SINDROME METABOLICA e DIABETE TIPO2 FACOLTA’ DÌ SCIENZE MOTORIE URBINO Prof.Mauro Andreani 12/aprile/2011

…..in passato Platone (427-347 a.C.) “La mancanza di attività distrugge la buona condizione di qualunque essere umano; al contrario, il movimento e l’esercizio fisico metodico la conservano e la preservano.”

100% interazione gene-ambiente 0% cambiamento genoma umano Si può affermare che negli ultimi 50 anni l’incremento della sindrome metabolica e del diabete tipo 2 è attribuibile a: 100% interazione gene-ambiente 0% cambiamento genoma umano

Waist: marker surrogato di adiposità viscerale Donne Uomini cm >88 cm = > rischio1 >102 cm = > rischio1 1Lean MEJ, et al. Lancet;1998:351:853–6 Xenical Slide Kit August 1998 Section 1 5 5

Sindrome metabolica 1956 Sindrome dell’obesità androide 1966 Sindrome plurimetabolica 1988 Sindrome dell’ipertensione dislipidemica 1988 Sindrome X 1991 Sindrome dell’insulinoresistenza 1998 Sindrome metabolica 2001 Sindrome plurimetabolica 2003 Sindrome da insulinoresistenza

Obesità androide e ginoide Jean Vague (1947)

IGT/DM tipo 2, ipertensione arteriosa, patologie cardiovascolari L’obesità viscerale si associa ad un cluster di alterazioni metaboliche Insulino-resistenza Iperinsulinemia Intolleranza al glucosio Alterata fibrinolisi Disfunzione endoteliale Ipertrigliceridemia Riduzione colesterolo HDL Aumento Apo-B Incremento di LDL piccole e dense Attivazione di infiammazione IGT/DM tipo 2, ipertensione arteriosa, patologie cardiovascolari

PATOGENESI DEL DIABETE TIPO 2 Insulinoresistenza deficit -cellulare DIABETE TIPO 2

Benefici attività fisica Riduzione della mortalità da tutte le cause Riduzione della mortalità coronarica Miglioramento composizione corporea Assetto lipidico meno aterogeno Miglioramento sensibilità insulinica e prevenzione del diabete mellito di tipo 2 Riduzione della pressione arteriosa Probabile riduzione del rischio di ictus cerebrale Riduzione della mortalità per cancro del colon e mammella Incremento densità ossea e riduzione delle fratture Riduzione della disfunzione erettile > 50 anni Miglioramento della qualità della vita

Il ruolo delle misure comportamentali: l’attività fisica L’attività dovrebbe essere svolta come minimo a giorni alterni, auspicabilmente 5 giorni a settimana, preferibilmente tutti i giorni Ogni seduta dovrebbe durare dai 20 ai 45 min Non superare livelli di pressione arteriosa sistolica pari a 180 mmHg Non superare il 50-75% del massimo sforzo Per essere efficace, l’attività fisica deve avere frequenza, durata e intensità adeguate. Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004

Effetti dell’esercizio fisico sulla composizione corporea TAC addominale (scan a livello di L3-L4) prima e dopo 2 anni di attività fisica costante in un uomo di 40 anni con obesità viscerale 20-45 min di es. fisico 3 v/sett. associati alla dieta rispetto alla sola dieta riducevano in modo simile il peso (11,8 vs 9,2 kg) ma comportavano una perdita maggiore di grasso e minore di massa magra (Pavlou KN et al. Am J Clin Nutr 49: 1115, 1989)

Il diabete: la nuova epidemia…

Il diabete: un problema mondiale Nel 2007, i pazienti affetti da diabete nel mondo erano 246 milioni : tale numero è destinato ad aumentare a 380 milioni nel 20251 Il diabete causa 3.8 milioni di decessi/anno: il 6% della mortalità globale mondiale1 I costi relativi al diabete rappresentano nel mondo il 2.5-15% della spesa sanitaria annuale2 Content summary: Diabetes places a considerable burden on global healthcare Detailed slide notes: In 2007, there are an estimated 246 million people with diabetes globally; this figure is predicted to rise to 380 million by 2025. Diabetes causes 3.8 million deaths a year (2 million deaths in men and 1.8 million deaths in women), accounting for 6% of the total world mortality. The overall direct costs of diabetes range from 2.5% to 15% of annual healthcare budgets depending on the prevalence of diabetes and the sophistication of treatments used in clinical practice. References: International Diabetes Foundation. Diabetes Atlas 2006: 19. World Health Organization. Chronic disease information sheets. 2007. International Diabetes Foundation. Diabetes Atlas 2006: 19. World Health Organization. Chronic disease information sheets. 2007.

COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE Microangiopatia - retinopatia ---> cecità - nefropatia ---> insufficienza renale Macroangiopatia - infarto, ictus, vasculopatia arti inferiori e carotidi, gangrena e amputazioni, etc. Neuropatia - sensitiva (dolori e perdita di sensibilità) motoria (paralisi, atrofia muscolare) autonomica (alterato assorbimento nutrienti, ipotensione ortostatica, aritmie, morte improvvisa, piede diabetico, etc.)

Principali ormoni coinvolti nell’omeostasi glicemica Glucagone Catecolamine Cortisolo GH Insulina iperglicemia ipoglicemia

Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Aumentano: Glucagone Catecolamine Cortisolo GH Si riduce: Insulina ipoglicemia iperglicemia

La straordinarietà dell’esercizio fisico aerobico anche moderato sta nell’essere in grado di modificare il meccanismo patogenetico della malattia

Muscolo scheletrico principale tessuto periferico bersaglio dell’insulina 80/90% dell’utilizzazione del glucosio 80/90%

VANTAGGI DELL’ ATTIVITA’ FISICA Migliora il controllo glicemico riducendo l’insulinoresistenza Riduce la pressione arteriosa Contribuisce a raggiungere/mantenere l’adeguato peso corporeo Aumenta il senso soggettivo di benessere Molteplici sono i vantaggi di una regolare attività fisica.

Riduzione mortalità cardiovascolare Effetti favorevoli dell’esercizio fisico sui fattori di rischio cardiovascolare nel diabete tipo 2 • Aumento masse muscolari e capillarizzazione • Aumento sensibilità insulinica • Riduzione colesterolo LDL e trigliceridi • Aumento colesterolo HDL • Aumento diametro interno arterie coronarie • Riduzione fattori pro-coagulanti • Controllo dell’ipertensione (lieve) Riduzione mortalità cardiovascolare

Riduzione della mortalità per cause cardiovascolari di circa il 50% Riduzione della mortalità per tutte le cause Riduzione della mortalità per cause cardiovascolari di circa il 50%

Dalla Sindrome Metabolica e Diabete Attività fisica Migliora la captazione muscolare del glucosio Attraverso due vie insulinodipendente Non-insulinodipendente

FATTORI CHE AUMENTANO LA CAPTAZIONE MUSCOLARE DI GLUCOSIO DURANTE ESERCIZIO - Aumento del flusso sanguigno ai muscoli in attività - Apertura dei capillari con aumento del letto vascolare - Reclutamento di trasportatori del glucosio (GLUT-4)

Meccanismo d’azione dell’insulina A) Attivazione del RECETTORE INSULINICO sulla membrana cellulare B) Attivazione del “Trasportatore di Glucosio” C) Il Glucosio entra nella cellula

Meccanismo di trasporto del glucosio

ATTIVITA’ FISICA aumento di numero aumento di traslocazione aumento di attivita’ delle proteine di trasporto GLUT4

Effetto dell’insulina e della contrazione sui GLUT-4 Exercise • • Glucose • paracrine • Plasma membrane IRS-1 Autocrine (no adenosine?) ? PI3-kinase • Rab4 • • • contraction • • • • • • MAPK/JNKp38 ? GLUT4 Vesicles Chronic adaptations? calcium Transverse tubule Sarcoplasmatic reticulum

Modificazioni della glicemia e dell’insulinemia durante esercizio fisico prolungato in pazienti con diabete tipo 2 Glicemia (mmol/l) Insulinemia (mU/l) 3 4 5 6 7 8 5 10 15 20 25 diabetici diabetici controlli controlli -15 30 60 90 120 150 180 -15 60 120 180 minuti minuti (Devlin et al, 1987)

Effetti metabolici a lungo termine dell’esercizio fisico aerobico Aumento della sensibilità insulinica aumento massa magra aumento capillarizzazione muscolare aumento trasportatori di glucosio nel muscolo

Sindrome Metabolica e Diabete 1. Variare l’alimentazione 2. Ridurre i grassi (specie saturi e colesterolo) 3. Moderare il consumo di sale 4. Moderare il consumo di alcool 5. Fare largo uso di vegetali, frutta, cereali, pesce 6. Utilizzare carboidrati con moderazione 7. Distribuire i pasti nel corso della giornata

Sindrome Metabolica e Diabete Giusto equilibrio tra i vari alimenti riduzione di 500/1000 Kcal/die sul fabbisogno energetico PROTEINE (15-20%) GRASSI (<30%) CARBOIDRATI (50-60%)

Phisical activity increases muscle insulin sensitivity Capillarization MUSCLE Oxidation GLUT 4 A livello muscolo scheletrico la pratica regolare dell’esercizio fisico aerobico porta ad una modificazione della composizione in fibre del muscolo striato e di alcuni componenti dei miociti. E’ stato dimostrato l’aumento selettivo delle fibre muscolari lente (rosse), del loro contenuto in mitocondri, lo sviluppo di nuovi capillari muscolari e l’aumento dell’espressione in superficie dei GLUT-4, trasportatori del glucosio insulino-sensibili.

La Fisiopatologia del diabete di tipo 2 include due difetti fondamentali 1/Buse, p 1429, C1, ¶3, L8-13, C2, ¶1, L11-16; p 1441, C2, ¶3, L1-3; p 1442, Fig 29-10 legend C1, ¶2, L2-4 2/Buchanan, p B35, ¶1, L1-4 3/Powers, p 2157, C1, ¶3, L1-3, 8-16 5/Rhodes, p 383, C2, ¶1, L5-8 Pancreas 1/Buse, p 1429, C1, ¶3, L8-13 2/Buchanan, p B35, ¶1, L1-4 3/Powers, p 2157, C1, ¶3, L1-3 4/Del Prato, p 719, C2, L2-8 p 2157, C1, ¶3, L11-16 p 719, C2, L8-12 5/Rhodes, p 383, C2, ¶1, L5-8 6/Williams, p 28, ¶2, L1-2 p 1442, Fig 29-10 legend, L2-5, C1, ¶2, L2-4 C2, ¶2, L5-8 C2, ¶2, L1-3, 13-15 The pathophysiology of hyperglycemia in type 2 diabetes involves three main defects: (1) insulin deficiency due to insufficient pancreatic insulin release; (2) excess hepatic glucose output; and (3) insulin resistance (decreased glucose uptake) in peripheral tissues (including muscle and fat) and the liver.1-3 Two pancreatic islet cell defects contribute to this pathology: Beta cells produce insulin, which facilitates glucose entry into tissues.4 In type 2 diabetes mellitus, a decline in functional beta-cell mass causes insulin deficiency, which in turn contributes to hyperglycemia.3-5 Alpha cells produce glucagon.6 Elevated glucagon levels promote increased hepatic glucose output.1 In type 2 diabetes mellitus, excess glucagon and diminished insulin secretion drive hepatic glucose output and contribute to hyperglycemia.1 Glucagone in eccesso Muscoli e tessuto adiposo Iperglicemia Aumentata produzione epatica di glucosio Insulino-resistenza (ridotta captazione di glucosio) Fegato Adattato da Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384. References Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483. Buchanan TA. Pancreatic beta-cell loss and preservation in type 2 diabetes. Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46.  Powers AC. Diabetes mellitus. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci A et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180.  Del Prato S, Marchetti P. Targeting insulin resistance and β-cell dysfunction: The role of thiazolidinediones. Diabetes Technol Ther 2004;6:719–731. Rhodes CJ. Type 2 diabetes—a matter of β-cell life and death? Science 2005;307:380–384. Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, Massachusetts: Blackwell Publishing, 2004.

EVOLUZIONE VERSO IL DIABETE

EFFETTI DELLA CONTRAZIONE SUL TRASPORTO DEL GLUCOSIO NEL MUSCOLO Attivazione Kinasi AMP-dipendente Aumentato rapporto AMP/ATP Traslocazione GLUT4

Complicanze del diabete Microvascolari Complicanze Macrovascolari Coronaropatia* Stroke ischemico Scompenso cardiaco cronico Content summary: diabetes confers an increased risk of microvascular complications, such as diabetic retinopathy and nephropathy Detailed slide notes: Type 2 diabetes is associated with an increased risk of both microvascular and macrovascular complications. Microvascular complications lead to considerable diabetes-related morbidity, and macrovascular complications, such as coronary heart disease, are the leading cause of hospitalisation and death in this patient population. In this presentation, we focus on microvascular complications. Whilst diabetic neuropathy is also a microvascular complication, it will not be considered further in this presentation. The incidence of diabetic retinopathy is high, even in patients with newly diagnosed Type 2 diabetes. In the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), more than 33% of patients presented with diabetic retinopathy at study enrolment; 5% of these patients had signs of advanced disease. Similarly, it has been reported that 14–19% of patients with newly diagnosed Type 2 diabetes also present with pre-existing microalbuminuria. Diabetic-related neuropathy and limb amputation are also common. It is estimated that about 60% of patients with diabetes will experience neuropathy at some stage of their disease, and patients with diabetes are 15 times more likely to require lower limb amputation than the non-diabetic population. In patients with Type 1 diabetes, estimates for the prevalence of retinopathy range from 14.5% to 79.0% in population-based studies. Furthermore, in population-based studies, estimates for the prevalence of microalbuminuria range from 12.3% to 27.2%; for the prevalence of neuropathy they range from 12.8% and 54%; and for limb amputations they range from 0.2% to 4.8%. UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes Study References: Grobbee DE. Metabolism 2003; 52: 24–28. International Diabetes Foundation. Diabetes Atlas 2006: 19. Stratton IM et al. Diabetologia 2001; 44(2): 156–163. Retinopatia Diabetica Nefropatia Diabetica Neuropatia Diabetica Amputazione arti * Causa più comune di morte nel paziente diabetico Adapted from Grobbee DE. Metabolism 2003; 52: 24–28.

Exercise activated glucose transport BLOOD L-Arginine MUSCLE NITRIC OXIDE NOS GLUT 4 AMPK

LA BETA CELLULA

INSULIN RESISTANCE

DIETA & ATTIVITA’ FISICA