Fattori di crescita Membrana citoplasmatica Recettori di fattori di crescita Proteine trasduttrici del segnale Nucleo Fattori trascrizionali Proteine del ciclo cellulare Ciclo di divisione cellulare

Fattori di Trascrizione I fattori di trascrizione sono necessari per l’inizio della sintesi dell’RNA di tutti i geni di classe II (geni che codificano per proteine). Essi formano con la RNA pol II un complesso in prossimità del punto di inizio della trascrizione, determinando il sito d’inizio; questo complesso è chiamato complesso basale di trascrizione. I fattori di trascrizione sono necessari per l’inizio della sintesi dell’RNA di tutti i geni di classe II (geni che codificano per proteine). Essi formano con la RNA pol II un complesso in prossimità del punto di inizio della trascrizione, determinando il sito d’inizio; questo complesso è chiamato complesso basale di trascrizione.

Fattori di Trascrizione Legano specifiche sequenze (enhancer) del DNA Sono up-regulatori della trascrizione Rendono la regione del promotore accessibile alla RNA polimerasi II Molti fattori di trascrizione sono i bersagli finali di specifiche vie di trasduzione fattori di trascrizione ligando-dipendenti I fattori di trascrizione generali, sono necessari per l’inizio della sintesi dell’RNA di tutti i geni di classe II (geni che codificano per proteine). Essi formano con la RNA polII un complesso in prossimità del punto di inizio della trascrizione, determinando il sito d’inizio; questo complesso è chiamato complesso basale di trascrizione.

La cromatina condensata (eterocromatina) e’ trascrizionalmente silente, perchè il DNA non è accessibile La condensazione della cromatina dipende ANCHE dalla acetilazione degli istoni Metilazione del DNA La citosina puo’ essere metilata: La metilazione del DNA e’ coinvolta nell’inattivazione di molti geni

Acetilazione degli Istoni Gruppi acetilici (CH3COO–) legati covalentemente a aminoacidi basici neutralizzano le cariche positive Eliminano le interazioni ioniche con il DNA Diminuiscono la condensazione  Il macchinario di trascrizione puo’ accedere al DNA meno condensato Repressori: deacetilazione degli Istoni Alcuni repressori attirano delle deacetilasi Prevengono l’accesso del macchinario di trascrizione al DNA

Fattori di Trascrizione I fattori di trascrizione appartengono a ciascuna delle diverse classi basate su specifici tipi di domini di legame Molti contengono un a-elica, che si inserisce nel solco maggiore del DNA Motivi comuni ai fattori di trascrizione Zinc finger: Leucine zipper Cerniere di leucina Helix-loop-helix Elica –giro-elica Zn coordinato a due cisteine ​​e due istidine Leucine ogni sette aa lungo un a-elica rivolti nella stessa direzione Due a-eliche possono zip insieme formano una bobina a spirale 2 eliche separate da un loop

I meccanismi di attivazione dei fattori di trascrizione ligando-dipendenti Attivazione trascrizionale (Fos) Fosforilazione (Fos, Jun, CREB, STAT) Defosforilazione (Jun, CREB) Scambio di Partner (Myc, Jun) Rilascio da inibitori (NFkB, SMADs) Legame del ligando (‘recettori’ nucleari)

i fattori di trascrizione AP-1 (activator protein 1) sono substrati della trasduzione fos-jun jun-jun Famiglia FOS C-fos Fra 1 Fra 2 Fos B Famiglia JUN C-jun Jun B Jun D MAPK (ERK/JNK) AP-1 PKA PKC p90rsk PDK PI3K leucine-zipper domains Rsks (ribosomal s6 kinase ) are serine/threonine kinases and are activated by the MAPK/ERK pathway o da 3-phosphoinositide dependent protein kinase-1, There are two subfamilies of rsk: 90 kDa ribosomal S6 kinase (p90rsk); -p90rsk also known as MAPK-activated protein kinase-1 (MAPKAP-K1), also regulates transcription factors including cAMP response element-binding protein (CREB); estrogen receptor-α (ERα); IκBα/NF-κB; and c-Fos. There are three variants of p90rsk in humans, rsk 1-4. - p70rsk, also known as simply S6 Kinase. There are two known mammalian homologues of S6 Kinase: S6K1 and S6K2.

Deregulated expression of c-MYC occurs in a broad range of human cancers and is often associated with poor prognosis, indicating a key role for this oncogene in tumour progression. Such cancers include breast, colon, cervical, small-cell lung carcinomas, osteosarcomas, glioblastomas, melanoma and myeloid leukaemias

Myc ha una emivita di 30 min; la sua stabilità è controllata dalla fosforilazione su Ser-62 e Thr-58. La fosforilazione su Ser-62 stabilizza Myc, mentre quella su Thr-58, successiva alla fosforilazione Ser-62, promuove la degradazione GF ERK PI3K GSK-3 _ PKB/Akt Myc UBIQUITIN P FWB7 T58-MYC è target della ubiquitina ligasi FWB7 P Ser 62 STABILE Thr 58 Myc P INSTABILE Myc Myc ha una emivita di 30 min; la sua stabilità è controllata dalla fosforilazione su Ser-62 e Thr-58. La fosforilazione su Ser-62 stabilizza Myc, mentre quella su Thr-58, successiva alla fosforilazione Ser-62, promuove la degradazione Myc PIN-1 cis  trans P la fosforilazione operata da GSK-3 promuove il legame di prolyl isomerasi (PIN-1) che cambia la configurazione di MYC da prolina cis a prolina trans Myc PP2A P trans-MYC è substrato di PP2A

c-myc L’attivazione di myc avviene attraverso molti meccanismi: amplificazione genica – double-minutes e espansione di regioni di cromosomi – translocazioni che pone myc sotto il controllo di altri promotori. Amplificazioni of c-myc -Breast carcinoma -neuroblastoma (gene N-myc) - cancro polmone a piccole cell. (gene L-myc)

TRASLOCAZIONI del gene c-myc si verificano nel linfoma di Burkitt, un tumore delle cellule B. La traslocazione dal cromosoma 8q24 al cromosoma 14q32 porta c-myc vicino al gene che codifica per la catena pesante delle immunoglobuline. In questi casi la traslocazione porta ad una continua stimolazione del gene c-myc da parte degli enhancers posti vicino ai geni per le immunoglobuline.

Nel 10-15% delle leucemie linfoblastiche acute delle cellule T (T-ALL), la trascrizione di c-myc è sotto il controllo degli elementi regolatori all'interno del locus della catena alfa del recettore delle cellule T. Zap 70 fyn lck g e z V V C C d