACE-inibitori Ereditario Idiopatico non-istaminergico Acquisito * *

ANGIOEDEMA SENZA ORTICARIA IN 776 PAZIENTI SEGUITI PER 10 ANNI Angioedema without urticaria: a large clinical survey, Zingale LC, et al CMAJ. 2006, 175(9):1065-70. 1 13

CARATTERISTICHE DELL’ANGIOEDEMA DA ACE-INIBITORI Incidenza: 0,1 - 1% dei pazienti trattati Rischio: non correlato a dose e durata della terapia, è 4-5 volte maggiore nella popolazione nera Fattori genetici predisponenti: variante C-2399A del gene XPNPEP2 associata ad una ridotta attività di aminopeptidasi P

CARATTERISTICHE DELL’ANGIOEDEMA DA ACE-INIBITORI 4. Può verificarsi trascorse ore o anni dalla prima somministrazione e recidivare nel tempo in modo casuale 5. Se la somministrazione non viene interrotta aumenta la frequenza degli attacchi e la gravità dei sintomi

ANGIOEDEMA IDIOPATICO EREDITARIO (HAE TIPO III CON C1 INIBITORE NORMALE) Detto anche HAE type III, è stato riscontrato soprattutto nelle donne e sembra essere correlato a condizioni in cui sono presenti alti livelli di estrogeni (per es. in gravidanza o nell’uso di contraccettivi orali) Due mutazioni missense nel gene del Factor XII, che determinerebbero un aumento nell’attività enzimatica, sono state riportate come una possibie causa di questa forma di angioedema Ci sono famiglie con angioedema ereditario e con livelli di C1 inibitore normali ma che non presentano le mutazioni descritte del Fattore XII e in cui anche i membri maschi sono affetti 16

ANGIOEDEMA EREDITARIO (AEE) DEFINIZIONE Edema Angioneurotico Ereditario Edema di Quinke Hereditary angioedema (HAE) Hereditary angioneurotic edema (HANE) DEFINIZIONE E’ una malattia autosomica dominante caratterizzata da angioedemi ricorrenti, causata dalla carenza dell’inibitore della C1 esterasi (C1 INH) 17

ALBERO GENEALOGICO DI UNA FAMIGLIA CON AEE La malattia si trasmette con carattere autosomico dominante 18

DIAGNOSI La diagnosi di angioedema da carenza di C1 inibitore, oltre che sulla storia familiare e sulla clinica, si basa sui valori plasmatici di C1 inibitore In caso di familiarità negativa si deve considerare la possibilità che si tratti di una mutazione “de novo” oppure di una forma di angioedema da carenza acquisita di C1 inibitore

IMPORTANZA DI UNA DIAGNOSI CORRETTA DI ANGIOEDEMA DA DEFICIT DI C1 INIBITORE La malattia è potenzialmente letale in caso di edema della glottide L’attacco acuto addominale può mimare il quadro di un addome acuto. Pazienti con angioedema da carenza di C1 inibitore con un attacco acuto addominale vengono ancora sottoposti ad interventi di laparotomia non necessari La diagnosi corretta e il trattamento precoce degli attacchi acuti portano ad una riduzione della mortalità oltre che ad evitare interventi chirurgici non necessari

DIAGNOSI DI ANGIOEDEMA EREDITARIO CRITERI CLINICI: angioedema sottocutaneo, non pruriginoso, non eritematoso, autolimitantesi, solitamente ricorrente e di lunga durata (più di 12 ore), con nessuna o scarsa orticaria, talvolta preceduto da eruzione cutanea a tipo eritema marginato dolori addominali ricorrenti (spesso con vomito e/o diarrea) senza altra causa, a risoluzione spontanea in 12-72 ore edemi ricorrenti laringei storia familiare conclamata di angioedema da carenza di C1 inibitore*

DIAGNOSI DI ANGIOEDEMA EREDITARIO CRITERI DI LABORATORIO: Livelli antigenici di C1-Inibitore <50% del normale in 2 determinazioni separate e dopo il primo anno di vita Livelli di attività funzionale di C1-Inibitore <50% del normale in 2 determinazioni separate e dopo il primo anno di vita Mutazione del gene di C1 inibitore che altera la sintesi e/o la funzionalità della proteina La diagnosi può essere stabilita in presenza di almeno un criterio clinico e di almeno 1 criterio di laboratorio. *In presenza del solo criterio clinico 4 e di 1 criterio di laboratorio, il paziente viene definito “portatore asintomatico”

QUANDO ESEGUIRE IL DOSAGGIO DI C1-INH E’ indicato eseguire il dosaggio di C1 inibitore (antigenico e, se normale, funzionale) nei seguenti casi: Angioedema ricorrente senza orticaria non responsivo ad antistaminici e cortisonici in acuto e in cronico Dolori addominali ricorrenti senza causa apparente Storia familiare di angioedema Storia familiare di carenza di C1 inibitore Angioedema in presenza di bassi livelli di C4

PAZIENTI CON ANGIOEDEMA ACQUISITO Numero Totale 42 Maschi 18 Età media (range) 71 (59-87) Età media all’esordio dei sintomi 57 (39-79) Età media alla diagnosi 59 (42-81) Media degli anni di follow-up 5 (1-24) M.Cicardi Personal case list 23 24

PARAMETRI DEL COMPLEMENTO IN 42 PAZIENTI CON ANGIOEDEMA ACQUISITO Valori <50% Valori Range del normale Medi C1 INH funzionale 42 10 10-46 C1 INH antigene 34 25 10-106 C4 antigene 42 10 10-48 C1q antigene 27 18 10-119 I valori medi sono espressi come % del valore normale M.Cicardi Personal case list 23 25

MALATTIE ASSOCIATE IN 42 PAZIENTI CON ANGIOEDEMA ACQUISITO MGUS-Neoplasia 1 MGUS-NHL 1 Neoplasia 3 No disease 6 N.H. lymphoma 12 MGUS 19 26