La cellula neoplastica I Trasformazione: salto da normale a maligno-passaggi intermedi non identificabili- Il fenotipo maligno può essere caratterizzato da: 1) Comportamento in coltura Immortalità: crescono in modo indefinito in netto contrasto con le cellule normali che possono replicarsi esclusivamente un numero finito e definito di volte-numero di Hayflick. Cellule HeLa (Henrietta Lacks morta nel 1951 di carcinoma cervicale) crescono ancora in coltura. Perdita della dipendenza dall’ancoraggio: le cellule normali crescono se ancorate ad una superficie; le cellule trasformate crescono bene anche in un mezzo semifluido come l’agar molle Perdita della inibizione da contatto: le cellule normali crescono fino a formare un monostrato compatto. Le cellule trasformate continuano a crescere le une sulle altre in maniera del tutto disordinata. Perdita dell’orientamento dipendente dal substrato: le cellule maligne che crescono su un substrato dotato di una trama hanno perso in parte almeno la capacità di allinearsi seguendo la trama. Diminuita necessità di fattori di crescita: generalmente se li producono da sole

Comportamento in coltura

La cellula neoplastica II 2) Differenze strutturali Mancata differenziazione: le specifiche caratteristiche della cellula normale sono espresse in modo incompiuto-si parla di anaplasia, sdifferenziazione o dedifferenziazione. La cellula tumorale non diventa matura sdifferenziandosi, ma nasce già come cellula poco differenziata e non differenzia o differenzia poco. Crescita rapida: - aumento della basofilia citoplasmatica (più RNA > più proteine) - mitosi numerose e anomale (numero di mitosi proporzionale alla velocità di crescita Caratteristiche bizzarre: (importante perché l’atipia tende ad essere proporzionale al grado di aggressività) -dimensioni e forma delle cellule anomale (la cellula maligna è di solito tondeggiante e irregolare) il nucleo è grosso (aumento del rapporto nucleo/citoplasma; alterazioni cromosomiche) superficie della cellula spesso pullula di microvilli Secrezioni diventano disordinate (cellule ad anello con castone di adenocarcinoma mucoso) Anomalie più disparate: comparsa di nuove strutture (complesso ribosoma lamella nella leucemia a cellule capellute; Corpo di Auer nella leucemia mieloide acuta).

Anomalie morfologiche

Anomalie morfologiche

La cellula neoplastica III 3) Comportamento dopo il trapianto Impiegando animali opportuni che non rigettino il trapianto, le cellule trasformate se iniettate sotto cute danno luogo a tumori; quelle normali o muoino o sopravvivono senza crescere. 4) Alterazioni funzionali e biochimiche Motilità e chemiotassi: le cellule trasformate sono più mobili di quelle normali, che di solito stanno ferme. Questa caratteristica spiega l’invasività (più sono mobili e più sono invasive) Alterazioni relative alla superficie cellulare: -ridotta adesione intracellulare (invasività) -comunicazioni intracellulari compromesse (gap junction) -aumentata sensibilità all’agglutinazione mediata da lectine (usato in laboratorio) -tendenza a rilasciare molecole di superficie (enzimi per farsi strada nella ECM, coagulazione)-marcatori tumorali Alterazioni biochimiche: -aumentato fabbisogno di asparagina (si somministra asparaginasi) -anomalie legate alla eccessiva crescita e immaturità -teoria di Warburg (i tumori fanno glicolisi con produzione di acido lattico anche in aerobiosi)

La cellula neoplastica: conclusioni In conclusione, il fenotipo morfologico di una cellula maligna è quello di una cellula diversa, ma non totalmente diversa o aberrante; la microscopia elettronica non è riuscita a dimostrare differenze eclatanti, se non la occasionale presenza di virus. La biologia molecolare, d’altra parte ha permesso di evidenziare alterazioni e livello genetico (oncogeni e onco-soppressori, geni espressi in modo abnorme) caratteristici della cellula neoplastica in alcuni tipi di tumori. Si pensa che ci siano in tutti i tumori ma ancora non sono noti.

I meccanismi della invasione locale Quasi tutti i tumori benigni si accrescono come masse coese che si espandono (spesso incapsulati) La crescita delle neoplasie maligne, invece, si accompagna ad una progressiva infiltrazione, invasione e distruzione del tessuto circostante. I carcinomi in situ mostrano le caratteristiche citologiche di malignità fatta eccezione per l’invasione della membrana basale. (fase precedente cancro invasivo, carcinoma della cervice). Dopo la capacità di dare metastasi, l’invasività è la più tipica delle caratteristiche che differenziano i tumori maligni da quelli benigni. Fattori responsabili dell’invasività: Perdita inibizione da contatto Ridotta adesività omotipica Sintesi e rilascio di enzimi proteolitici Produzione di acido lattico Aumento della capacità di locomozione Neovascolarizzazione (neo-angiogenesi) del tumore

I meccanismi della metastasi Per metastasi si intende l’autotrapianto spontaneo delle cellule neoplastiche che, distaccatesi dal tumore primitivo, raggiungono con varie modalità uno o più siti distanti da quello dove ha sede il tumore primario e vi si impiantano dando origine alla formazione di tumori secondari. Le metastasi identificano in modo inequivocabile un tumore come maligno, in quanto le neoplasie benigne non danno metastasi. Con poche eccezioni, tutti i cancri possono metastatizzare (gliomi, carcinoma basocellulare della cute, altamente invasivi ma non metastatizzano) Non è detto che capacità di metastatizzare sia correlata alla capacità di invadere localmente. In generale, più il tumore è aggressivo, cresce rapidamente e presenta elevate dimensioni, più è probabile che metastatizzi o che abbia già metastatizzato. Esistono però numerose eccezioni. Talvolta tumori piccoli, ben differenziati e a lenta crescita danno metastasi diffuse, mentre tumori che crescono rapidamente possono rimanere localizzati per anni

I meccanismi della metastasi Vie di diffusione del tumore: Diffusione locale per continuità e contiguità o seguendo la via “di minore resistenza” Impianto diretto in cavità o superfici del corpo (transcelomatica), peritoneo, pleura, pericardio; es:carcinoma ovarico Disseminazione per via linfatica. La disseminazione delle metastasi ai linfonodi segue le vie naturali del drenaggio linfatico. es carcinomi. Ruolo attivo dei linfonodi contro le cellule del tumore. Disseminazione per via ematica. Es sarcomi Il tipo di diffusione può spiegare la preferenza per il distretto di formazione delle metastasi (teoria dei filtri) in alcuni casi ma non in altri; teoria del seme e suolo

I meccanismi della metastasi Le vie della penetrazione in circolo delle cellule neoplastiche: Infiltrazione diretta da parte del tumore Invasione da parte di singole cellule Rilascio all’interno di lacune vascolari prive di rivestimento endoteliale Diapedesi inversa Penetrazione nei linfatici

Sedi di impianto delle metastasi Sede del tumore primario Sede di impianto delle metastasi Mammella e prostata ossa Polmone Ogni distretto, encefalo compreso Colon-retto Fegato-polmone Testicolo Polmone, fegato Ovaio Cavità addominale, peritoneo e diaframma

La storia naturale del tumore

Gli effetti del tumore sull’ospite Effetti locali (dovuti al distretto e ad effetti meccanici) e ormonali: tumori nel cranio (compressione) adenoma ipofisario (tumore benigno che può portare alla distruzione dell’ipofisi e endocrinopatia molto grave) aumentata o alterata produzione di ormoni occlusione di una struttura tubulare (ventricoli cerebrali, intestino) distruzione dei tessuti ulcerazione dei tessuti (melena nei tumori gastointestinali; ematuria nell’apparato urinario)

Gli effetti del tumore sull’ospite Effetti sistemici: Cachessia (consunzione): deperimento progressivo dell’intero organismo che si accompagna a: Dimagrimento: diminuzione del peso corporeo Anoressia: perdita di appetito e senso di sazietà non motivato dalla quantità di cibo assunto (spesso aggravata da stato febbrile, dolore, ansia, alterata sensibilità ad odori e sapori e trattamento con radio- e chemio-terapici, ostruzioni e danni al digerente) Astenia: stanchezza Perdita della regolazione metabolica dei carboidrati, lipidi e proteine Anemia (emorragie, citotossicità da farmaci, anemie paraneoplastiche, diffusione al midollo osseo dei tumori, mancanza di ferro disponibile) Perdita della immuno-competenza Dovuta non tanto alle richieste “nutrizionali” del tumore, quanto, piuttosto alla produzione di citochine da parte del tumore e dell’ospite (TNF; il fattore di necrosi tumorale detto anche cachettina)

Gli effetti del tumore sull’ospite sindromi paraneoplastiche: quadri sintomatologici di pazienti affetti da neoplasie maligne che non possono essere semplicemente dovute alla localizzazione del tumore, alla formazione di metastasi o alla elaborazione abnorme di ormoni. Possono essere utili per diagnosi dei tumori e devono essere trattate. Endocrine: endocrinopatie Neuromuscolari: neuromiopatie, neuropatie periferiche e miopatie Mucocutanee: Cardiovascolari Ematologiche (febbre, malattie reumatiche)

Epidemiologia dei tumori Studio della distribuzione delle varie forme di tumore nelle diverse (etnie, età, abitudini) popolazioni è utile per mettere in relazione particolari condizioni ambientali, razziali (ereditarie) e culturali con l’insorgenza di neoplasie maligne. Si possono inoltre avere informazioni sulla eziologia (cause). Il cancro è la seconda causa di morte nei paesi occidentali (22,3 %).

Epidemiologia dei tumori

Epidemiologia dei tumori Sir Percival Pott è stato il primo che ha collegato l’elevata incidenza del cancro dello scroto riscontrato negli spazzacamini con l’esposizione cronica alla fuliggine.

Epidemiologia dei tumori Ruolo del sesso: Incidenza e mortalità riferita alla sede e al sesso dei tumori più frequenti

Epidemiologia dei tumori Andamento nel tempo:I tassi di mortalità si sono modificati nel corso degli anni.

Epidemiologia dei tumori Fattori geografici ed ambientali: carcinoma dello stomaco

Epidemiologia dei tumori Abitudini di vita: tumori delle vie respiratorie Cancro della cervice uterina (età del primo rapporto, numero di partners-HPV)

Epidemiologia dei tumori Ruolo dell’età: in generale i tumori aumentano con l’aumentare dell’età. Alcuni tumori tuttavia sono caratteristici di una fascia di età La maggior parte dei carcinomi si manifesta in età avanzata. Leucemia acuta e tumori cerebrali (neuroblastoma) sono frequenti nell’infanzia

Epidemiologia dei tumori Ruolo dell’attività lavorativa

Il 65 % della mortalità per tumori è attribuibile a cause ambientali, in teoria eliminabili (abitudini dietetiche, abitudini sociali, fumo di sigaretta-30%-, esposizione a sostanze tossiche derivate dall’industria)

Epidemiologia dei tumori Ereditarietà: sono quelle in cui la trasmissione di un singolo gene mutato aumenta fortemente il rischio di sviluppare la neoplasia Sindromi neoplastiche ereditarie (autosomiche dominanti): retiniblastoma familiare, poliposi adenomatosa familiare del colon (FAP), sindrome da neoplasie endocrine multiple (MEN) Forme di cancro familiari: carcinoma dell’ovaio, della mammella (geni BRCA-1 e BRCA-2) Sindromi autosomiche recessive da difetti di riparazione del DNA: xerodema pigmentoso, atassia-telangectasia Alterazioni preneoplasiche acquisite: Iperplasia endometriale- carcinoma endometrio Displasia della cervice – carcinoma della cervice Metaplasia e displasia dell’epitelio bronchiale fumatori-carcinoma broncogeno Cirrosi epatica (epatocarcinoma)