Angioedema ereditario manifestazioni cliniche e diagnosi differenziale Andrea Matucci S.O.D. IMMUNOALLERGOLOGIA (Prof. Fabio Almerigogna) AOU CAREGGI - FIRENZE Ringrazio il Dott.Emmi per l’invito a presentare la Levocetirizina nuova molecola antistaminica, che come vedremo consentira’ di ampliare le possibilià terapeutiche nel campo delle malattie allergiche. Al fine di una migliore comprensione del meccanismo d’azione della Levocetirizina appare opportuno premettere brevemente quelle che sono le più recenti acquisizioni sul ruolo svolto dall’istamina nell’ambito della patogenesi delle malattie allergiche. Firenze, 26 Giugno 2012

Epidemiologia delle Emergenze Allergologiche % 100 200 500 600 700 - 100 Anafilassi Allergia alimentare Angioedema Orticaria Eczema Asma V A R I Z O N E % Ammissioni ospedaliere UK 1994-2004 ? Gupta R, et al.Thorax 2007; 62: 91-6

HAE: EPIDEMIOLOGY INCIDENCE 1:50.000 to 1:100.000 peoples Autosomal dominant transmission In ¼ of patients HAE is the result of a new mutation

Passaggio di liquidi plasmatici nel compartimento extravascolare

ANGIOEDEMA EREDITARIO

Triggers of attcks as reported by 58 patients Trigger N° of patients Stress 24 Traumatic, total 33 Blow 27 Repetitive muscle contraction 14 Pressure sites 12 Insect sting 15 Foods, total 17 Beer 6 White wine 9 Red wine 2 Pineapple 7 Apples 4 Fruit juice 5 Beans 5 Lemons, oranges 2 Walnuts 1 No define 9 From: Winnewisser J, et al. 1997;241:39-46.

Sintomi prodromici Sintomi classici attesi Irritabilità Astenia “Tensione” cutanea Sintomi prodromici Edema sottocutaneo: - volto - estremità - organi genitali - non pruriginoso Edema laringeo (30-50%) : - disfonia - distress respiratorio Sintomi classici attesi Edema tratto gastroenterico (~80%): - nausea - vomito - diarrea - dolori addominali Sintomi tipici sottovalutati* Se in assenza di angioedema, causa di ritardata diagnosi

ANGIOEDEMA EREDITARIO ISOLATO IN ASSOCIAZIOE A: SEGNI SISTEMICI Nausea, Vomito Tachicardia Vertigini Distress respiratorio Ipotensione

EVOLUZIONE CLINICA DELL’ANGIOEDEMA FATALE Edema glottide Distress respiratorio Vomito diarrea

HAE: IMPEGNO DELLE ALTE VIE AEREE Impegno della glottide rappresenta la condizione che pone a rischio di vita. La mortalità dei pazienti con HAE nel 30-40% dei casi è causata da tale impegno Insorgenza da pochi minuti a 12 h. Può rappresentare la prima manifestazione clinica. - Senso di costrizione - Tirage Segni di ipossiemia …….. Evoluzione “fatale”

HAE: IMPEGNO GASTROENTERICO Impegno gastroenterico rappresenta la conseguenza dell’edema della parete. Tutto il tratto GE può essere interessato (esofago, stomaco, intestino) La gravità dei sintomi (dolore, nausea, vomito), può mimare un addome acuto In assenza di angioedema cutaneo, è causa di errori diagnostici e interventi chirurgici Videocapsula Laparoscopia esplorativa

Dilatazione anse intestinali Scomparsa del disegno mucoso Frigas E. et al. Clin Rev All Immunol 2002 Dilatazione anse intestinali Scomparsa del disegno mucoso Ispessimento circonferenziale della parete del piccolo intestino Ascite del distretto pelvico

Urticaria (non HAE)

HAE : altri possibili impegni d’organo e sintomi correlati Cefalea;vertigini Eritema marginatum Dolore addominale Colica; difficoltà minzione

Signs and symptoms of patients with Mast Cells Activation Syndrome (MCAS) SIGN OR SYMPTOM % Abdominal pain 94 Dermotographism 89 Flushing 89 Headache 83 Poor concentration and memory 67 Diarrhea 67 Naso-ocular 39 Asthma 39 Anaphylaxis 17 Da: Hamilton MJ, et al. JACI 2011; 128:147-52

Different “Phenotypes” ROSSI O. ANGIOEDEMA Different “Phenotypes” Angioedema Idiopathic recurrent > 3 AE in 6-12 mo Allergic (IgE-mediated) AE HAE:  Type 1: deficiency of C1 INH protein  Type 2: dysfunctional C1 INH protein  Type 3: coagulation Factor XII gene mutation (no deficiency of C1 INH protein) AAE: Type 1: associated with lymphoproliferative diseases.  Type 2: autoimmune (anti-C1 INH antibody) Medication-induced (eg, ACE inhibitors) Physically induced (cold, heat, vibration, trauma, emotional stress, ultraviolet light) Cytokine-associated AE syndrome (Gleich’s syndrome) Thyroid autoimmune disease-associated Co-existent Urticaria and Angioedema Chronic idiopathic urticaria/AE syndrome   Allergic (IgE-mediated) AE Aspirin or nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced AE Physically induced AE  ACE inhibitor-associated AE The American Journal of Medicine 121,282-286:2008 16

ANGIOEDEMA NON ISTAMINERGICO * * ANGIOEDEMA SENZA ORTICARIA Deficit di C1inibitore ANGIOEDEMA NON ISTAMINERGICO Dovuto ad ACE-inibitori BRADICHININA Idiopatico non-istaminergico * * 17

CARATTERISTICHE DELL’ANGIOEDEMA DA ACE-INIBITORI Incidenza: 0,1 - 1% dei pazienti trattati Rischio: non correlato a dose e durata della terapia, è 4-5 volte maggiore nella popolazione nera Fattori genetici predisponenti: variante C-2399A del gene XPNPEP2 associata ad una ridotta attività di aminopeptidasi P Può verificarsi anche dopo anni dall’inizio della terapia e recidivare nel tempo in modo casuale 5. Se la somministrazione non viene interrotta aumenta la frequenza degli attacchi e la gravità dei sintomi

spesso associata a malattie linfoproliferative e malattie autoimmuni ANGIOEDEMA DA DEFICIT DI C1-INH ACQUISITO deficit acquisito del C1-INH, clinicamente simile alla forma ereditaria anticorpi anti C1-INH da sospettare quando l’angioedema compare in età avanzata e quando manca una familiarità spesso associata a malattie linfoproliferative e malattie autoimmuni dosaggio C1q 19

Sindrome di Gleich Episodic Angioedema with Eosinophilia Ipereosinofilia Angioedema e/o orticaria Aumento dal 10% al 20% del peso corporeo Elevati livelli di IgM