Emicrania e patologia cardiovascolare Pietro Querzani UO Neurologia AUSL Ravenna

Che i rapporti tra emicrania e patologia cardiovascolare siano un argomento di interesse è indicato dalle frequenti domande in tale senso che ci vengono rivolte dai nostri pazienti che, attraverso internet e televisione, vengono continuamente informati, tal volta in maniera non completamente corretta, sul problema. Mio intento è quello di fornire i dati più recenti presenti in letteratura sull’ argomento cercando di essere il più possibile esaustivo in modo da poter fornire ai nostri pazienti l’ informazione più corretta ed aggiornata possibile su un argomento così complicato

Emicrania & malattie cardiovascolari Emicrania & Forame Ovale Pervio (PFO) Ho diviso questa relazione in tre argomenti principali: fornirò I dati e le attuali teorie patogenetiche che legano l’ emicrania e la patolgia vascolare ischemica, valuteremo poi I rapporti tra emicrania e forame ovale pervio (PFO) ed infine prenderemo in considerazione il significato ed il valore clinico delle lesioni iperintense che frequentemente ritroviamo nei pazienti emicranici che sottoponiamo a Risonanza Magnetica (RM) Emicrania & lesioni della sostanza bianca alla Risonanza Magnetica

Emicrania & Malattie cardiovascolari

“I meccanismi che correlano l’ emicrania alla patologia cardio e cerebrovscolare ischemica non sono ancora ben definiti e sono probabilmente molto complessi” Gli autori che più di altri si sono occupati di questo argomento sia dal punto di vista clinico che fisiopatogenetico sono Bigal e Moskowitz. Bigal nel 2009 ha pubblicato su Neurology un lavoro molto completo sulle attuali teorie patogenetiche che legano l’ emicrania e la patologia ischemica affermando che il legame tra le due patologie, se esiste, è comunque complesso Malattie cardiovascolari Migraine and cardiovascular disease. Possible mechanisms of interaction M.E. Bigal et al, Neurology 2009;72:1864–1871

Malattie cardiovascolari Emicrania Associazione causale (l’ emicrania CAUSA le malattie vascolari) Ripetuti episodi di Cortical Spreading Depression (CSD) possono determinare ischemia, alterazioni perfusionali cerebrali ed infiammazione cronica Questa ipotesi può essere portata a supporto del rilievo che l’ emicrania con aura rappresenta un fattore di rischio per le malattie cerebrovascolari, ma non giustifica le patologie cardiache che possono a volte essere ad essa correlate Possibili meccanismio di interazione - 1 La prima ipotesi è che ci sia un nesso causale: ripetuti epsiodi di Cortical Spreading Depression (CSD) possono predisporre all’ ischemia e alle modificazioni di perfusione. Questo se da un lato potrebbe spiegare i rapporti tra emicrania e stroke, non fornisce alcune spiegazioni in merito ai rapporti tra emicrania e patologia ischemica cardiaca. Malattie cardiovascolari Migraine and cardiovascular disease. Possible mechanisms of interaction M.E. Bigal et al, Neurology 2009;72:1864–1871

Moskowitz qualche mese fa, basandosi su dati dell’ animale, ha ribadito che la CSD riveste un ruolo fondamentale nella genesi della emicrania con aura. La suscettibilità alla CSD è da considerarsi su base genetica, modulata da fattori ormonali (ovarici), da farmaci che sopprimono la CSD e prevengono gli attacchi emicranici. Si conferma il dato che l’innesco della CDS avviene attraverso una ipoperfusione focale. Migraine aura pathophysiology: the role of blood vessels and microembolisation. Turgay Dalkara, Ala Nozari, Michael A Moskowitz www.thelancet.com/neurology Vol 9 March 2010

Nella CADASIL si può considerare l’ emicrania con aura e l’ictus ischemico come parte di una sorta di continuum di complicazioni vascolari causate da un’ alterazione perfusionale transitoria e focale innescate dalla presenza di microemboli che attivano la Cortical Spreading Depression microemboli CSD MWA TIA WML ? STROKE Moskowitz ci offre una visione personale, basata su una ipotesi emergente applicabile in specie alla CADASIL, caratterizzata da una sorta di continuum di complicazioni vascolari innescate dalla presenza di microemboli che attivano la CSD la quale, attraverso una transitoria e focale ipoperfusione determina inizialmente una emicrania con aura poi attacchi ischemici transitori, probabilmente poi le anomalie della sostanza bianca ( WML) evidenti in questi pazienti ed infine lo stroke. Migraine aura pathophysiology: the role of blood vessels and microembolisation. Turgay Dalkara, Ala Nozari, Michael A Moskowitz www.thelancet.com/neurology Vol 9 March 2010

In alcuni casi microemboli possono attraversare la microcircolazione encefalica senza determinare danni (sopra). In altri casi possono determinare un’ occlusione temporanea determinando comunque l’ innesco della CSD e quindi di un attacco di emicrania con aura. Occlusioni più prolungate determinano microinfarti e quindi la possibilità di TIA/stroke. Migraine aura pathophysiology: the role of blood vessels and microembolisation. Turgay Dalkara, Ala Nozari, Michael A Moskowitz www.thelancet.com/neurology Vol 9 March 2010

Malattie cardiovascolari Emicrania Predisposizione comune (ambientale, biologica, genetica) (fattori di rischio comuni correlano l’ emicrania alle malattie vascolari) I pazienti con emicrania con aura hanno: frequentemente dilsilipidemia ed ipertensione, Storia di patologia cardiaca in famiglia polimorfismo per il gene C677T che codifica la presenza di elevati livelli di omocisteina Possibili meccanismi di interazione - 2 E’ anche ipotizzabile una predisposizione comune (genetica?, ambientale?) tra emicrania e patologia vascolare basata sul fatto che spesso negli emicranici sono presenti diversi fattori di rischio per le malattie vascolari Malattie cardiovascolari Migraine and cardiovascular disease. Possible mechanisms of interaction M.E. Bigal et al, Neurology 2009;72:1864–1871

Malattie cardiovascolari Emicrania Comorbidità Obesità e (probabilmente) sindrome metabolica sono associate ad un aumento di frequenza degli attacchi emicranici Negli emicranici sono frequentemente presenti fattori di rischio in senso vascolare Il Forame Ovale Pervio (PFO) ha una prevalenza maggiore negli emicranici con aura rispetto alla popolazione generale Possbili meccanismi di interazione - 3 Così come il legame potrebbe risiedere nelle comorbidità: la presenza di PFO, l’ obesità, probabilmente anche la sindrome metabolica. Malattie cardiovascolari Migraine and cardiovascular disease. Possible mechanisms of interaction M.E. Bigal et al, Neurology 2009;72:1864–1871

Emicrania & Ictus In questa revisione sistematica e metanalisi si prende in considerazione la associazione tra emicrania e stroke: solo l’ emicrania con aura aumenta il rischio relativo (RR) di stroke ischemico di circa 2 volte.

Emicrania & Ictus

L’ aumento del rischio di ictus ischemico si verifica nelle donne ( RR 2.08, 95% intervallo di confidenza 1.13 to 3.84) Il rischio di ictus ischemico è più evidente nei fumatori (9.03, 4.22 to 19.34), nelle donne che usano contraccettivi orali di tipo estroprogestinico (7.02, 1.51 to 32.68), di età inferiore ai 45 anni (2.65, 1.41 to 4.97). Ma il vero aumento del rischio relativo avviene in specie nelle donne giovani che fumano e che prendono la pilola e/p (dato questo che conferma quanto già rilevato in studi precedenti). Il rischio di Accessi ischemici Transitori è aumentato di circa due volte (2.34, 1.90 to 2.88), mentre non è stata trovata alcuna associazione con l’ ictus emorragico (1.18, 0.87 to 1.60)

Emicrania & ischemia miocardica Nessuna correlazione invece si è rilevata tra emicrania e infarto del miocardio e il decesso dovuto a cause cardiache

In questo lavoro prospettico di coorte pubblicato in settembre 2010 invece pare che le persone con emicrania con aura siano più a rischio di mortalità in specie per patologie cardiovascolari I pazienti con emicrania con aura hanno un’ aumentata mortalità per le patologie cardiovascolari

L’ emicrania con aura è un fattore di rischio indipendente per la mortalità per patologie cardiovascolari sia negli uomini che nelle donne. Il rischio di mortalità dovuto a patologie coronariche e ad ictus ischemico è solo lievemente aumentato nelle persone con emicrania, in specie con aura. Quando raggruppiamo i dati in queste curve, vediamo come in realtà come il rischio cumulativo aumenti in maniera signficativa per l’ emicrania con aura solo nelle età più avanzate.

Klaus Berger neuroepidemiologist, Institute of Epidemiology and Social Medicine, University of Muenster, Stefan Evers neurologist, Department of Neurology, University Hospital Muenster, Germany 1. Il primo passo è quello di fare una diagnosi corretta di emicrania con aura ( e questa dovrebbe essere fatta da un esperto nel campo) 2. Una volta ottenuta la diagnosi, la domanda successiva che dobbiamo porci è: Il medico deve informare il paziente sul possibile futuro aumento di rischio in senso vascolare? 3. Fondamentale è la stratificazione del rischio che occorre fare su ogni singolo paziente evitando allarmismi ingiustificati, valutando la eventuale presenza di altri fattori di rischio in senso cerebrovascolare E’ chiaro quindi come le cose non siano definitive ed appaiano anzi contraddittorie: questo recente editoriale mette in evidenza come ogni discussione circa il fatto che la mortalità sia aumentata negli emicranici vada discussa accuratamente stratificando il rischio in quel paziente che stiamo valutando. Essere troppo generici può determinare preoccupazione non completamente giustificata

IMPLICAZIONI PRATICHE I pazienti con emicrania con aura hanno un Rischio Relativo aumentato di circa due volte di andare incontro ad un ictus ischemico. Il Rischio Assoluto è comunque basso per cui un raddoppio del rischio non deve essere causa di panico Migraine and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis M. Schurks, P.M Rist, M.E Bigal, J.E Buring, R.Lipton, T.Kurth BMJ 2009; 339:b3914 La maggior parte degli emicranici hanno una emicrania senz‘ aura e quindi non hanno un aumento del rischio. Questi pazienti devono essere rassicurati. Migraine and Cardiovascular Disease, R. B. Lipton, M.E. Bigal, JAMA, 2006—Vol 296 Infatti anche se il rischio relativo di stroke ischemico nei pazienti con emicrania con aura è raddoppiato, è comunque basso, tale da non dovere preoccupare

IMPLICAZIONI PRATICHE Il rischio di ictus ischemico è aumentato nei pazienti: giovani (<45 ) di sesso femminile che fumano che usano contraccettivi estro progestinici che hanno almeno un attacco/settimana M. Schurks, P.M Rist, M.E Bigal, J.E Buring, R.Lipton, T.Kurth, BMJ 2009 Migraine with aura and increased risk of ischaemic stroke, E Loder, BMJ 2009 Migraine frequency and risk of cardiovascular disease in women, Neurology, 2009 Diversa è la situazione se si sommano altri fattori di rischio come il fumo, la pillola e/p, la giovane età ed il sesso femminile. Risulta quindi chiaro che al momento il fattore fondamentale pare essere la stratificazione del rischio, raggruppando quindi i pazienti in sottogruppi in base ai fattori di rischio presenti.

IMPLICAZIONI PRATICHE E’ auspicabile lo sviluppo futuro di studi che valutino il valore della terapia preventiva per l’emicrania con aura anche nel ridurre il rischio vascolare. Inoltre occorre prendere in considerazione l’utilizzo di terapia antiaggregante piastrinica nei pazienti con emicrania con aura ed associati fattori di rischio in senso vascolare. Migraine and Cardiovascular Disease, R. B. Lipton, M.E. Bigal, JAMA, 2006—Vol 296 A questo punto però dobbiamo porci alcuni problemi:1) quando proponiamo una terapia preventiva per I nostri pazienti, facciamo una sorta di prevenzione primaria per le malattie cerebrovascolari? 2) è gisutificato allora proporre un trattamento antiaggregante piastrinico per questa tipologia di pazienti ?

IMPLICAZIONI PRATICHE Nei pazienti con emicrania con aura devono ricercati e trattati eventuali fattori di rischio vascolare, in particolar modo: ipertensione arteriosa dislipidemia obesità diabete sindrome metabolica European Journal of Neurology, 2009 Neurol Sci, M Del Sette, 2010 Sono necessari altri studi per rispondere a queste domande. E’ invece certo che un’ attenzione particolare deve esserere posta ai pazienti con altri fattori di rischio

IMPLICAZIONI PRATICHE Molti autori sconsigliano l‘uso di estroprogestinici nelle pazienti con emicrania con aura. Questo è vero soprattutto quando siamo di fronte ad un’ aura prolungata e quando la stessa aura è comparsa o peggiorata dopo l’inizio della terapia estroprogestinica. Toglierei valida e sicura Il problema pillola e/p ed emicrania con aura è stato affrontato anche dalla Organizzazione Mondiale della Sanità che ha affermato che la pillola estroprogestinica è controindicata in caso di emicrania con aura. In realtà altri autori pensano di consigliare la sospensione della pillola solo quando l’emicrania con aura compare o peggiora sia in frequenza che nelle manifestazioni cliniche dopo la assunzione della pillola e/p. Unica alternativa è rappresentata dalla contraccezione a sola base progestinica. L’utilizzo di contraccettivi a solo contenuto progestinico è una valida e sicura alternativa nelle pazienti con emicrania con aura. E. Loder, BMJ, november 2009 Non è l’unica alternativa contraccettiva e prescriverla non è di competenza del neurologo. Si consiglia di modificare la frase in Il ginecologo può, in alternativa, prescrivere a queste pazienti una contraccezione a sola base progestinica.

Emicrania & Forame Ovale Pervio Argomento sicuramente più controverso e dibattuto negli ultimi anni è quello costituito dal rapporto tra PFO ed emicrania con aura

Migraine with aura and right-to-left shunt on transcranial doppler: a case control study. Del Sette M et al, Cerebrovascular Dis, 1998;8:327-330 44 pz con emicrania con aura Right-to-left shunt 41% 73 pz < 50 yrs che avevano presentato una ischemia cerebrale Right-to-left shunt 35% Il primo che si occupò di questo rapporto e ne sancì la frequenza fu Del Sette di Genova in un lavoro pubblicato su Circulation nel 1998 ma ancora molto citato in tutti i lavori che anche attualmente si occupano del problema. Prese un gruppo di pazienti con emicrania con aura, un gruppo di pazienti giovani che avevano avuto una precedente ischemica cerebrale focale e li paragonò con un gruppo di controllo: vide che la presenza di shunt dx sin era signficativamente più rappresentata nei primi due gruppi di pazienti rispetto ai controlli (la presenza di shunt dx sin rappresenta per così dire l’ effetto fisiopatologico, rilevabile al doppler transcranico della presenza di PFO). Right-to-left shunt 16% 50 controlli

Forame Ovale Pervio nei pazienti con emicrania Altri autori più recentemente hanno confermato questa prevalenza nei pazienti con emicrania con aura.

Prevalenza di emicrania nei pazienti con Forame Ovale Pewrvio Così come, guardando il problema da un’ altra prospettiva, l’emicrania con aura è più frequente nei pazienti con PFO

Oggi si pensa che una possibile spiegazione della elevata prevalenza di PFO nei pazienti con emicrania con aura rispetto alla popolazione generale può essere ricercata in una comune trasmissione genetica a carattere dominante. L’unica motivazione che può essere addotta per spiegare questa associazione è una comune trasmissione genetica.

PFO – migraine connection 3 mm/min Oligoemia PFO – migraine connection Hyperemia Hyperemia Hyperemia Substancia nigra Red nucleus RLS Le ipotesi patogenetiche partono dall’ idea che il PFO sia attraversato da microemboli che determinano attraverso l’ attivazione piastrinica, il rilascio di serotonina che non viene inattivata dalle monoammniossidasi polmonari in quanto viene saltato il filtro polmonare. Questo innesca la CSD Cortical Spreading Depression Goadsby, Lipton R, Ferrari MD - NEJM, 2002 Serotonin released by platelet activation bypassing pulmonary filter (not inactivated by pulmonary MAO) Diener et al, Curr Opinion Neurol, 2007

PFO – stroke connection 3 mm/min Oligoemia PFO – stroke connection Hyperemia Repetitive episodes of CSD may predispose to ischemia, perfusion changes, and chronic inflammation Bigal et al, Neurology 2009 Hyperemia Hyperemia RLS more functionally significant Substancia nigra Red nucleus Stesso meccanismo ipotizzato per le correlazioni tra stroke e PFO, partendo però dal dato che il PFO nei pazienti che poi sviluppano uno stroke è di dimensioni maggiori e quindi con maggiore rilevanza funzionale. Come ci ha detto Bigal, e più recentemente Moskowitz, ripetuti episodi di CSD possono poi portare all’ ischemia attraverso quel continuum vascolare che Moskwitz ipotizza nell’ animale. Tepper, Current Pain&Headache R, 2009 Cortical Spreading Depression Goadsby, Lipton R, Ferrari MD - NEJM, 2002 Serotonin released by platelet activation bypassing pulmonary filter (not inactivated by pulmonary MAO) Diener et al, Curr Opinion Neurol, 2007

Cortical Spreading Depression PFO patients Nei pazienti con PFO, microemboli derivanti dalla circolazione venosa, determinano brevi periodi di lieve ipoperfusione. Altre condizioni predisponenti come danni alla parete vascolare, rilascio di sostanze vasoattive, aumento della viscosità ematica, immunocomplessi circolanti, disfunzione endoteliale, incrementata interazione tra piastrine ed endotelio e tra piastrine e leucociti possono portare sempre all’innesco della CSD. Cortical Spreading Depression Migraine aura pathophysiology: the role of blood vessels and microembolisation. Turgay Dalkara, Ala Nozari, Michael A Moskowitz www.thelancet.com/neurology Vol 9 March 2010

Migraine Intervention With STARFlex Technology (MIST) Trial A Prospective, Multicenter, Double-Blind, Sham-Controlled Trial to Evaluate the Effectiveness of Patent Foramen Ovale Closure With STARFlex Septal Repair Implant to Resolve Refractory Migraine Headache Andrew Dowson et al, Circulation 2008;117:1397-1404. Conferma della elevata prevalenza di shunt destro-sinistro nei pazienti con emicrania con aura Non sono stati raggiunti gli end points primari e secondari (risoluzione dell’ emicrania, riduzione nella frequenza degli attacchi) Per affermare però che il PFO (presente nel 25% della popolazione) abbia una rilevanza clinica nella genesi dell’ emicrania con aura occorreva uno studio controllato, in doppio cieco che paragonasse pazienti effettivamente sottoposti a procedura percutanea di chiusura del PFO ad altri nei quali la procedura non veniva completata. Nonostante i risultati favorevoli inizialmente presentati nel 2006 (vedi le immagini in basso nella diapositiva) dai quali pareva un raggiungimento degli end point secondari, i risultati definitivi del MIST pubblicati poi nel 2008 risultarono totalmente negativi. Quindi, ad oggi l’ unico studio metodologicamente corretto che dobbiamo tenere in considerazione quando valutiamo i rapporti tra emicrania e PFO è un lavoro che ha fornito risultati negativi: ha confermato la elevata prevalenza di shunt dx sin nei pazienti con emicrania con aura ma nessuna modificazione si è ottenuta sulla riduzione della frequenza ed intensità della cefalea.

PREMIUM - Prospective Randomized Investigation to Evaluate Incidence of Headache Reduction in Subjects with Migraine and PFO Using the Amplatzer PFO Occluder Compared to Medical Management; PRIMA - PFO Repair In Migraine with Aura which is comparing PFO closure to medical management of migraine Venne poi iniziato il MIST due, interrotto prima del termine per difficoltà nell’arruolamento dei pazienti, ed attualmente sono ancora in corso due studi, il PREMIUM ed il PRIMA dei quali attenderemo i risultati.

Si stima una prevalenza di 280 000 ictus criptogenetici per anno Circa il 25% della popolazione adulta presenta ha una pervietà del Forame Ovale (circa 60 milioni di persone negli Stati Uniti) Si stima una prevalenza di 280 000 ictus criptogenetici per anno Pazienti con ictus criptogenetico hanno una prevalenza maggiore di PFO rispetto ai controlli. Nonostante ciò, in assenza di evidenze cliniche, prove definitive che collegano le due patologie non sono ancora evidenti le associazioni statistiche possono essere suggestive e a volte anche convincenti, ma per la maggioranza dei pazienti un’ evidenza assoluta manca L’ intervento percutaneo di chiusura del PFO è una procedura a basso rischio: ma è corretto sottoporre un paziente ad una procedura pur a basso rischio a fronte di evidenze non convincenti? “nessuna associazione tra emicrania e presenza di of PFO” E’ importante che tutta la comunità medica sia ben al corrente di questi concetti e contribuisca a mettere ordine in questo argomento complesso e dibattuto Questo recente editoriale mi pare sintetizzi molto bene le attuali conoscenze in materia: Il PFO è presente nel 25% della popolazione Questo si traduce nel fatto che è presente in 60 milioni di americani Pazienti con ictus definito criptogenetico hanno una prevalenza più elevata di PFO. D’altra parte però, in assenza di sicuri correlati patologici un collegamento sicuro è difficile da stabilire (l’ associazione statistica è suggestiva ma per la maggior parte dei pazienti l’ evidenza assoluta è scarsa) L’ eventuale chiusra percutanea è una procedura a basso rischio: ma è giustificato far correre un rischio basso ai nostri pazienti a fronte di una evidenza non assoluta? Nessuna evidenza di associazione tra emcirania e PFO È importante che questi concetti siano ben chiari innanzitutto nella comunità medica

CLINICAL / PRACTICAL IMPLICATIONS Per cercare di mettere ordine in questo argomento controverso, l’Agenzia Sanitaria Regionale dell’Emilia Romagna, ha pubblicato questo percorso diagnostico terapeutico nel forame ovale pervio, frutto del lavoro di un gruppo multidisciplinare.

PAZIENTE CON ICTUS CRIPTOGENETICO RACCOMANDAZIONI DIAGNOSTICHE PAZIENTE CON ICTUS CRIPTOGENETICO PAZIENTE ASINTOMATICO PAZIENTE EMICRANICO CLINICAL / PRACTICAL IMPLICATIONS  Nei pazienti emicranici con o senza aura, in assenza di sintomatologia neurologica focale di verosimile genesi vascolare, non è giustificato l’avvio dell’iter diagnostico finalizzato a ricercare il forame ovale pervio (anche in presenza di piccole lesioni multiple della sostanza bianca alla RM cerebrale)  Nei pazienti con ictus emicranico è giustificato l’avvio dell’iter diagnostico finalizzato alla ricerca del forame ovale pervio  Nei pazienti di età inferiore/uguale a 55 anni, con diagnosi di evento ischemico cerebrale e/o sistemico criptogenetico, è giustificato l’avvio dell’iter diagnostico finalizzato alla ricerca di un forame ovale pervio con shunt dx/sn.  Nei pazienti di età superiore a 55 anni e diagnosi di evento ischemico cerebrale e/o sistemico criptogenetico, l’avvio dell’iter diagnostico finalizzato alla ricerca del forame ovale pervio dovrà essere valutato caso per caso sulla base del profilo di rischio per evento ischemico cerebrale non secondario a embolia paradossa attraverso il forame ovale.  Nei pazienti asintomatici, il riscontro occasionale di forame ovale pervio e/o aneurisma del setto interatriale, non giustifica nè l’avvio dell’iter diagnostico finalizzato a quantizzare l’entità dello shunt dx/sn e l’anatomia del PFO (TCD ecocardio) né l’esecuzione di RM/TC cerebrale per ricerca di lesioni asintomatiche.  Nei pazienti asintomatici, il riscontro occasionale di lesioni della sostanza bianca alla RM cerebrale non giustifica l’avvio dell’iter diagnostico finalizzato a ricercare il forame ovale pervio Prendendo in considerazione l’argomento che stiamo trattando, le conclusioni alle quali il gruppo è arrivato sono chiare: nei pazienti emicranici non è giustificato l’avvio delle procedure diagnostiche finalizzate alla ricerca del PFO anche in presenza di lesioni multiple alla RM encefalo.

Emicrania & lesioni della sostanza bianca alla risonanza magnetica L’argomento a mio avviso più controverso e per il quale mi appare al momento difficile trarre conclusioni sufficientemente supportate da dati scientifici, è costituito dai rapporti tra emicrania e la presenza di anomalie della sostanza bianca specie nelle sequenze in T2 alla RM encefalica.

Andrew Charles, MD, Ann Neurol 2009;65:491–498 Alcuni pazienti con emicrania hanno diffuse e piccole alterazioni della sostanza bianca a livello sottocorticale, evidenti nelle sequnze T2 e flare che sono clinicamente silenti IPOTESI: 1) Sono LESIONI ISCHEMICHE (risultato della oligoemia osservata attraverso studi di imaging funzionale nei pazienti emicranici) ? 2) Sono la conseguenza di MICROEMBOLI CHE HANNO RAGGIUNTO L’ ENCEFALO ATTRAVERSO UN PFO? 3) Rappresentano aree focali di alterazione della barriera emato encefalica ? Partendo dal rilievo di questa frequente associazione, si sono fatte diverse ipotesi sulla loro natura: Possono essere lesioni ischemiche, possono essere la conseguenza di microemboli che attraversano ilPFO, possono essere zone nelle quali si ha una focale alterazione della barriera ematoencefalica.

61% WMLs on T2 45% PFO 80 pts with migraine with aura Sempre Del Sette in un lavoro pubblicato nel 2008, ha rilevato che le anomalie della sostanza bianca (WMLs) erano presenti nel 61% dei pazienti con emicrania con aura nei quali ha rilevato una prevalenza di PFO del 45%. A quel punto ha diviso le due popolazioni di emicranici (con o senza WMLs) e ha dimosttrato che I due gruppi non differivano per la presenza di fattori di rischio in senso vascolare e per le caratteristiche dell’ attacco emicranico caratteristiche. Ma soprattutto ha dimostrato che il numero e la estensione totale delle WMLs era indipendente dalla presenza di shunt destro-sinistro (RILES- vedi le due diapositive successive)

61% WMLs on T2 80 pts with migraine with aura 45% PFO

61% WMLs on T2 80 pts with migraine with aura 45% PFO

Le lesioni della sostanza bianca rilevate alla RM nei pazienti con emicrania con aura non sono associate alla presenza di shunt destro-sinistro. Il rilievo di tali lesioni alla RM encefalica non è quindi necessariamente secondario ad eventi cardioembolici Conclude quindi le WMLs nei pazienti con emicrania con aura non sono associate alla presenza di shunt dx sin (e quindi alla presenza di PFO)

In assenza di una sicura definizione della natura di queste lesioni simil infartuali rilevate alla RM encefalica dei pazienti con emicrania con aura e della assenza di sintomatologia clinica ad esse correlata, non si può concludere che “l’emicrania ha effetti pericolosi sul cervello” L’ utilizzo di tecniche di imaging nei pazienti emicranici deve essere rivolto alla esclusione di Cefalee Secondarie e NON alla ricerca di queste lesioni clinicamente silenti e quindi prive di sicuro significato patologico. Kurth riprende questo concetto concludendo che quando sottoponiamo i nostri pazienti con emicrania con aura ad esami di immagine, dobbiamo farlo per escludere cause secondarie di cefalea e non per andare a ricercare la presenza di queste lesioni che, abbiamo visto, non sono con certezza indicative di una patologia sottostante.

Alcuni pazienti con emicrania hanno diffuse e piccole alterazioni della sostanza bianca a livello sottocorticale, evidenti nelle sequenze T2 e flare che sono clinicamente silenti Domande risolte: Nessuna associazione con le caratteristiche dell’ emicrania Nessuna differenza nei fattori di rischio in senso vascolare (a parte l’ età più avanzata) Non devono essere considerate di utilità quando si considera la necessità di una prevenzione primaria nello stroke ischemico nei pazienti con emicrania con aura e PFO Quindi, I problemi risolti sono: queste lesioni non sono associate ad alcuna caratteristca specifica dell’attacco emicranico, non si rilevano differenze nei fattori di rischio vascolare (a parte il fatto che sono maggiormente rappresentate nei pazienti più anziani), il loro rilievo non ci è di utilità quando ci poniamo in un’ ottica di prevenzione primaria dello stroke Ann Neurol 2009; 65:491–498

Alcuni pazienti con emicrania hanno diffuse e piccole alterazioni della sostanza bianca a livello sottocorticale, evidenti nelle sequenze T2 e flare che sono clinicamente silenti Domande NON risolte: Difficoltà nella distinzione tra lesioni simil infartuali e allargamento degli spazi perivascolari (spazi di Virchow-Robin) La presenza di queste lesioni come correla con l’ osservazione ormai stabilita che l’ emicrania aumenta il rischio di stroke ischemico? I problemi non risolti sono invece: spesso è difficile distinguere queste immagini da quelle che caratterizzano un allargamento degli spazi perivascolari (gli spazi di Virchow-Robin), queste immagini come correlano con il dato che l’emicrania con aura aumenta il RR di stroke? Ann Neurol 2009; 65:491–498

In effetti, le poche certezze che abbiamo in questo campo, si riflettono bene in alcune considerazioni che possiamo fare sulla CADASIL: a seconda del punto di osservazione nel quale ci inseriamo nel lungo decorso della malattia, potremo vedere inizialmente un paziente giovane che sviluppa un emicrania con aura. Dopo un periodo di tempo variabile ed incerto, svilupperà poi le anomalie della sostanza bianca in T2 alla RM. A questo punto se riflettiamo sulla quantità di pazienti che corrispondono a queste caratteristiche aumentano le nostre perplessità in quanto se valutiamo qual è l’andamento nel tempo del CADASIL (forse la sindrome che più rafforza l’ idea della correlazione tra stroke ed emicrania con aura) vediamo poi che ad un certo punto inizia un’ alterazione delle funzioni esecutive, può comparire appunto uno stroke ischemico e via via le altre caratteristiche cliniche che caratterizzano la sindrome nella sua completezza.

CLINICAL / PRACTICAL IMPLICATIONS Esame RM condotto in assenza di evento neurologico acuto …. riscontro occasionale di piccole lesioni “aspecifiche”: per queste viene solitamente sospettata una origine ischemica facendo sorgere il dubbio di una possibile relazione con il PFO. In realtà, non sono disponibili dati di letteratura che possano dare indicazioni sicure per l’interpretazioni di questi casi, nei quali usualmente il reperto RM è del tutto silente e scollegato da eventi neurologici acuti attuali/anamnestici. CLINICAL / PRACTICAL IMPLICATIONS Prendendo ancora in considerazione il percorso diagnostico terapeutico nel forame ovale pervio della Agenzia Sanitaria Regionale dell’ Emilia Romagna, qual’è l’attuale atteggiamento nei confronti del rilievo occasionale di tale lesioni? E’ un atteggiamento per così dire, attendista: i dati di letteratura che abbiamo a disposizione sono pochi e non definitivi ma non sufficienti per poter dare indicazioni sicure sullo stesso loro signficato e quindi sul comportamento da tenere.

Emicrania & rischio cardiovascolare TAKE HOME MESSAGES Emicrania & rischio cardiovascolare l’ emicrania con aura è un fattore di rischio per l’ ictus ischemico (RR:2) Il rischio di ictus è comunque basso Il rischio aumenta se: Sesso femminile Fumo Età <35 aa Pillola e/p E’ importante cominciare ad operare una stratificazione del rischio selezionando i pazienti con emicrania con aura e la contemporanea presenza di fattori di rischio vascolare

Emicrania & Forame Ovale Pervio TAKE HOME MESSAGES Emicrania & Forame Ovale Pervio Nessuna indicazione a ricercare la presenza di PFO in emicranici per la prevenzione primaria cerebrovascolare né, tantomeno, a considerare la chiusura del PFO una “terapia” per l’ emicrania con aura E’ verosimile una associazione emicrania / PFO geneticamente determinata

Emicrania & lesioni della sostanza bianca alla RM TAKE HOME MESSAGES Emicrania & lesioni della sostanza bianca alla RM Nessuna indicazione a usare WML come marker decisionale per intervenire su PFO (non correlabili alla presenza di shunt dx – sin) Ancora molti dubbi sul reale significato di tale rilievo. Auspicabile, come sempre, una osservazione nel tempo (radiologica ma, soprattutto, clinica) di questi pazienti Servizio scientifico offerto alla Classe Medica da Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Questa materiale riflette i punti di vista e le esperienze dell'autore e non necessariamente quelli della Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Ogni farmaco menzionato deve essere usato in accordo con il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto fornito dalla ditta produttrice