I nostri ambiti di approfondimento sui PE (WHO – EU Commission) GACP: Good Agricultural and Collection Practices for Medicinal Plants GMP: Good Manufacturing Practices QSE: Quality, Safety and Efficacy I nostri ambiti di approfondimento sui PE (WHO – EU Commission)

GACP – Good Agrucultural Collection Practices for Medicinal Plants Fonte: WHO; European Organization of Medicinal Plants Producers Selezione fonti Farmacopea Documentazione etnobotanica Coltivazione Semi e plantule Fonti “bio” Certificazione di qualità pregressa Identità-chemotipo Impatto ambientale Individuazione sito Inquinamento Coltivazioni pregresse Allelopatia Diversità genetica Concimazione Clima Suolo Drenaggio - irrigazione Fattori biotici – abiotici Raccolta – post raccolta Intervento biotecnologico Protocolli GMP Documentazione da fonti certificate (es. WHO)

GMP – Good Manufacturing Practices for herbal products (PE) Fonte: WHO, European Commission Definizione e tracciabilità della fonte Fonte Raccolta, Conservazione Post raccolta (lavorazione delle droghe) Ingredienti (elenco piante ammesse e non ammesse; eccipienti) Prodotti finiti da processi biologici (es. tè fermentati) Protocolli GMP Impostazioni generali: Il materiale destinato alla produzione di un PE deve: Essere manipolato e lavorato senza rendere detrimento alla sua efficacia Essere protetto da pioggia (umidità) e da contaminazioni microbiologiche Non essere esposto a contatto diretto col suolo Non essere esposto alla luce solare diretta Presentare documentazione di tracciabilità Essere omogeneo Essere manipolato da personale esperto Essere sottoposto a controllo di qualità per le sue parti Protocolli GACP

Strumenti cromatografici, spettrometrici e spetroscopici Materia prima (es. droga secca) Campionamento: 1-5 lotti: 1 campione ogni lotto 6-50 lotti: 1 lotto ogni 5 campionato > 50: il 10% va ispezionato Organolettico (sapore solo se previsto) Materiale estraneo Materiale biologico estraneo derivato da degrado Insetti Materiale derivato da errate condizioni di trasporto Dimensioni Colore Esame Identificazione e quantificazione composti attivi Composti principali che contribuiscono all’attività (fitocomplesso) possono essere quantificati come totale (es. oli essenziali) o singole sostanze considerate come apprtenenti al gruppo (es. echinacoside per Echinacea e.s.) I composti al punto precedente non sono identificabili e/o quantificabili: uso marker fitochimico della classe (es. acido clorogenico) Altro, ove la identità e quantità non è definibile (es. NMR) Estrazione FINGERPRINTING Strumenti cromatografici, spettrometrici e spetroscopici Report

QSE – Quality, Safety and Efficacy of herbal products (PE) Fonte: WHO, European Commission Mercato Nuove droghe – nuove forme di PE Mancanza di Controllo Qualità GACP-GMP Fingerprinting Controllo microbiologico Esito Linee guida Prodotto GRAS QUALITY European guideline 3AQ22 quality of herbal remedies (updated) Controllo PA Controllo farmacognostico

CHEMICAL Fingerprinting ...a fingerprint is made of a series of ridges and furrows on the surface of the finger. The uniqueness of a fingerprint can be determined by the pattern of ridges and furrows as well as the minutiae points. Minutiae points are local ridge characteristics that occur at either a ridge bifurcation or a ridge ending….. In general, the term fingerprint refers to the “impression of a fingertip on any surface…an ink impression of the lines upon the fingertip taken for the purpose of identification” and/or “something that identifies: as (a) a trait, trace, or characteristic revealing origin or responsibility; (b) analytical evidence (as a spectrogram, chromatogram or electrophoretogram) that characterizes an object or substance; ….” From: A. K. Jain, R. Bolle, and S. Pankanti, Eds., Biometrics: Personal Identification in Networked Society, Kluwer Academic Publishers, 1999.

1H NMR of extracts extract1 extract2 extract3

HPLC chromatogram of coumarin and psoralen standards

Fingerprinting Droga Estrazione Fitocomplesso Frazione Analisi Bioattività Estrazione (macerazione, percolazione distillazione) Droga Fingerprinting TLC, HPTLC, HPLC, GC, NMR Frazione Composto isolato

Vedi “percorso di ricerca nuovo PE” SAFETY Prodotto GRAS No test pre-clinici Farmacovigilanza Prodotto NON-GRAS Vedi “percorso di ricerca nuovo PE” Registrazione Mercato Monitoraggio UK Medicines Healthcare Regulatory Agency (MHRA) - EMEA EFFICACY PE Etnomedicina (GRAS) Ricerca European Traditional Herbal Medicinal Products Directive (2004/24/EC) (updated)

Sicurezza dei PE: concetti generali Il rischio di tossicità dei prodotti erboristici aumenta in relazione ai seguenti aspetti: Uso contemporaneo di PE e farmaci convenzionali Fitoterapici complessi (preparati con più droghe) Fitoterapici purificati, concentrati o fortificati Uso di PE differente rispetto a quello tradizionale PE consigliati in modo scorretto rispetto alle modalità d’uso Automedicazione non corretta PE - Droghe Fattori naturali e tecnici (intrinseci-estrinseci) Paziente – Intervento di consiglio terapeutico Modalità d’uso - Posologia Sola dosis facit venenum - Paracelso Sicurezza d’uso Fito-farmacovigilanza

Fattori naturali e tecnici: adulterazioni -Aspetti direttamente correlati alla droga (estrinseci-estrinseci): vedi Farmacognosia -Adulterazione di PE con principi attivi di farmaci convenzionali: . PE analgesici e antinfiammatori: paracetamolo, nimesulide . PE az. cortisonico simile: betametasone . PE diuretici: idroclorotiazide . PE ansiolitici: clordiazepossido, diazepam -Sofisticazioni botaniche: . Anice stellato con frutti di Illicium religiosum più piccoli, giallognoli, tossici (sikimina) . Boldo con foglie di Cryptocarpa peumus, margine revoluto verso il basso . Carcadè con cortecce di china esaurite e false chine . Genziana con radici di altre genziane, Rumex sp. e veratro. . Spirea con fiori di Sambuco . Uva ursina con mirtillo Fattori relativi al paziente e all’intervento di consiglio terapeutico -Corretto inquadramento clinico del disturbo e correlazione con droga/droghe -Scelta della corretta forma farmaceutica (es. infuso di senna=possibili crampi addominali; no con macerato) -Stato del paziente/utente: età pediatrica, anziano, gravidanza, uso farmaci

Fitofarmacovigilanza Qualsiasi fitoterapico, come qualsivoglia farmaco, può rivelarsi per diversi motivi potenzialmente dannoso Obiettivi . Individuare nuove reazioni avverse (vedi scheda reazione avversa) . Migliorare le nozioni su reazioni avverse note . Valutazione vantaggi del PE rispetto ad una terapia farmacologica nota . Diffusione delle nozioni per un corretto e sicuro consiglio Stato dell’arte: http://www.farmacovigilanza.org/ - http://www.salute.gov.it/ http://www.ema.europa.eu/ ; http://www.who.int/en/ Limiti . Limitate conoscenze del PE da parte del farmacista e del medico . Ignoranza sulle procedure di segnalazione . Timore di trovarsi coinvolti in questioni legali . Superficiale convinzione che i PE in commercio siano sicuri a prescindere . Sperimentazioni cliniche in numero ridotto; numero ridotto di individui campione; esclusione di bambini, anziani, donne in gravidanza o che allattano, individui con patologie . Enorme varietà di preparati e forme farmaceutiche . Autoprescrizione I PE sono considerati poco sicuri/pericolosi quando sulla base di studi epidemiologici e post-marketing vengono segnalate reazioni avverse. I possibili rischi vanno poi soppesati con lefficacia (rischio/beneficio).

Droghe maggiormente studiate in campo umano Aglio ipercolesterolemia, ipertensione Agnocasto sindrome premestruale Aloe ulcere cavo orale, eritemi, piaghe, psoriasi Biancospino insufficienza cardiaca Calendula infiammazioni cute Camomilla Infiammazioni cute Carciofo ipercolesterolemia Centella ferite, insufficienza venosa Echinacea sintomi influenzali Eleuterococco stress, infezioni, ipercolesterolemia Fieno greco diabete, ipercolesterolemia Ginkgo Arteriopatie periferiche, demenza Ginseng Iperlipidemia, diabete, stress Iperico depressione Ippocastano insufficienza venosa cronica Liquirizia ulcera peptica Ortica Iperplasia prostatica benigna, infiammazione Senna Costipazione, stipsi Serenoa Iperplasia prostatica benigna, salute cuoio capelluto Tanaceto Emicrania Valeriana Ansia, insonnia Vischio Cancro Zenzero Nausea