La vaccinazione come prevenzione primaria delle patologie correlate all’infezione da HPV Cristina Giambi – Istituto Superiore di Sanità Torino, 20 Giugno 2008

Contenuti della presentazione I vaccini contro l’HPV: efficacia, immunogenicità e sicurezza. Le strategie vaccinali: criteri e scelte in Italia e all’estero. Le attività di ricerca in corso.

Composizione vaccini HPV particelle simil-virali (VLP “Virus-like Particles”)‏ + Adiuvanti

Vaccini preventivi contro l’HPV Gardasil (Merck)‏ Vaccino quadrivalente (tipi 16/18/6/11) Somministrato in 3 dosi IM (0, 2 e 6 mesi)‏ Adiuvante: alluminio autorizzato per l’uso (FDA, EMEA) registrato in Italia Cervarix (GlaxoSmithKline)‏ Vaccino bivalente (tipi 16/18)‏ Somministrato in 3 dosi IM (0, 1 e 6 mesi) Adiuvante: AS04 (Al(OH)3 + + MPL®)‏ autorizzato per l’uso (EMEA) registrato in Italia

Come si valuta l’efficacia dei vaccini contro l’HPV? Endpoint clinici: CIN1 CIN 2-3 HPV+ carcinoma della cervice Endpoint virologici: infezione incidente Infezione persistente presenza di genotipi specifici nelle lesioni cliniche Endpoint immunologici tassi di sieroconversione medie geometriche dei titoli anticorpali

GARDASIL: Indicazioni terapeutiche/1 prevenzione: della displasia di alto grado del collo dell’utero (CIN 2/3) e del carcinoma del collo dell’utero HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati) HPV 6, 11, 16 e 18 correlati. Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006

GARDASIL: Indicazioni terapeutiche/2 L’indicazione è basata sulla dimostrazione di: efficacia e immunogenicità di Gardasil in donne adulte di età compresa tra 16 e 26 anni immunogenicità in bambini ed adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni. L’efficacia protettiva non è stata valutata nei maschi Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006

CERVARIX: Indicazioni terapeutiche/1 prevenzione: della neoplasia intraepiteliale della cervice uterina di grado elevato (CIN 2/3) e del cancro della cervice uterina legato causalmente all’ HPV 16 e 18. Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2007

CERVARIX : Indicazioni terapeutiche/2 L’indicazione è basata sulla dimostrazione di: efficacia e immunogenicità di Cervarix in donne adulte di età compresa tra 15 e 25 anni immunogenicità in bambini ed adolescenti di età compresa tra 10 e 25 anni. Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2007

Fonte: EMEA, Gardasil, Data on file

Somministrazione di 3 dosi entro 1 anno dall’arruolamento GARDASIL - POPOLAZIONI UTILIZZATE PER LE ANALISI DEGLI STUDI DI EFFICACIA Popolazione Per Protocollo (PPE Per Protocol Efficacy) (tutti gli studi 87% delle donne partecipanti): Somministrazione di 3 dosi entro 1 anno dall’arruolamento naive (negativi alla PCR e sieronegativi) a HPV 6,11,16,18 all’arruolamento e fino ad 1 mese dopo la terza dose (7°mese)‏ assenza di violazioni maggiori dal protocollo Efficacia misurata a partire dalla visita al 7° mese Fonte: NEJM; May 2007

Popolazione Intention to treat population (ITT, tutte le partecipanti)‏ Somministrazione di almeno 1 dose di vaccino Tutte le donne inizialmente randomizzate Efficacia misurata a partire da 1 giorno dopo la 1° dose Efficacia valutata anche per le lesioni di alto grado causate da tipi di HPV non contenuti nel vaccino. Fonte: NEJM; May 2007

EFFICACIA NELLA POPOLAZIONE PPE – analisi combinata di 4 Trial con follow-up a 2.5 e 3.5 anni Endpoints Gruppo vaccino (N=10.291)‏ Gruppo Placebo (N= 10.292)‏ Efficacia vaccino soggetti N. casi soggetti N. casi % (95% CI)‏ Lesioni associate con HPV 16 o 18 8579 1 8550 85 99 (93-100)‏ Tipo di lesioni CIN 2 CIN 3 Adeno-ca in situ 8579 1 8550 56 51 7 100 (93-100)‏ 98 (89-100)‏ 100 (31-100)‏ I geni virali E6 e 7 stimolano le cellule epiteliali capaci di sopprimere la risposta immune locale e il virus ha imparato a esprimere i suoi geni solo nelle cellule terminali differenziate che hanno finito di dividersi. Quindi le proteine virali sono espresse in grande quantità solo nelle cellule superficiali dell’epitelio mentre quelle degli strati profondi esprimono solo bassi livelli di geni virali. Solo l’epitelio squamoso differenziato ne permette il ciclo infettivo completo e la produzione di particelle infettanti. Le particelle del virus sono rilasciate dala superficie delle mucose lontano dai vasi linfatici e vascolari e i livelli sierici di Ab neutralizzanti sono bassi. I dati dimostrano che L1 VLP inducono liveli di IgG sieriche neutralizzanti e i risultati degli studi vaccinali sia negli animali chei trial clinici supportano l’idea che questa attività sia cruciale per la protezione. Le IgG sono la principale classe di IG presenti nel muco cervicale e si ipotizza che la protezione sia fornita dalle IgG sieriche che possono trasudare attraverso l’epitelio cervicale specie a livello della GSC in concentrazioni sufficienti per legare le particelle virali e prevenire l’infezione. Tipo di HPV HPV 16 HPV 18 7455 7450 1 7265 7381 73 18 99 (92-100)‏ 100 (78-100)‏ Fonte: Lancet; June 2007

EFFICACIA NELLA POPOLAZIONE INTENTION TO TREAT analisi combinata di 4 Trial con follow-up a 2.5 e 3.5 anni Endpoints Gruppo vaccino (N=10.291)‏ Gruppo Placebo (N= 10.292)‏ Efficacia vaccino soggetti N. casi soggetti N. casi % (95% CI)‏ Lesioni associate con HPV 16 o 18 10291 142 10292 255 44 (31-55)‏ Tipo di lesioni CIN 2 CIN 3 Adenoca in situ 10291 82 99 6 10292 163 162 13 50 (34-62)‏ 39 (21-53)‏ 54 (< 0-86)‏ I geni virali E6 e 7 stimolano le cellule epiteliali capaci di sopprimere la risposta immune locale e il virus ha imparato a esprimere i suoi geni solo nelle cellule terminali differenziate che hanno finito di dividersi. Quindi le proteine virali sono espresse in grande quantità solo nelle cellule superficiali dell’epitelio mentre quelle degli strati profondi esprimono solo bassi livelli di geni virali. Solo l’epitelio squamoso differenziato ne permette il ciclo infettivo completo e la produzione di particelle infettanti. Le particelle del virus sono rilasciate dala superficie delle mucose lontano dai vasi linfatici e vascolari e i livelli sierici di Ab neutralizzanti sono bassi. I dati dimostrano che L1 VLP inducono liveli di IgG sieriche neutralizzanti e i risultati degli studi vaccinali sia negli animali chei trial clinici supportano l’idea che questa attività sia cruciale per la protezione. Le IgG sono la principale classe di IG presenti nel muco cervicale e si ipotizza che la protezione sia fornita dalle IgG sieriche che possono trasudare attraverso l’epitelio cervicale specie a livello della GSC in concentrazioni sufficienti per legare le particelle virali e prevenire l’infezione. Tipo di HPV HPV 16 HPV 18 10291 134 8 10292 232 42 42 (28-54)‏ 81 (59-92)‏ Fonte: Lancet; June 2007

Lesioni associate con HPV 16 o 18 EFFICACIA (%) DI GARDASIL SULLE LESIONI ASSOCIATE A HPV 16 o 18 follow-up a 4 anni STUDIO FUTURE II Lesioni associate con HPV 16 o 18 CIN 2 CIN 3 Adenoca in situ HPV 16 HPV 18 98% 44% 100% 57% 97% 45% 28% 42% 79% 50 100 Per protocol population Intention to treat population I geni virali E6 e 7 stimolano le cellule epiteliali capaci di sopprimere la risposta immune locale e il virus ha imparato a esprimere i suoi geni solo nelle cellule terminali differenziate che hanno finito di dividersi. Quindi le proteine virali sono espresse in grande quantità solo nelle cellule superficiali dell’epitelio mentre quelle degli strati profondi esprimono solo bassi livelli di geni virali. Solo l’epitelio squamoso differenziato ne permette il ciclo infettivo completo e la produzione di particelle infettanti. Le particelle del virus sono rilasciate dala superficie delle mucose lontano dai vasi linfatici e vascolari e i livelli sierici di Ab neutralizzanti sono bassi. I dati dimostrano che L1 VLP inducono liveli di IgG sieriche neutralizzanti e i risultati degli studi vaccinali sia negli animali chei trial clinici supportano l’idea che questa attività sia cruciale per la protezione. Le IgG sono la principale classe di IG presenti nel muco cervicale e si ipotizza che la protezione sia fornita dalle IgG sieriche che possono trasudare attraverso l’epitelio cervicale specie a livello della GSC in concentrazioni sufficienti per legare le particelle virali e prevenire l’infezione. Fonte: modificata da NEJM 2007

Efficacia del Gardasil per lesioni associate con qualunque tipo di HPV (intention to treat e per protocol popoulation) - FUTURE II Gruppo vaccino (N=6087)‏ Gruppo Placebo (N= 6080)‏ Efficacia vaccino soggetti N. casi soggetti N. casi % (95% CI)‏ 6087 219 6080 266 17 (1-31)‏ Lesioni associate con ogni tipo di HPV – Intention to treat population I geni virali E6 e 7 stimolano le cellule epiteliali capaci di sopprimere la risposta immune locale e il virus ha imparato a esprimere i suoi geni solo nelle cellule terminali differenziate che hanno finito di dividersi. Quindi le proteine virali sono espresse in grande quantità solo nelle cellule superficiali dell’epitelio mentre quelle degli strati profondi esprimono solo bassi livelli di geni virali. Solo l’epitelio squamoso differenziato ne permette il ciclo infettivo completo e la produzione di particelle infettanti. Le particelle del virus sono rilasciate dala superficie delle mucose lontano dai vasi linfatici e vascolari e i livelli sierici di Ab neutralizzanti sono bassi. I dati dimostrano che L1 VLP inducono liveli di IgG sieriche neutralizzanti e i risultati degli studi vaccinali sia negli animali chei trial clinici supportano l’idea che questa attività sia cruciale per la protezione. Le IgG sono la principale classe di IG presenti nel muco cervicale e si ipotizza che la protezione sia fornita dalle IgG sieriche che possono trasudare attraverso l’epitelio cervicale specie a livello della GSC in concentrazioni sufficienti per legare le particelle virali e prevenire l’infezione. 4693 95 4703 130 27 (4-44)‏ Lesioni associate con ogni tipo di HPV – Per protocol population Fonte: NEJM 2007

Fonte: EMEA, Cervarix, Data on file I geni virali E6 e 7 stimolano le cellule epiteliali capaci di sopprimere la risposta immune locale e il virus ha imparato a esprimere i suoi geni solo nelle cellule terminali differenziate che hanno finito di dividersi. Quindi le proteine virali sono espresse in grande quantità solo nelle cellule superficiali dell’epitelio mentre quelle degli strati profondi esprimono solo bassi livelli di geni virali. Solo l’epitelio squamoso differenziato ne permette il ciclo infettivo completo e la produzione di particelle infettanti. Le particelle del virus sono rilasciate dala superficie delle mucose lontano dai vasi linfatici e vascolari e i livelli sierici di Ab neutralizzanti sono bassi. I dati dimostrano che L1 VLP inducono liveli di IgG sieriche neutralizzanti e i risultati degli studi vaccinali sia negli animali chei trial clinici supportano l’idea che questa attività sia cruciale per la protezione. Le IgG sono la principale classe di IG presenti nel muco cervicale e si ipotizza che la protezione sia fornita dalle IgG sieriche che possono trasudare attraverso l’epitelio cervicale specie a livello della GSC in concentrazioni sufficienti per legare le particelle virali e prevenire l’infezione. Fonte: EMEA, Cervarix, Data on file

Cervarix: Valutazione di efficacia Analisi pre-specificata (circa l’80% dei soggetti arruolati)‏ Donne negative per HPV 16,18 sia alla PCR che alla ricerca degli anticorpi specifici, prima di iniziare il ciclo vaccinale, e fino ad 1 mese dopo la terza dose almeno una dose di vaccino citologia negativa all’arruolamento assenza di violazioni maggiori dal protocollo Analisi post-hoc In caso di lesione CIN 2+ con infezione da più tipi di HPV: sono stati valutati i tipi di HPV presenti al momento della diagnosi di CIN 2+, e quelli eventualmente presenti in precedenti prelievi. le lesioni CIN 2+ sono state attribuite al tipo di HPV presente nei prelievi precedenti la diagnosi. Fonte: Lancet; June 2007

EFFICACIA DEL CERVARIX NELLA PREVENZIONE DEL CIN2+ E DELL’NFEZIONE PERSISTENTE HPV 16/18+ A 15 MESI DI FOLLOW-UP DALL’ULTIMA DOSE DEL VACCINO Endpoints Gruppo vaccino (N=7.778)‏ Gruppo Placebo (N= 7.838)‏ Efficacia vaccino soggetti N. casi soggetti N. casi % (95% CI)‏ Cin 2+ HPV 16 e/o 18 HPV 16 HPV 18 7788 6701 7221 2 1 7838 6717 7258 21 15 6 90,4 (53-99)‏ 93,3 (47-100)‏ 83,3 (<0 -100)‏ Infezione persistente a 12 mesi I geni virali E6 e 7 stimolano le cellule epiteliali capaci di sopprimere la risposta immune locale e il virus ha imparato a esprimere i suoi geni solo nelle cellule terminali differenziate che hanno finito di dividersi. Quindi le proteine virali sono espresse in grande quantità solo nelle cellule superficiali dell’epitelio mentre quelle degli strati profondi esprimono solo bassi livelli di geni virali. Solo l’epitelio squamoso differenziato ne permette il ciclo infettivo completo e la produzione di particelle infettanti. Le particelle del virus sono rilasciate dala superficie delle mucose lontano dai vasi linfatici e vascolari e i livelli sierici di Ab neutralizzanti sono bassi. I dati dimostrano che L1 VLP inducono liveli di IgG sieriche neutralizzanti e i risultati degli studi vaccinali sia negli animali chei trial clinici supportano l’idea che questa attività sia cruciale per la protezione. Le IgG sono la principale classe di IG presenti nel muco cervicale e si ipotizza che la protezione sia fornita dalle IgG sieriche che possono trasudare attraverso l’epitelio cervicale specie a livello della GSC in concentrazioni sufficienti per legare le particelle virali e prevenire l’infezione. HPV 16 e/o 18 HPV 16 HPV 18 Altri Hpv oncogeni Hpv oncogeni 3386 2945 3143 3611 11 7 4 100 112 3437 2972 3190 3632 46 35 12 137 180 75,9 (48-90)‏ 79,9 (48-94)‏ 66,2 (<0 -94)‏ 27,1 (0.5-46.8)‏ 38,2 (18-53,7) Fonte: Paavonen Lancet; June 2007

Gardasil e Cervarix: stime di efficacia 100 (74-100)‏ 90 (53-99)‏ - 15 mesi 7.838 7.788 15-25 anni Bi- valente** 18 (7-29)‏ 44 (31-55)‏ 99 (93-100)‏ 3 anni 10.292 10.291 16-26 anni Quadri-valente* Post hoc Pre-specifi cata ITT, tutti i tipi di HPV ITT PPE Non vaccinate vaccinate Età Tipo vaccino % efficacia (IC 95%)‏ Follow-up medio Numero partecipanti   *Adattato da Ault, 2007 ** Adattato da Paavonen, 2007

Risposta immune all’infezione naturale da HPV L’infezione da HPV non produce viremia Gli HPV che infettano le mucose genitali non causano una risposta immune consistente. A seguito di una infezione naturale solo il 50-60% delle donne sviluppa anticorpi serici. La protezione e la durata dell’immunogenicità a seguito di un’infezione naturale non sono note. Si pensa che reinfezioni con lo stesso genotipo siano possibili. l’infezione persiste più a lungo nei soggetti immunodepressi. I geni virali E6 e 7 stimolano le cellule epiteliali capaci di sopprimere la risposta immune locale e il virus ha imparato a esprimere i suoi geni solo nelle cellule terminali differenziate che hanno finito di dividersi. Quindi le proteine virali sono espresse in grande quantità solo nelle cellule superficiali dell’epitelio mentre quelle degli strati profondi esprimono solo bassi livelli di geni virali. Solo l’epitelio squamoso differenziato ne permette il ciclo infettivo completo e la produzione di particelle infettanti. Le particelle del virus sono rilasciate dala superficie delle mucose lontano dai vasi linfatici e vascolari e i livelli sierici di Ab neutralizzanti sono bassi. I dati dimostrano che L1 VLP inducono liveli di IgG sieriche neutralizzanti e i risultati degli studi vaccinali sia negli animali chei trial clinici supportano l’idea che questa attività sia cruciale per la protezione. Le IgG sono la principale classe di IG presenti nel muco cervicale e si ipotizza che la protezione sia fornita dalle IgG sieriche che possono trasudare attraverso l’epitelio cervicale specie a livello della GSC in concentrazioni sufficienti per legare le particelle virali e prevenire l’infezione.

Risposta immune alla vaccinazione contro l’HPV I meccanismi di protezione dei vaccini HPV sono poco conosciuti, l’attività cruciale per la protezione sembrano essere gli alti livelli di IgG neutralizzanti. I vaccini contro l’HPV inducono una risposta anticorpale nella quasi totalità dei soggetti vaccinati I livelli anticorpali a seguito della vaccinazione sono più elevati rispetto a quelli indotti dall’infezione naturale, in tutte le classi di età prese in esame, e sono maggiori nei giovani (<15 anni). Il livello anticorpale minimo per la protezione è sconosciuto I geni virali E6 e 7 stimolano le cellule epiteliali capaci di sopprimere la risposta immune locale e il virus ha imparato a esprimere i suoi geni solo nelle cellule terminali differenziate che hanno finito di dividersi. Quindi le proteine virali sono espresse in grande quantità solo nelle cellule superficiali dell’epitelio mentre quelle degli strati profondi esprimono solo bassi livelli di geni virali. Solo l’epitelio squamoso differenziato ne permette il ciclo infettivo completo e la produzione di particelle infettanti. Le particelle del virus sono rilasciate dala superficie delle mucose lontano dai vasi linfatici e vascolari e i livelli sierici di Ab neutralizzanti sono bassi. I dati dimostrano che L1 VLP inducono liveli di IgG sieriche neutralizzanti e i risultati degli studi vaccinali sia negli animali chei trial clinici supportano l’idea che questa attività sia cruciale per la protezione. Le IgG sono la principale classe di IG presenti nel muco cervicale e si ipotizza che la protezione sia fornita dalle IgG sieriche che possono trasudare attraverso l’epitelio cervicale specie a livello della GSC in concentrazioni sufficienti per legare le particelle virali e prevenire l’infezione.

END POINT IMMUNOLOGICI PRIMARI Media geometrica di titoli anti HPV 6, 11, 16, 18 un mese dopo la terza dose (7° mese). Proporzione di soggetti che hanno sieroconvertito a ciascuno dei 4 antigeni un mese dopo la terza dose (7° mese). I geni virali E6 e 7 stimolano le cellule epiteliali capaci di sopprimere la risposta immune locale e il virus ha imparato a esprimere i suoi geni solo nelle cellule terminali differenziate che hanno finito di dividersi. Quindi le proteine virali sono espresse in grande quantità solo nelle cellule superficiali dell’epitelio mentre quelle degli strati profondi esprimono solo bassi livelli di geni virali. Solo l’epitelio squamoso differenziato ne permette il ciclo infettivo completo e la produzione di particelle infettanti. Le particelle del virus sono rilasciate dala superficie delle mucose lontano dai vasi linfatici e vascolari e i livelli sierici di Ab neutralizzanti sono bassi. I dati dimostrano che L1 VLP inducono liveli di IgG sieriche neutralizzanti e i risultati degli studi vaccinali sia negli animali chei trial clinici supportano l’idea che questa attività sia cruciale per la protezione. Le IgG sono la principale classe di IG presenti nel muco cervicale e si ipotizza che la protezione sia fornita dalle IgG sieriche che possono trasudare attraverso l’epitelio cervicale specie a livello della GSC in concentrazioni sufficienti per legare le particelle virali e prevenire l’infezione. Per i vaccini HPV non è stato ancora identificato un livello minimo anticorpale associato alla protezione. Fonte: EMEA, Gardasil Scientific Discussion, 2006

Percentuale di sieroconversione all’HPV 6, 11, 16, 18 al terzo e al settimo mese dall’arruolamento 100 99,5 99 98,5 98 97,5 97 96,5 96 95,5 95 HPV6 HPV11 HPV16 HPV18 HPV6 HPV11 HPV16 HPV18 MESE 3 MESE 7 Femmine 16-23 anni Maschi 10-15 anni Femmine 10-15 anni Fonte: EMEA, Gardasil Scientific Discussion, 2006

Fonte: EMEA/FDA, Gardasil Data on file, 2006

Cervarix: sieropositività e titoli anticorpali fino a 4 Cervarix: sieropositività e titoli anticorpali fino a 4.5 anni dalla terza dose log (ELU/ml)‏ HPV-16 10000 6% 100% 99% 99.7% % seropositive Vaccine HPV-16 IgG Placebo IgG 1000 100 17 fold higher Natural Infection 10 0% 17% 12% 11% 10% 1 month 0 month 7 month 12 month 18 [M25-M32] [M33-M38] [M39-M44] [M45-M50] [M51-M53] HPV-001 HPV-007 Months follow up time Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55

Cervarix: : sieropositività e titoli anticorpali fino a 4 Cervarix: : sieropositività e titoli anticorpali fino a 4.5 anni dalla terza dose log (ELU/ml)‏ HPV-18 10000 100% 99% 99.7% 10% % seropositive Vaccine HPV-18 IgG Placebo IgG 1000 100 14 fold higher Natural Infection 10 0 % 17% 0% 9% 13% 16% 12% 7% 1 month 0 month 7 month 12 month 18 [M25-M32] [M33-M38] [M39-M44] [M45-M50] [M51-M53] HPV-001 HPV-007 Months follow up time Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55

EVENTI AVVERSI La percentuale di soggetti che ha riportato un evento avverso è risultata simile tra il gruppo dei vaccinati e quello placebo. Pochi soggetti hanno riportato eventi avversi gravi e le proporzioni sono risultate analoghe tra vaccinati e placebo. L’insorgenza di malattie autoimmuni sistemiche non ha evidenziato differenze nel gruppo dei vaccinati rispetto ai placebo. I decessi avvenuti non sono risultati correlabili al vaccino.

FUTURE II. EVENTI AVVERSI Vaccino N (%)‏ Placebo N (%)‏ Differenza di rischio (95% CI) Eventi avversi entro 15 giorni n. donne vaccinate con ≥1 dose n. donne con follow-up completo Soggetti con ≥1 evento (%)‏ Reazioni locali Dolore Eventi avversi sistemici Eventi avversi gravi, tutte le partecipanti Qualunque evento grave Evento grave al sito di iniezione Decesso 457 448 378 (84.4)‏ 372 (83.0)‏ 275 (61.4)‏ 6019 45 (0.7)‏ 3 (<0.1)‏ 7 (0.1) 454 447 348 (77.9)‏ 339 (75.8)‏ 268 (60.0)‏ 6031 54 (0.9)‏ 2 (<0.1)‏ 5 (0.1)‏ 6.5 (1.4-11.7)‏ 7.2 (1.9-12.5)‏ 1.4 (-5-7.8)‏ -0.1 (-0.5-0.2)‏ 0 (-0.1-0.1)‏ 0 (-0.1-0.2)‏ Fonte: NEJM; May 2007

Cervarix: dati di sicurezza Vaccine N (%)‏ Placebo N (%)‏ Adverse events Women with at least 1 adverse event reported 54 (15.4%)‏ 81 (23.5%)‏ Adverse events reported 65 98 New Onset Chronic Disease (NOCD)* Women with at least 1 NOCD event reported 10 (2.9%)‏ 18 (5.2%)‏ NOCD events reported 10 19 Serious adverse events Women with at least 1 SAE 16 (4.6%)‏ 19 (5.5%)‏ SAEs reported 21 19 * Includes (not necesserely occurring): endocrine, muscolosketal, connettive tissue, immune system disorders, metabolism and nutrition, respiratory and thoracic disorder Harper et al. Lancet 2006; 367: 1247-55 ATP Safety analysis

Meta-analisi degli eventi avversi gravi e dei decessi in studi sulla vacinazione profilattica contro le infezioni e le lesioni HPV correlate Fonte: Rambout et al. CMAJ 2007

Sorveglianza post-marketing USA Al 4 giugno 2007, distribuite oltre 5 milioni di dosi I dati di farmacovigilanza statunitensi (VAERS) non hanno mostrato segnali di allarme, e non sono state intraprese misure a riguardo. La maggioranza delle segnalazioni ha riguardato reazioni locali nella sede di iniezione, e vi sono casi dei casi di svenimento dopo l’iniezione. Per questo, le norme di buona pratica vaccinale prevedono che le persone vaccinate restino per almeno 15 minuti dopo la somministrazione nell’ambulatorio dove la vaccinazione è stata seguita. Sono stati segnalati tre decessi in associazione temporale con la vaccinazione. Cause decesso: embolia polmonare, miocardite, disturbo della coagulazione. Non vi sono evidenze di un’associazione causale con la vaccinazione.

USO IN GRAVIDANZA Non essendo stati effettuati studi specifici sul vaccino in donne in gravidanza il suo uso non è raccomandato. Gravidanze insorte accidentalmente durante gli studi clinici: 1.396 in vaccinate 1.436 nel gruppo placebo di cui: 112 nel gruppo vaccino 115 nel gruppo placebo con concepimento entro 30 giorni da una vaccinazione Incidenza di aborti spontanei, morti intra-uterine e anomalie congenite sovrapponibile nei due gruppi, e coerenti con quanto osservato in giovani donne. ACIP, 2007: se vaccinazione in gravidanza, nessun intervento necessario. Rimandare il completamento del ciclo vaccinale a fine gravidanza Fonte: NEJM, May 2007; MMWR, March 2007

AVVERTENZE SPECIALI E PRECAUZIONI D’IMPIEGO Il vaccino non ha mostrato di avere effetto terapeutico. La vaccinazione non sostituisce l’abituale screening del collo dell’utero. Non vi sono dati circa l’impiego del vaccino in soggetti con una risposta immunitaria ridotta. La durata della protezione conferita non è attualmente nota, è stata osservata un’efficacia protettiva prolungata per 5 anni dopo il completamento del ciclo delle 3 dosi.

LE DOMANDE APERTE CHE NECESSITANO DI RICERCA POST-MARKETING Durata della risposta immunitaria ed eventuale necessità di dosi di richiamo Evidenze di sicurezza derivate dall’esperienza di vaccinazione su larga scala Efficacia sul campo nel ridurre l’incidenza dei tumori alla cervice e altri tumori HPV -correlati Valutazione della possibile pressione selettiva sui tipi di HPV circolanti Co-somministrazione Impatto sullo screening per la prevenzione secondaria del carcinoma della cervice uterina

GARDASIL - RISK MANAGEMENT PLAN Aspetti sulla sicurezza Attività di farmacovigilanza proposte Vaccinazione in gravidanza Registro delle gravidanze su base volontaria in USA e Francia Studio post-marketing di sorveglianza della sicurezza: Studio osservazionale USA Studio del Registro Nazionale Norvegese Potenziale pressione selettiva Parte dello studio del Registro Nazionale Norvegese Durata dell’efficacia e necessità di un richiamo Sicurezza Studio del Registro Nazionale Norvegese per valutazione efficacia e immunogenicità a lungo termine. Studio di coorte sugli adolescenti per valutare immunogenicità ed efficacia dal 16° anno di vita Studio di sorveglianza post marketing sulla sicurezza a breve termine (60 giorni dalla vaccinazione) in USA Studio del Registro Nazionale Norvegese sulla sicurezza a lungo termine Estensione dello studio sugli adolescenti sulla sicurezza a lungo termine

Quali variabili prendere in considerazione nella programmazione di una strategia vaccinale? Importanza della condizione Efficacia del vaccino Sicurezza del vaccino Esistenza di alternative alla vaccinazione Come reagirà la popolazione Come reagiranno i servizi

Una road-map Necessaria decisione tempestiva per evitare pratica vaccinale ‘selvaggia’  percorso condiviso tra Ministero, AIFA e Regioni Istituzione Gruppo di Lavoro: Ministero, Regioni, AIFA, ISS, esperti esterni. Elaborazione di una Raccomandazione condivisa con Coordinamento Interregionale per la prevenzione e principali società scientifiche Presentazione documento condiviso al tavolo dei LEA ed alla Conferenza Stato Regioni. Diffusioni ampia dell’accordo raggiunto ed inizio delle attività di monitoraggio della vaccinazione. Il successo degli interventi vaccinali dipenderà oltre che da aspetti strutturali, relativi ai servizi vaccinali, ed organizzativi, riguardanti le attività vaccinali, e dalle risorse messe a disposizione, anche dalla formazione degli operatori dei servizi vaccinali, dall’organizzazione della campagna di promozione della vaccinazione e sensibilizzazione della popolazione, dalla capacità, da parte degli operatori stessi, di influire sul mondo di conoscenze e di valori dei soggetti bersaglio dell’intervento (o dei genitori, nel caso dei bambini). D.G. Prevenzione Sanitaria – Ufficio Malattie Infettive e Profilassi Internazionale

Strategie di vaccinazione per HPV in USA e EU Agosto 2006: Guida OMS per l’introduzione dei vaccini HPV target prioritario: pre-adolescenti tra 9 e 13 anni target secondari: ragazze tra 14 e 26 anni e i maschi USA, giugno 2006: raccomandato per bambine tra 9 e 12 anni e recupero delle ragazze 13-26 anni mai vaccinate o che non hanno completato il ciclo vaccinale. Il costo è a carico del cittadino con possibilità di rimborso da parte dell’eventuale compagnia assicurativa EU, al 15 Aprile 2006: raccomandato per bambine e ragazze in Austria, Francia, Germania e Italia.

Status of decision making process on HPV vaccine introduction (as to January 2008)‏ EU + EEA countries Program implemented (7)‏ Recommendation (8)‏ not yet (14)‏ source: VENICE

Strategia di vaccinazione in Italia Parere CSS, dell’11/01/07: gratuito per le bambine nel dodicesimo anno di età, considerare il recupero a 18 o 25 anni Determinazione AIFA del 28/02/2007: fascia H-RR, gratuito per le bambine nel dodicesimo anno di vita. Documento sottoposto alla Conferenza Stato Regioni: valutazione compartecipazione spesa per ragazze e donne da 12 a 26 anni

Perché le dodicenni? migliore efficacia nella popolazione che non ha ancora iniziato l’attività sessuale migliore risposta immunitaria al vaccino limitata esperienza circa l’effetto del vaccino in gravidanza; difficoltà di invitare alla vaccinazione le adolescenti e le giovani donne non coinvolte in programmi di prevenzione attiva, e di garantirne l’adesione ad un ciclo di 3 dosi; proporre una stima finanziaria dei costi sostenibile da tutte le Regioni (uniformità di accesso gratuito)‏

I punti chiave Vaccinazione delle ragazze nel corso del dodicesimo anno di età Valutare le risorse pubbliche disponibili, l’impatto organizzativo e gli adattamenti necessari per essere operativi dal 1 gennaio 2008 Coordinamento delle azioni informazione/formazione operatori informazione cittadini registro delle vaccinate sorveglianza eventi avversi sorveglianza risultati

I rischi da evitare False attese sugli effetti del vaccino Falsa sicurezza verso altre infezioni sessualmente trasmesse Minore adesione allo screening mediante Pap-test

Gap conoscitivi sulle strategie vaccinali bisognosi di ricerca post-marketing definizione della popolazione target accettabilità del vaccino capacità di raggiungere le donne socialmente deprivate impatto sulle politiche di screening valutazioni costi-efficacia

ATTIVITÀ DI RICERCA FINANZIATE DAL MINISTERO DELLA SALUTE Baseline di incidenza e mortalità per carcinoma della cervice in Italia (Istituto Superiore d Sanità)‏ Prevalenza delle infezioni da HPV in donne 25-64 anni (Agenzia di Sanità Pubblica Regione Lazio)‏ Prevalenza delle infezioni da HPV in donne 18-24 anni (Istituto Superiore di Sanità e CPO Torino)‏ Fattibilità dell’offerta vaccinale (Istituto Superiore di Sanità e CPO Torino)‏ Indagine conoscenza, attitudine e pratica sulla prevenzione del carcinoma della cervice rivolta alle donne 18-26 anni (Istituto Superiore di Sanità e CPO Torino)‏ Valutazioni costi-efficacia delle strategie di prevenzione primaria e secondaria attraverso modelli matematici (CSPO Firenze)‏

Sorveglianza delle reazioni avverse dopo vaccinazione anti-HPV Obiettivi Condurre una sorveglianza attiva sulla popolazione di donne di età 9-26 anni che hanno ricevuto la vaccinazione anti-HPV Sorveglianza delle reazioni avverse comuni: per ottenere dati nazionali utili per la comunicazione agli operatori sanitari ed al pubblico e per stimare l’impatto degli eventi comuni sulla compliance al completamento del ciclo vaccinale. Sorveglianza delle reazioni avverse rare: in particolare delle malattie autoimmuni per le quali la definizione di una la linea di base permetterà di stimare la frequenza attesa di tali eventi nelle donne di età 9-26 anni e confrontarla con quella osservata, stimata attraverso il record linkage delle donne vaccinate con gli archivi dei ricoveri ospedalieri e di mortalità.

Metodi: Organizzazione dello studio: lo studio sarà coordinato dal Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS) dell’Istituto Superiore di Sanità. Criteri di inclusione per le ASL: saranno incluse nello studio le ASL dotate di anagrafi vaccinali informatizzate, nelle quali è possibile la registrazione dei dati di vaccinazione e di follow-up secondo un formato standard.

Percentuale di Asl italiane con anagrafi vaccinali informatizzate 100% 100% 100% 100% 100% 90,5% 94,7% 100% 100% 61,5% 100% A livello nazionale: 72% 100% 75% 66,7% 92,3% Unico software Vari software Nessuna informatizzazione

Regioni partecipanti ASL NORD Tot. Inf. Lombardia 15 15 Trento 1 Bolzano 4 4 Emilia R 11 11 ASL CENTRO Tot. Inf. Toscana 12 12 Umbria 4 Lazio 12 10 ASL SUD+I Tot. Inf. Molise 4 Basilicata 5 5 Puglia 12 Sicilia 9

Metodi: Vaccini in studio: Gardasil®, Sanofi Pasteur MSD e Cervarix®, GSK Popolazione di riferimento: coorte di adolescenti 11-12 anni e donne di età 9-26 anni che effettuano la vaccinazione, in “co-payment”, presso una struttura della ASL. Popolazione in studio: tutte le donne che si presenteranno presso una ASL per la somministrazione della vaccinazione anti-HPV e che acconsentiranno a partecipare allo studio. Eventi in studio: reazioni avverse comuni; reazioni avverse rare; reazioni avverse gravi; reazioni allergiche gravi; qualsiasi tipo di ricovero; diagnosi di malattia importante (autoimmuni, diabete, ..); decesso, gravidanze.