ANTIBATTERICI NELLE INFEZIONI DELLE ALTE E BASSE VIE RESPIRATORIE 31 ottobre 2008

Terapia empirica Penicilline Cefalosporine Macrolidi/azalidi Fluorochinoloni

Trattamento della polmonite batterica da agente patogeno noto Agente eziologico Farmaco di 1° scelta Farmaco di 2° scelta Pneumococco, streptococco, Meningococco, Stafilococco (non produttore di -lattamasi) Penicillina G Macrolidi Stafilococco (produttore di -lattamasi) Flucloxacillina + teicoplanina Cefazolina, teicoplanina Klebsiella pneumoniae Cefotaxime + gentamicina Imipenem, ciprofloxacina Pseudomonas aeruginosa Azlocillina + tobramicina Piperacillina, ceftazidime, imipenem, aztreonam, ciprofloxacina

Trattamento della polmonite batterica da agente patogeno noto Agente eziologico Farmaco di 1° scelta Farmaco di 2° scelta Haemophilus influenzae Cefotaxime, cefixima Amoxicillina, Mezlocillina, piperacillina, Bacteroides spp Cefoxitina Clindamicina, Imipenem, Metronidazolo Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psittaci, Coxiella burneti Doxiciclina Macrolidi (solo micoplasmi), Rifampicina Legionella pneumophila Macrolidi Chlamydia trachomatis Pneumocystis carinii Cotrimossazolo

Chemical structures of erythromycin, azithromycin and clarithromycin

Indicazioni cliniche dei Macrolidi Infezioni delle alte vie respiratorie (faringite streptococcica, otite media da pneumococco e micoplasma) Infezioni delle basse vie respiratorie (da pneumococco, legionella, micoplasma, clamidia, emofilo) Infezioni cutanee da streptococchi e stafilococchi, acne Infezioni odontoiatriche Diarrea da Campylobacter Infezioni trasmesse Toxoplasmosi per via sessuale Profilassi dell’endocardite da Gram+

Typical ratio of intracellular and extracellular volume in the tissues, showing space accessible to macrolides and quinolones and to beta-lactams, respectively Extracellular volume 20% Macrolide and quinolone accessibile space Beta-lactam accessibile space Intracellular volume 80% Scaglione F. Pediatr Infect Dis J 16, S56-9, 1997.

Ratios (mean + SEM) of clarithromycin, to 14-hydroxy- clarithromycin in plasma and alveolar macrophages at 4,8,12, and 24 hours after administration of last dose. Adapted from: Gotfried et al. ICMAS 1996; Poster n° 4.07.

Farmacocinetica dei macrolidi (dopo singola somministrazione) Emivita (ore) Legame con proteine ( % ) Metabolismo Tassi biliari Escrezione urinaria (% 24 h) eritromicina etilsuccinato 2 65 +++ 3 josamicina 15 5-6 rokitamicina 2,5 spiramicina 6-7 30 ++ <10 roxitromicina 10-12 95 + claritromicina 14-OH 4 5 70 30-40 azitromicina > 20 50 6 telitromicina 10 60-70%

Effetto di cibo e farmaci antiacidi sull’assorbimento dei macrolidi Food Antiacids, Anti-H2 azithromycin Cmax AUC -50% Cmax , no effect roxithromycin Cmax AUC -25% clarithromycin no effect telithromycin (Macrolides, Butzler et al. 1992; Craig WA, Medscape 2003)

Modalità di somministrazione Farmaco Posologia nell’adulto (g/die) Posologia pediatrica (mg/kg/die) Via di somm. N° di sommin./die Eritromicina stearato 1,5-2 40-50 os 3-4 spiramicina 2-4 50 josamicina 1,0-1,5 30-40 2-3 miocamicina 1,2-1,5 20-50 rokitamicina 0,8 10-30 2 roxitromicina 0,3 5 claritromicina 0,5 1 15 iv azitromicina 10 telitromicina *Concentrazioni massime dopo somministrazione di un’unica dose terapeutica standard

Advantages of new macrolides vs erythromycin Higher intracellular concentrations Prolonged half-life in serum and tissues Once a day (azithromycin) or twice a day (clarithromycin) dosage schedules Single dose therapeutic regimens (azithromycin Chlamydia genital infections and gonorrhea) Decreased epigastric distress Klein JO. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 427-31.

Effetti indesiderati dei Macrolidi Turbe gastroenteriche pesantezza epigastrica, nausea, vomito Epatotossicità eritromicina estolato per dosaggi elevati e trattamenti prolungati associazione con rifampicina, estrogeni Sordità transitoria eccezionalmente disturbi cocleari per trattamenti prolungati, dosaggi elevati, età avanzata, insufficienza epatica e renale Reazioni allergiche

Macrolidi Azalidi azitromicina Ketolidi telitromicina

Interazioni farmacologiche dei Macrolidi Azitromicina Claritromicina Eritromicina Telitromicina Antiacidia , digitossina, rifabutinaa Astemizolo, cisapride, ciclosporina, tacrolimus, digossina,warfarin, carbamazepina, fluoxetina, benzodiazepine, teofillina, rifabutinaa, indinavira, ritonavira,saquinavira cimetidinaa Benzodiazepine, carbamazepina, astemizolo, cisapride, ciclosporina, tacrolimus, digossina, warfarin, statine, felodipina, verapamil Digossina, teofillina, statine, itraconazoloa a Il farmaco interferisce con il macrolide www.farmacovigilanza.org

Inibizione del CYP3A4 da parte dei macrolidi Elevata Eritromicina e Claritromicina Moderata Azitromicina, telitromicina, fluritromicina, josamicina, midecamicina, miocamicina, roxitromicina Nulla diritromicina, rokitamicina e spiramicina

Macrolidi e statine Simvastatina, lovastatina, cerivastatina ed atorvastatina subiscono metabolismo epatico, soprattutto da parte dell’isoforma 3A4 del CYP 450. L’esperienza clinica ha dimostrato che il rischio di eventi avversi (miopatia), aumenta col concomitante uso di statine e farmaci, che a dosi terapeutiche, inibiscono in modo sostanziale il CYP3A4 14. Paoletti R, Corsini A, Bellosta S. Pharmacological interactions of statins. Atheroscler Suppl. 2002;3(1):35-40. 15. Williams D, Feely J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Pharmacokinet 2002;41(5):343-70.

Metabolismo delle statine Lovastatina Simvastatina Atorvastatina Cerivastatina Pravastatina Fluvastatina 50-80% CYP2C9 CYP3A4 CYP2C8 metaboliti Beaird J HMG-CoA reductase inhibitors: assessing differences in drug interactions and safety profiles. Am Pharm Assoc, 2000, 40, 637-644.

Telitromicina e interazioni con warfarina (Canadian Adverse Reaction Newsletter 2005; 15:1-2 ) Dal 29.5.2003 (introduzione nel mercato Canadese) al 15.9.2004 25 segnalazioni di sospette ADR. In 6 casi è stato necessario modificare la dose di warfarina e/o telitromicina Meccanismi proposti: Inibizione CYP3A4 da parte della telitromicina; Telitromicina riduce flora enterica produttrice di vitamina K interferendo con i processi della coagulazione

(Geronimo-Pardo et al. Annal Pharmacother 2005, 39, 538-42.) Clarithromycin-nifedipine interaction as possible cause of vasodilatatory shock. (Geronimo-Pardo et al. Annal Pharmacother 2005, 39, 538-42.) Ad un uomo di 77 anni in terapia con nifedipina, captopril e doxazosina, a causa di una grave ipertensione, viene prescritta la claritromicina. Dopo 2 gg dall’inizio della terapia antibiotica insorgenza di ipotensione, shock e grave bradicardia. Viene fatta diagnosi di tossicità da nifedipina. La nifedipina viene metabolizzata dall CYP3A4. La claritromicina inibisce tale enzima e, dunque, può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nifedipina.

Claritromicina e metabolismo della digossina (Hirata et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2005, 43, 30-6) Circa il 10% dei pazienti trattati con digossina converte il farmaco nell’intestino a metaboliti inattivi, noti come prodotti di riduzione della digossina. L’Eubacterium lentum, comune Gram positivo anaerobio parassita della flora enterica, è responsabile della conversione. La claritromicina è il più attivo dei macrolidi verso gli Eubatteri.

Eritromicina e aritmie cardiache nel database del FDA Drici et al. JAMA 1998; 280: 1774-6 Torsione di punta = 82 Shaffer et al. Clin Infect Dis 2002: 35:197-200

Aritmie da eritromicina Studio dalla banca dati Medicaid identificati i pazienti che negli anni 1998-2003 hanno fatto uso di eritromicina o amoxicillina. esposti all’eritromicina (esposizione in atto) esposti all’eritromicina (esposizione trascorsa) esposti all’amoxicillina (esposizione in atto) esposti o non esposti ad entrambi gli antibiotici Obbiettivo identificare i casi di morte improvvisa e l’eventuale esposizione a farmaci inibitori del CYP3A4 Ray WA et al. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. NEJM 2004;351: 1089-96.

Morte Cardiaca Improvvisa da eritromicina Il tasso di incidenza di morte cardiaca improvvisa è 2 volte (1.08-3.75) più elevato fra i pazienti correntemente trattati con eritromicina vs pazienti non esposti agli antibiotici dello studio, ma è 5.35 volte (1.71-16.64) più elevato fra i pazienti contemporaneamente esposti ad inibitori del CYP3A4. Ray WA et al. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. NEJM 2004;351: 1089-96.

La cascata delle prescrizioni Antibacterials and the risk of arrhythmia Corrao G. et al. Generating signals of drug-adverse effects from prescription databases and application to the risk of arrhythmia associated with antibacterials. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2005; 14:31-40 […..] “to investigate the association between the uses of antibacterials and the risk of the first prescription of an antiarrhythmic drug”. La cascata delle prescrizioni Rochon, P. A et al. BMJ 1997;315:1096-1099

Antibacterials and the risk of arrhythmia Corrao G. et al. Generating signals of drug-adverse effects from prescription databases and application to the risk of arrhythmia associated with antibacterials. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2005; 14:31-40 […] “we can estimate that a single excess case of antiarrhythmic prescription would occur for 379 persons treated with erythromycin, 1322 with clarithromycin, 641 with ciprofloxacin and 809 with levofloxacin.. On a public health point of view, however, one should consider that the number of patients receiving such drugs is enormous. This explains why a not irrelevant portion of new prescriptions of antiarrhythmics (almost 6% according to our data) is attributable to the use of the four considered antibacterials”.

Antibiotici e sindrome del QT lungo Eritromicina Levofloxacina Ketoconazolo Inibitori del CYP3A4 Terfenadina Astemizolo Cisapride Pimozide + Prolungamento del tratto QT Torsades de pointes

Bollettino d’informazione sui farmaci, 23 Aprile 2003 Dear Doctor Letter Precauzioni sull’uso della Telitromicina in pazienti affetti da miastenia grave ………..casi di riacutizzazione di miastenia grave (incluso un decesso) in pazienti con miastenia grave accertata entro poche ore dall’assunzione di telitromicina Bollettino d’informazione sui farmaci, 23 Aprile 2003

Telitromicina e disturbi visivi (Focus, febbraio 2003) Nel 2002 su un totale di 13 segnalazioni 6 report riferiscono reazioni avverse a carico della vista (offuscamento, riduzione della visione, diplopia) Nella scheda tecnica del farmaco i disturbi visivi sono riportati come eventi non frequenti (0,1-1%) A tutt’oggi diplopia e trombocitopenia non sono riportate nel foglietto illustrativo

FARMACI ANTITUBERCOLARI

Farmaci Antitubercolari 1a scelta Rifampicina Rifabutina Isoniazide Etambutolo Streptomicina 2a scelta Pirazinamide Etionamide PAS Cicloserina Viomicina

spettro d’azione: Mycobacterium tubercolosis (anche atipici), RIFAMPICINA   spettro d’azione: Mycobacterium tubercolosis (anche atipici), stafilococco, streptococco ed enterococco gonococco, meningococco, emofilo, brucella, legionella, clamidia resistenza batterica a sviluppo rapido

RIFAMPICINA indicazioni cliniche TBC in associazione a INI /etambutolo /streptomicina gravi infezioni stafilococciche in associazione a vancomicina brucellosi in associazione a tetracicline polmonite da legionella, clamidia in associazione ai macrolidi profilassi dell’infezione da meningococco e da emofilo

Rifampicina farmacocinetica Rapido assorbimento orale (migliore a digiuno). Legame farmaco proteico  75%. Buona diffusione tissutale (polmone, liquido pleurico e ascitico, occhio, lacrime, saliva, liquido cefalorachidiano). Notevole metabolismo epatico (autoinduzione). Circolo enteroepatico. Escrezione biliare (prevalente) e renale.

Effetti indesiderati della Rifampicina • turbe gastroenteriche • epatotossicità (anziano, etilista, INI) • reazioni allergiche: prurito, leucopenia, trombocitopenia   flu-like syndrome (per trattamenti intermittenti) • torpore, confusione mentale • sindrome renale   Interazioni: anticoagulanti orali, antidiabetici orali, contraccetivi orali, digitossina, corticosteroidi, metadone, isoniazide (induzione enzimatica).

Distribuzione bimodale del tempo di dimezzamento dell’isoniazide dovuta ad acetilazione rapida o lenta del farmaco

Effetti indesiderati dell’isoniazide (1) Epatotossicità (anziani, etilisti, associazione con rifampicina o barbiturici) Polinevrite (anziani, acetilatori lenti, posologia elevata), vertigini, eccitazione Effetto disulfiram Disturbi digestivi

Effetti indesiderati dell’isoniazide (2) Eruzioni cutanee, acne, febbre, lupus eritematosus, artralgie, sindrome spalla-mano Leucopenia, trombopenia, anemia Interazioni Fenitoina, anticoagulanti orali Antiacidi, sali di Al (ridotto assorbimento)

Reazioni indesiderate dell’etambutolo Dolori addominali e articolari Malessere, cefalea, confusione, vertigini Diminuita capacità visiva, neurite ottica Prurito, eruzioni cutanee, febbre Ridotta escrezione renale di acido urico

Major adverse reactions to antituberculosis drugs Isoniazide Rifampicina, Rifabutina Etambutolo Streptomicina Pirazinamide Cicloserina Etionamide PAS Epatite, neuropatia periferica, rash cutanei, disturbi neurologici, artralgie Nausea, dolori addominali, diarrea, tossicità epatica, rash cutanei, flu-like syndrome, trombocitopenia, anemia emolitica, danno renale Neurite retrobulbare, dolori addominali Tossicità vestibolare e uditiva, nefrotossicità, rash Epatite, rash cutanei, artralgie, iperuricemia Vertigini, cefalea, tremori, insonnia, ansia, depressione, psicosi Disturbi intestinali, anoressia, epatite, rash cutanei, fotosensibilizzazione, artralgia, neuropatia periferica Disturbi intestinali, epatite, rash cutanei

Farmaci nel trattamento delle infezioni da micobatteri atipici Specie micobatteriche Terapia di 1° scelta M. tuberculosis INI + rifampicina + pirazinamide + etambutolo o streptomicina Complesso M. avium Claritromicina + etambutolo o amikacina o ciprofloxacina M. kansaii INI + rifampicina + etambutolo Complesso M. fortuitum Amikacina + doxiciclina M. marinum Rifampicina + etambutolo M. leprae Dapsone + rifampicina