Ricerca di base: Storia della scoperta di un gene e prospettive future Antonio Baldini Telethon Institute of Genetics and Medicine e Unversita’ Federico II Napoli

Obiettivi della ricerca di base Diagnostica molecolare Identificazione del gene che causa la malattia Studi funzionali Sviluppo di terapie (convenzionali o geniche)

Diagnosi di del22q11 FISH del 22

Gene A Gene B A B C D E

Del22q11.2 Cen 3Mb (90%) 1.5Mb (10%) CDCREL1 CLTCL GPIB DGCR6 PRODH STK22A SLC25A1 GNB1L RANBP1 ZNF74 ES2EL NLVCF UFD1L CDC45 ARVCF HTF9C GSCL HIRA CLD5 TRXR2 COMT HCF2 CRKL LZTR1 IDD TBX1 T10 3Mb (90%) 1.5Mb (10%)

Geni e sintomi clinici in sindromi da delezione Regione deleta Geni a b c d e f g h ? The slide reminds of the difficulty ofassociating genes and phenotypes in deletion syndromes. Sintomi clinici

MODELLI ANIMALI NELLO STUDIO DELLE MALATTIE UMANE “Ingegneria cromosomica” Generazione del primo modello murino della del22q11.2 (Lindsay-Illingworth, 1999) Topo Df1 -Arco aortico interrotto -Timo piccolo -Paratiroidi piccole -Anomalie neurocomportamentali

Identificazione del gene critico nel topo del22q11 Idd Es2el Comt Tbx1 Cdcrel1 Ufd1l Hira Df1 Df2 Df5 Df4 Df6 Df3 Lindsay-Illingworth, 2001

Mutazioni del gene TBX1 in pazienti con sintomi da del22q11 ma senza delezione Yagi et al., 2003 Paylor et al., 2006 Zweier et al., 2007

Funzione del gene Tbx1 cellule

Funzione del gene Tbx1 cellule

Tempi critici di funzionamento Topo 7 8 9 10 11 12 Giorni di gestazione Difetti cardiaci Palatoschisi 16 20 24 28 33 41 Uomo PROBLEMI PSICHIATRICI?

Tbx1 e’ un “fattore di trascrizione” Gene A Gene B Tbx1 Gene C …. “GENI BERSAGLIO”

Dosaggio genico del22q11 Gene TBX1 TBX1 TBX1 Prodotto Genico 100% 50%

Gene X (o farmaco) Gene A Gene B Tbx1 Gene C ….

Obiettivi della ricerca di base Diagnostica molecolare Identificazione del gene che causa la malattia Studi funzionali Sviluppo di terapie (convenzionali o geniche)

Obiettivi futuri (verso prevenzione e trattamento) Definire esattamente il danno (molecolare) derivante dalla perdita di Tbx1. Se e quando avvengono danni irreversibili. Identificare meccanismi in grado di “attivare” la copia normale del gene Tbx1 o dei suoi geni bersaglio.

Supporto Finanziario National Institutes of Health (NIH), USA Telethon Italia Comunita’ Europea Ministero Universita’ Ricerca

(Baylor and IBT/TexasA&M) RINGRAZIAMENTI Houston (Baylor and IBT/TexasA&M) Huansheng Xu Zhen Zhang Francesca Vitelli Li Chen Hedda Sobotka Tom Huynh Phillip Terrell Antonella Viola Gabriella Lania Gabriella Fulcoli Annalisa Mupo Cinzia Caprio Flavia D’Alessio Luna Pane COLLABORATORI Elizabeth Lindsay-Illingworth Robert Schwartz

50%

Benefici per il paziente Test diagnostico Definizione (e predicibilita’) dei sintomi della malattia