MARKERS TUMORALI Un marker tumorale dovrebbe: Consentire di individuare una neoplasia in fase iniziale essere idoneo per uno screening di massa nella popolazione generale o nella popolazione esposta ad alto rischio di sviluppo essere utile non solo per la diagnosi ma anche per la stadiazione della neoplasia permettere di seguire gli effetti di un intervento terapeutico grazie ad una correlazione fra il suo livello nei liquidi biologici e decorso della malattia Facilitare la formulazione della prognosi

Si possono riconoscere Genetici Marcatori Circolanti Citoplasmatici di membrana

Marker tumorale ideale dovrebbe: Avere alta sensibilità (non fornire falsi negativi) Avere alta specificità (minimo numero di falsi positivi) Trovarsi in quantità sufficiente per essere determinato nei fluidi biologici Concentrazione correlata con la massa tumorale Selettivo per un determinato tipo di tumore

Valori falsamente positivi dei markers Possono essere dovuti a cause non neoplastiche diverse, tra le quali: La presenza di patologie benigne acute o croniche di tipo reattivo-infiammatorio a carico dell'organo sospettato di tumore Abitudini di vita (fumo o alcool) Sport estremi Manovre diagnostiche Interventi chirurgici.

Valori falsamente negativi dei maker Possono essere dovuti a: un tumore molto piccolo un tumore molto grosso, ma poco vascolarizzato prevalenza nel tumore di cellule che non rilasciano il marcatore.

Classificazione Antigeni oncofetali Antigeni associati a tumori Ormoni secreti da tessuti tumorali Proteine secrete da tessuti tumorali Enzimi secreti da tessuti tumorali Marcatori tumorali nelle urine

CLASSIFICAZIONE SECONDO LA SPECIFICITA’ TISSUTALE Markers con elevata specificità d’organo: MARKER ORGANO TG TIROIDE PSA PROSTATA HCG SINCIZIOTROFOBLASTO

Markers correlati quantitativamente con un dato tipo istologico SCC TPA TPS Carcinomi di tipo squamoso CEA CA19.9 CA15.3 MCA CA50 CA195 Adenocarcinomi

Antigene carcinoembrionale Cancer Antigen….. Mucinous-like cancer antigen Tissue polypeptid antigen Frammento 21-1 della citocheratina 19 Tissue polypeptide specific antigen alfafetoproteina tireoglobulina Carcinoma a cellule squamose Fosfatasi acida prostatica Enolasi neurone specifica Prostatic specific antigen Human Chorionic Gonadotropin

Marker del carcinoma della prostata PSA < 4 ng/ml Soggetti normali PSA 4 – 10 ng/ml Ipertrofia prostatica PSA > 10 ng/ml Tumore prostata PSA ( Antigene Prostatico Specifico) E’ un marcatore specifico della prostata ma non del tumore prostatico in quanto può elevarsi anche in caso di ipertrofia prostatica benigna. Il dosaggio del PSA è utile per la diagnosi di tumore prostatico, in associazione con l’esplorazione rettale e l’ecografia. Il PSA nel siero può essere legato o in forma libera (FPSA libero), e la somma delle due forme costituisce il PSA totale (TPSA). Il dosaggio del PSA è molto utile per il rilievo di ripresa di malattia e per controllare l’andamento della terapia.

Markers del carcinoma della mammella Antigene 15-3 (CA 15-3): associato a tumore mammario avanzato. Dosaggi ripetuti nel tempo sono utili per il riconoscimento precoce di ripresa di malattia e di risposta al trattamento. Valori falsamente positivi possono essere causati da patologie reumatiche. Lievi incrementi anche in tumori benigni mammella. MCA: in grado di predire la ripresa di malattia con anticipo diagnostico rispetto al riscontro clinico o strumentale. Questo si verifica nella maggior parte delle pazienti che sviluppano metastasi viscerali, mentre nel caso delle recidive loco-regionali il marcatore si positivizza solo in un numero più limitato di pazienti (circa il 25-30%). TPA: aspecifico, ritrovato anche in altre neoplasie e stadi flogistici acuti o patologie benigne di tratto gastroenterico e fegato. TPS: insieme al TPA ed il Cyfra 21.1 sono tra le citocheratine più utilizzate come marcatori oncologici. La concentrazione di queste sostanze nel sangue è proporzionale alla massa del tumore e alla sua aggressività. Idrossiprolina urinaria e Osteocalcina plasmatica: sono marcatori di metabolismo osseo

Tumori del polmone Enolasi neurone specifica (NSE): usato come marcatore del tumore polmonare a piccole cellule e dei tumori neuroendocrini. Può essere richiesto come ausilio diagnostico, ma è particolarmente utile per valutare la risposta alla terapia. Frammento 21-1 della citocheratina 19 (Cyfra 21-1): è usato come marcatore di diversi tipi di tumore polmonare e il suo valore nel sangue è proporzionale alla massa del tumore e alla sua aggressività. Valori oltre la norma possono essere dovuti a cause non neoplastiche, come alcune patologie benigne polmonari associate a infezione acuta. CEA(Antigene carcinoembrionale): Il suo dosaggio si è rivelato utile soprattutto nel controllo della malattia dopo l’intervento chirurgico per la ricerca di riprese a distanza e per il monitoraggio della risposta ai trattamenti. False positività del CEA test possono essere dovute ad abitudini voluttuarie (forti fumatori), alla presenza di malattie croniche intestinali (poliposi e diverticoliti) od epatiche, alla presenza di infiammazioni o infezioni.

Tumore della tiroide TG (Tireoglobulina) E' un importante marcatore delle neoplasie tiroidee. Quando ai pazienti è stata asportata la ghiandola, elevati livelli di tireoglobulina indicano la ripresa della malattia. La tireoglobulina, infatti, è una proteina che viene prodotta esclusivamente dal tessuto tiroideo. Se la ghiandola tiroidea non è stata asportata, il dosaggio del marcatore è necessario per monitorare l’andamento della malattia durante e dopo la cura. CT (Calcitonina) La CT è un indicatore del tumore midollare della tiroide: il suo dosaggio dopo stimolo viene utilizzato anche per la diagnosi della forma familiare di questa malattia. Dopo la diagnosi, il dosaggio della calcitonina rappresenta uno strumento accurato a disposizione del clinico per la valutazione della risposta alla cura e nel monitoraggio dell’andamento della malattia.

Carcinoma Ovarico CA 125 (Marcatore Mucinico) E' un marcatore mucinico molto sensibile e relativamente specifico per il carcinoma ovarico. Nelle pazienti con masse ovariche di incerto significato può servire come orientamento diagnostico. E' usato con successo nella valutazione delle risposte ai trattamenti chirurgici o chemioterapici: per alcuni oncologi avrebbe anche un significato prognostico, cioè utile a prevedere l’andamento futuro della malattia. Anche questo marcatore può dare falsi positivi: accade in presenza di endometriosi e di infiammazioni peritoneali. TAG-72: la sua presenza in t. normali è scarsissima. Non ha specificità di tessuto, quindi poco utile.

Carcinoma del Colon-retto CEA (Antigene Carcinoembrionale) E' il marcatore più noto e più utilizzato nella clinica dei tumori del tratto intestinale, in particolare per quelli del colon-retto. Dosaggio utile soprattutto nel controllo della malattia dopo l’intervento chirurgico per la ricerca di riprese a distanza e per il monitoraggio della risposta ai trattamenti. Il CEA-test può essere impiegato anche per il monitoraggio delle neoplasie polmonari. False positività del CEA test possono essere dovute ad abitudini voluttuarie (forti fumatori), alla presenza di malattie croniche intestinali (poliposi e diverticoliti) od epatiche, alla presenza di infiammazioni o infezioni. Con risultati accettabili il CEA è stato usato, soprattutto nel passato, anche per i tumori della mammella.

Carcinoma del Pancreas Antigene carboidrato 19-9 (CA 19-9)o GICA: rappresenta il marcatore più utile per il tumore pancreatico (specifico fino al 98% dei casi), ma può essere usato anche per tumori del colon-retto in associazione con il CEA, delle vie biliari e dello stomaco. Il dosaggio del CA 19-9 è raccomandato in fase di valutazione della estensione del tumore e di monitoraggio post-operatorio. Valori molto elevati si possono osservare in presenza di valori alti di bilirubina. CA 50: ha una specificità che può arrivare fino al 79% dei casi.

Carcinoma del Fegato α- 1 Fetoproteina (AFP): come molti altri marcatori oncologici viene prodotta anche in condizioni di assoluta normalità. Presente nel siero materno a partire dalla 4°-5° settimana di gravidanza in quanto indica nel feto, probabilmente, il corrispondente dell’albumina fetale. E’ stata dimostrata una buona correlazione tra alfafetoproteina e tumori del fegato. In questa patologia l’AFP viene utilizzato nella fase della diagnosi (in associazione con esami strumentali), in quella del monitoraggio delle cure e per una valutazione prognostica. L'AFP è anche un marcatore di alcuni tumori del testicolo e dell’ovaio: in queste patologie ha grande importanza clinica, essendo indispensabile sia per la stadiazione del tumore sia per valutare l'effetto delle cure.

Altri indicatori di progressione neoplastica hCG: L’innalzamento dei suoi livelli indica l’inizio della gravidanza. L’HCG è un marcatore dei tumori germinali dell'ovaio e del testicolo. Viene dosata in associazione con AFP. Marcatore fondamentale per la diagnosi e il monitoraggio del coriocarcinoma. Ferritina: presente in corso di leucemie acute e linfomi di Hodgkin. Carcinomi polmonari, del colon, epatici, della prostata ma anche in emotrasfusione, terapia marziale recente, epatopatia acuta e cronica. β2microglobulina Essa è la catena leggera degli antigeni di istocompatibilità.È il test più sensibile per individuare le metastasi del SNC. Aumenta nei linfomi, nel mieloma multiplo, nella leucemia linfatica e monocitica, nelle malattie auto-immuni.

Enzimi ubiquitari Sono enzimi interessanti il metabolismo dei carboidrati. Fosfoesosoisomerasi (PHI) Lattatodeidrogenasi Aldolasi Isocitratodeidrogenasi Malatodeidrogenasi L’aumento di questi enzimi si verifica in vari casi di neoplasia ma solo nelle forme avanzate per cui il loro significato clinico è assai modesto

Enzimi specifici AST, ALT, γ-GT, Fosfatasi alcalina, 5’-nucleotidasi sono enzimi epatici i cui livelli nel siero aumentano nei portatori di carcinoma epatico primitivo o secondario, pancreopatie, leucemie Fosfatasi acida prostatica aumenta nei pazienti affetti da carcinoma metastatizzato della prostata. CK-BB è aumentato nel siero di pazienti affetti da carcinoma della prostata. Può essere evidenziato anche in pazienti affetti da altre forme di neoplasie quali gastrica, polmonare, mammaria. Fosfatasi alcalina aumenta nel siero di pazienti con metastasi ossee.

Marcatori tumorali nelle urine Idrossiprolina deriva dal catabolismo del collagene. Aumenta in casi di metastasi ossee di carcinomi mammari o prostatici. Poliammine con attività di regolazione sulla crescita cellulare e nella biosintesi degli acidi nucleici. Il loro aumento si ha in varie forme di neoplasie ma anche in processi infiammatori. Sono poco specifiche. Acido idrossindolacetico (5-HIAA) sintetizzato dalle cellule argentiffine dell’intestino. Aumenta nei tumori carcinoidi e nella terapia con alcuni farmaci o alimenti Catecolamine aumentano nel 90 % dei pazienti affetti da feocromocitoma con manifestazione di ipertensione e nel 70 % dei neuroblastomi Pseudouridina è un prodotto terminale della degradazione enzimatica del tRNA. Aumenta negli adenocarcinomi, nei carcinomi, nei linfomi, nelle leucemie

Associazione marcatore-neoplasia Neoplasia mammaria: CEA, fosfatasi alcalina, γ-GT, CA 15-3. Neoplasia prostatica: PSA Neoplasia dell’ovaio: CA 125 Neoplasia del colon-retto: CEA Neoplasia del pancreas: CA 19-9 o GICA Neoplasia polmonare: CEA, PAG, calcitonina. Neoplasia epatica: CEA, α-fetoproteina, γ-GT. Neoplasia tiroidea: CEA, calcitonina

Markers tumorali in patologie non neoplastiche Condizione morbosa Marcatore tumorale Ittero AFP, HCG, MCA, Ca125, TPA, TG Malattie respiratorie croniche Ca125 Insuff. Renale cronica PSA Malattie reumatiche CEA, TPA, TG Insuff. Cardiaca Cong. Diabete CEA, TPA, Ferritina

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