Le linee guida per la terapia dell’HAE e degli attacchi acuti Alessandra Vultaggio

STRATEGIE TERAPEUTICHE PER L’HAE E PROBLEMI SPECIFICI Prevenire gli attacchi Trattare i pazienti quando stanno bene Trattare i pazienti per tutta la vita Ridurre la durata degli attacchi Non aspettare a trattare un’attacco di HAE Variabilità nella risposta Eliminare la mortalità

Trattamento dell’attacco acuto nell’HAE 3

FORME DI ANGIOEDEMA Quando ci troviamo di fronte ad un paziente con angioedema, dobbiamo pensare che schematicamente ci possiamo trovare di fronte a due situazioni: Da deficit o no E in caso di deficit, questo può essere già noto oppure no Questo schema ci deve guidare anche nella tewrapia 4

FARMACI DISPONIBILI PER ATTACCO ACUTO C1 INIBITORE (PLASMA-DERIVATO O RICOMBINANTE) ANTAGONISTA RECETTORIALE (B2 RECETTORE) DELLA BRADICHININA (ICATIBANT) INIBITORE DELLA KALLICREINA (ECALLANTIDE) MANCANO STUDI COMPARATIVI

TRATTAMENTO DEGLI ATTACCHI ACUTI: STUDI MULTICENTRICI, RANDOMIZATI, IN DOPPIO CIECO Study name * First author Year Journal Drug class Drug Controls n included patients § stat sign CINRYZE Zuraw 2010 NEJM C1-inhibitor Cynrize placebo 68 yes IMPACT1 Craig 2009 J Allergy Clin Immunol Berinert # 85 RHUCIN100 Rhucin # 58 FAST-1 Cicardi Bradykinin B2 receptor antagonist Icatibant 56 no FAST-2 Tranexamic acid 74 EDEMA3 Kallikrein inhibitor Ecallantide 72 EDEMA4 Levy Ann Allergy Asthma Immunol 96 * name used in this systematic review § patients included in this systematic review # only most effective dosage considered

Si conferma che la dose raccomandata è di 20 UI/Kg Studio IMPACT 1 Una somministrazione di Berinert (vs Placebo) alla dose di 20 UI/Kg determina un inizio del miglioramento dei sintomi in 30 minuti. Si conferma che la dose raccomandata è di 20 UI/Kg C1INH 20U/Kg C1INH 10U/Kg placebo 7 7

Superiorità non statisticamente Superiorità statisticamente Studio FAST 1 e 2 STUDI FAST FAST-1: 26 centri in Canada, USA, Argentina E Australia FAST-2: 31 centri in Europa e Israele Icatibant 30 mg s.c. vs. Placebo Icatibant 30 mg s.c. vs. Tranexamic acid Superiorità non statisticamente significativa Superiorità statisticamente significativa

Superiorità statisticamente Studio FAST-3 Icatibant 30 mg s.c. (n=43) vs. Placebo (n=45) Superiorità statisticamente significativa ATTACCHI CUTANEI / ADDOMINALI Icatibant vs placebo ATTACCHI LARINGEALI Lievi-moderati Severi Icatibant

INIZIO DEL MIGLIORAMENTO DEI SINTOMI GRAFICO RIASSUNTIVO DELLE EVIDENZE CLINICHE Kallikrein inhibitor FAST-2 FAST-1 Pooled - Bradykinin receptor antagonist RHUCIN100 IMPACT1 Pooled - C1-inhibitor The lower the ratio, the better the treatment Confronto indiretto: non ci sono differenze tra i diversi trattamenti

RISOLUZIONE COMPLETA DEI SINTOMI FIGURA RIASSUNTIVA DELLE EVIDENZE FAST-2 FAST-1 Pooled - Bradykinin receptor antagonist RHUCIN100 IMPACT1 CINRYZE Pooled - C1-inhibitor The lower the ratio, the better the treatment Confronto indiretto: non ci sono differenze tra i diversi trattamenti

CONFRONTO TRA I DUE PRODOTTI Icatibant pdC1INH Solo confronto indiretto! Non ci sono differenze tra i diversi trattamenti, in termini di efficacia Icatibant pdC1INH Conservazione T ambiente frigo Preparazione No Si Via somm. s.c. e.v. Emivita 1-2 ore 36 ore Meccanismo di azione Antagonista recettoriale Terapia sostitutiva

Terapia se Angioedema noto da deficit di C1 inibitore C1 INIBITORE (Berinert - P, CSL Behirng) Inattivatore umano di derivazione plasmatica 20 UI/KG (4 ml/min) OPPURE: ICATIBANT (Firazyr 30mg/3ml, SHIRE ) Antagonista del recettore della bradichinina B2 Peptide sintetico, resistente agli enzimi che degradano la bradichinina 1 fl ( ripetibile, ogni 6h) In assenza di C1 inibitore derivato plasmatico o di Icatibant infondere 2 U di plasma fresco congelato Sempre?

PERCHÈ TRATTARE L’HAE? Malattia potenzialmente letale Inabilità durante gli attacchi Bassa qualità di vita Tutti gli attacchi, indipendentemente dalla loro localizzazione sono elegibili al trattamento, non appena siano riconosciuti dal paziente Tutti i farmaci testati negli studi, diminuiscono la durata degli attacchi e della relativa inabilità del soggetto

L’angioedema risponde più velocemente quanto più precocemente trattato Early-treated attacks <2h Late-treated attacks >2h Durata, pain score, vomito/diarrea Dose necessaria di trattamento 15 15

L’Angioedema da carenza di C1 Inibitore è potenzialmente letale se non adeguatamente trattato. TUTTI i pazienti, compresi i portatori asintomatici, devono avere accesso immediato alle terapie che si sono dimostrate efficaci in situazioni d’emergenza 16 16

TRATTAMENTO IN ACUTO GARGNANO 2010 All patients diagnosed with HAE due to C1-INH deficiency should have available at home: C1-INH (pd 3000 units, rh 4200 units) or Ecallantide (60 mg) Icatibant (60 mg) Patients should be trained for self administration All attacks are eligible for treatment as soon as they are recognized Any of the above drug can be used for any location Any location can be treated at home Hospital recommended upon risk of laryngeal involvement Ricorrenza dei sintomi entro 10h nel 10% dei pazienti

Sicurezza di impiego di pdC1INH REAZIONI AVVERSE IN 1108 INFUSIONI DI C1-INH: 2 reazioni anafilattiche sistemiche 2 rush orticariodi 1 parestesia fugace della lingua Cicardi et al. Exp Opin Pharmacoter 2007

Injection site reactions after s.c. injection of icatibant 30mg (Photos courtesy of Dr. M. Bas, Klinikum Rechts der Isar der Technischen Universität München, Munich, Germany) No drop-outs during clinical trials due to injection site reactions t=0 min t=30 min t=120 min Almost all patients treated with s.c. icatibant developed symptoms at the site of injection Symptoms consisted or erythema, swelling, burning, itching, warm sensation and pain Symptoms resolved spontaneously within a few hours

Profilassi degli attacchi acuti di HAE 20

PROFILASSI A LUNGO TERMINE PROFILASSI A BREVE TERMINE TRATTAMENTO PROFILATTICO DELL’ANGIOEDEMA EREDITARIO PROFILASSI A LUNGO TERMINE PROFILASSI A BREVE TERMINE Androgeno attenuati Antifibrinoltici Androgeno attenuati C1Inibitore

PROFILASSI A BREVE TERMINE La profilassi a breve termine è raccomandata in condizioni che possono determinare lo scatenamento di un edema laringeo quali traumatismi sul cavo oro-faringeo (interventi odontoiatrici, endoscopie, interventi chirurgici in anestesia con o senza intubazione) o anche per non incorrere in attacchi in situazioni particolari (viaggi, eventi importanti ecc.) DANATROL Adulti: 600 mg/die 5 giorni prima e 3 giorni dopo. Bambini: 10 mg/kg (senza superare i 600 mg/die) C1 INIBITORE 1000 U e.v. 1-2 ore prima di intervento In emergenza, se non disponibile il C1 inibitore, somministrare 2 unità di plasma fresco congelato 22

PROFILASSI A LUNGO TERMINE Long term prophylaxis Should be considered when optimized on demand therapy fails for a documented reason as for example: > 24 days with angioedema per year or >12 severe attacks per year Drugs androgens >16 year no pregnancy C1-INH when androgens contraindicated/not accepted/>200 mg danazol daily. Doses should be titrated individually (usually two infusions of 1000 U. per week)

INTERVENTI SULLE CONDIZIONI CHE FAVORISCONO GLI ATTACCHI DI ANGIOEDEMA Fattori che possono precipitare gli attacchi: i microtraumi, interventi chirurgici (soprattutto sul cavo orale) lo stress le infezioni farmaci (ACE-inibitori; estrogeni) nelle donne, i cambiamenti ormonali (ciclo mestruale, gravidanza, parto) NOTA: Molto spesso però gli attacchi si presentano in assenza di fattori scatenanti apparenti. 24

Coronary artery disease ACE inibitori ACE-I heart failure Congestive Diabetic nephropathy Hypertension Coronary artery disease Molti trial hanno chiaramente dimostrato l’efficacia di ACE-i nel migliorare significativamente l’outcome di fondamentalmente quattro imporanti situazioni cliniche quali:…………. 25

ACE-i may unmask C1INH deficiency C1INH dosage in ACE-i-AE ACE inibitori come causa di accesso al PS per angioedema Agah R et al, Intensive Care Med 1997 Banereji A et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2008 Williams-Johnson JA et al, West Indian Med J 2007 30% 38% 68% ACE-i may unmask C1INH deficiency C1INH dosage in ACE-i-AE

LIVELLI PLASMATICI DI BRADICHININA IN DIVERSE FORME DI ANGIOEDEMA 100 Bradykinin (pM) 10 Normal range 1 C1-inhibitor deficiency angioedema ACE-inhibitor treatment angioedema Histaminergic angioedema N Engl J Med 2002; 347: 621-622 27 27 27

riserve