Piano di prevenzione dell’Obesità Infantile CRESCERE FELIX I Corso di Formazione GENETICA DELL’OBESITÀ Emanuele Miraglia del Giudice Dipartimento di Pediatria Seconda Università di Napoli

Prevalenza dell’obesità in età evolutiva Bambini ed Adolescenti Americani 4 5 6 7 11 15 10 20 % 1963-70 1971-74 1976-80 1988-94 1999-00 6-11 anni 12-19 anni Fonti: CDC/NCHS, NHES E NHANES

Evidenze nell’uomo a favore del ruolo esercitato dalla Genetica Aggregazione Familiare Maggiore prevalenza di casi di obesità in alcune famiglie rispetto ad altre Studi su Gemelli Maggiore concordanza per quanto riguarda il BMI tra gemelli omozigoti rispetto a gemelli eterozigoti

Studi su gemelli hanno dimostrato che l’Obesità ha una forte componente ereditaria Monozygotic twins Dizygotic twins

Malattia Multifattoriale 40-70% Genotipo Ambiente Obesità

Tasso spontaneo di mutazione Interazione tra geni ed ambiente GENI Tasso spontaneo di mutazione 0.5% /milione di anni: in 10,000 anni ~ 0.005% mutazioni In 100 anni radicali modifiche di dieta e stile di vita AMBIENTE

Obesità Evolutiva: Perché?

Teoria del “Genotipo Risparmiatore” I geni predisponenti all’obesità determinano un vantaggio adattativo per la sopravvivenza Essi incrementano la quantità di calorie immagazzinate come grassi durante i periodi di carestia Quando il cibo è abbondante e l’attività fisica ridotta, questi geni si esprimono nel fenotipo obesità Neel, J.V. (1962). Am. J. Hum. Genet. 14, 352–353

Teoria del “Genotipo Risparmiatore” Compensatory measures reduce mass Body mass Set-Point Compensatory measures increase mass Neel, J.V. (1962). Am. J. Hum. Genet. 14, 352–353

Teoria dell’ “Affrancamento dalla Predazione” Pliocene (6-2 milioni di anni) Mutazioni casuali Mutazioni casuali X Body mass X Mutazioni casuali Speakman JR. A nonadaptive scenario explaining the genetic predisposition to obesity: the "predation release" hypothesis. Cell Metab. 2007 Jul;6(1):5-12

Teoria dell’”Affrancamento dalla Predazione” Speakman JR. A nonadaptive scenario explaining the genetic predisposition to obesity: the "predation release" hypothesis. Cell Metab. 2007 Jul;6(1):5-12

Effetto interazione GENOTIPO-AMBIENTE Predisposizione all’obesità Resistenti Predisposti BMI Ambiente Obesogenico Ambiente Restrittivo Adattato da Ravussin and Bouchard, 2000

Genetica dell’Obesita’ Ricerca per identificare geni coinvolti nel: Rendere qualcuno predisposto all’Obesità Causare Obesità Modulare le risposte metaboliche all’Obesità

Candidate Genes and Single Gene Disorders: Chromosomal Location

La Ricerca di Geni Predisponenti all’Obesita’ “I found one! I found one!”

HUGO Gene Nomenclature Committee changed the name to A brand new Gene: FTO Chromosome Region: 16q12.2 Unknown function Fto: originally described in a mouse with Fused toes (syndactyly) HUGO Gene Nomenclature Committee changed the name to FTO: FaT mass and Obesity associated

C. Dina et al: Variation in FTO contributes to childhood obesity and severe adult obesity Nature Genetics June 2007 2900 pazienti e 5100 controlli Gli individui portatori del polimorfismo a rischio hanno una probabilità di divenire obesi del 22% superiore (sia adulti che bambini) rispetto ai non portatori di tale polimorfismo

13 coorti con 38759 partecipanti T. Frayling et al: Common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity Science July 2007 13 coorti con 38759 partecipanti Soggetti (16%) che sono omozigoti per l’allele a rischio hanno un incremento di 1.67 volte della possibilità di divenire obesi (1.30 se eterozigoti) quando paragonati a quei pazienti che non hanno ereditato l’allele a rischio.

T. Frayling et al: Common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science July 2007

The Spread of Obesity in a Large Social Network over 32 Years Nicholas A. et al: The Spread of Obesity in a Large Social Network over 32 Years N ENGL J MED JULY 2007

The Spread of Obesity in a Large Social Network over 32 Years Nicholas A. et al: The Spread of Obesity in a Large Social Network over 32 Years N ENGL J MED JULY 2007

The Spread of Obesity in a Large Social Network over 32 Years Nicholas A. et al: The Spread of Obesity in a Large Social Network over 32 Years N ENGL J MED JULY 2007

“La Genetica carica l’arma… …e l’Ambiente preme il grilletto”

Genetica dell’Obesita’ Ricerca per identificare geni coinvolti nel: Rendere qualcuno predisposto all’Obesità Causare Obesità Modulare le risposte metaboliche all’Obesità

IPOTALAMO

IL MODELLO ANIMALE

Mutazione del gene OB

Mutazione del gene OB

Spesa Energetica Apporto Alimentare LEPTINA ( LEP ) Tessuto Adiposo

Dati ottenuti da PubMed 5 10 15 20 25 82/83 84/85 86/87 88/89 90/91 92/93 94/95 96/97 98/99 00/01 (%) 02/03 ASMA OBESITA’ Dati ottenuti da PubMed

Risposta alla leptina nel deficit congenito Terapia sostitutiva Risposta alla leptina nel deficit congenito

POMC Spesa Energetica Apporto Alimentare Tessuto Adiposo (-MSH) Recettore LEPTINA LEPR POMC (-MSH) CART Spesa Energetica Apporto Alimentare LEPTINA LEP Tessuto Adiposo

Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humans CAPELLI ROSSI MC1R INSUFFICIENZA SURRENALICA MC2R OBESITA’ MC4R Una mutazione sul gene del POMC è la prima dimostrazione dell’analogia tra modello animale e uomo nella regolazione del sistema melanocortinico Nat Genet 1998; 19: 155

MC4R Spesa Energetica Apporto Alimentare Tessuto Adiposo POMC Recettore LEPTINA LEPR (-MSH) CART MC4R Spesa Energetica Apporto Alimentare LEPTINA LEP Tessuto Adiposo

Mutazioni dell’MC4R conosciute V103I I137T G252S L250Q C271Y R165W R165N T150I I170V COOH N62S P48S NH2 S30F D37V P78L T112M V253I I251L T11S R18K I317F I301T

- tramissione autosomico dominante Bambini ed Adolescenti con Mutazioni dell’MC4R hanno un Fenotipo caratteristico - tramissione autosomico dominante - iperfagia - obesità severa (z-score BMI> 3) - esordio precoce dell’obesità (< 10 y) - sono particolarmente alti - iperinsulinemia - aumento della densità ossea Farooqi IS, et al. N Engl J Med. 2003; 348:1085-95

Screening molecolari del gene MC4R in bambini ed adolescenti obesi hanno dimostrato ampie variazioni per quanto riguarda la prevalenza delle mutazioni di tale gene con percentuali variabili dallo 0.5 al 6% Dubern B et al. Mutational analysis of melanocortin-4 receptor, agouti-related protein, and alpha-melanocyte-stimulating hormone genes in severely obese children. J Pediatr. 2001; 139: 204-9. Miraglia Del Giudice E, et al. Low frequency of melanocortin-4 receptor (MC4R) mutations in a Mediterranean population with early-onset obesity. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002; 26: 647-51.

Nel tentativo di individuare il maggior SCOPO Nel tentativo di individuare il maggior numero di mutazioni abbiamo effettuato uno Screening Molecolare del gene MC4R In una popolazione di Bambini Obesi selezionati in base al loro Fenotipo

Criteri di Selezione della Popolazione Studiata - z-score BMI > 3 - Almeno un genitore obeso - Obesità precoce (< 10 y) - Altezza > 2 ds

Materiali e Metodi NAPOLI ROMA ATRI (TE) MODENA FERRARA BOLOGNA VARESE PADOVA 8 centri sono stati coinvolti per un totale di 240 pazienti.

NH2 COOH S127L Y332H Q307X

Prevalenza di mutazioni di MC4R in Bambini ed Adulti Italiani Obesi (1)JCEM ‘04 (2)Clin. Chem. ‘05 Present study Numero di pazienti 120 196 240 Età (anni) 40±12 (12-71) 32±11.5 (17-70) 8.3 ±3.1 (1-11) Prevalenza delle mutazioni di MC4R (%) 1.8 2.5 2.0 X2 = 0.3; p= 0.8 (1) Santini F J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 904-8 (2) Buono P Clin Chem. 2005 ; 51: 1358-64

Genetica dell’Obesita’ Ricerca per identificare geni coinvolti nel: Rendere qualcuno predisposto all’Obesità Causare Obesità Modulare le risposte metaboliche all’Obesità

SINDROME METABOLICA “… un legame tra insulino resistenza, anomalie del metabolismo lipidico, ipertensione, e diabete tipo 2, con incremento del rischio di malattie cardiovascolari in età adulta” Reaven GM. Diabetes 1988; 37: 1595-607.

Bao W et al. Arch Int Med 1994; 154: 1842-7 BOGALUSA HEART STUDY Bao W et al. Arch Int Med 1994; 154: 1842-7 Più del 60% dei soggetti con rischio cardiovascolare elevato in età pediatrica presenta lo stesso rischio in età adulta La formazione di strie lipidiche e placche fibrose nelle arterie comincia precocemente

CRITERI DIAGNOSTICI DELLA SINDROME METABOLICA Weiss R et al New Engl J Med 2004; 350:2362-2374 Z-score BMI: > 97° percentile Ipertrigliceridemia: >95°percentile Bassi livelli di HDL: <5° percentile Ipertensione arteriosa: >95°percentile Ridotta tolleranza al glucosio: >140 e <200 mg/dl a 120 min Per la diagnosi di SM è necessaria la presenza di 3 criteri su 5

PREVALENZA DELLA SINDROME METABOLICA IN ETA’ PEDIATRICA Età media Criteri Prevalenza (%) Referenza Dietz et al 2003 14 NCEP 28.7 APAM 157;821 Weiss et al 2004 12 NCEP* 49 NEJM 50;2362 Goodman et al 2004 15.2 19.5 J.Ped 145;445 WHO 38.9 Grandone et al 12.4 37 unpublished *Criteri modificati in base a quelli NCEP ( National Cholesterol Education Panel)

Sindrome Metabolica (%) < 33° > 33° < 66° > 66° Insulino resistenza (HOMA) Per ogni incremento di una unità di HOMA si ha un incremento significativo del rischio di sviluppare la Sindrome Metabolica ( OR 1.12; 95% CI 1.16-2.08) Weiss R et al New Engl J Med 2004; 350:2362-2374

Un Polimorfismo funzionalmente attivo nel promoter del gene p110ß-Phosphatidyl-inositol-3-kinase protegge i Bambini Obesi dall’Insulino Resistenza PI-3K IRS-1 GLUT4 Insulin Receptor Insulin

Un Polimorfismo funzionalmente attivo nel promoter del gene p110ß-Phosphatidyl-inositol-3-kinase protegge i Bambini Obesi dall’Insulino Resistenza JCEM and DIABETES, 2008

Un Polimorfismo funzionalmente attivo nel promoter del gene p110ß-Phosphatidyl-inositol-3-kinase protegge i Bambini Obesi dall’Insulino Resistenza JCEM and DIABETES, 2008

Un Polimorfismo funzionalmente attivo nel promoter del gene p110ß-Phosphatidyl-inositol-3-kinase protegge i Bambini Obesi dall’Insulino Resistenza JCEM and DIABETES, 2008

Un Polimorfismo funzionalmente attivo nel promoter del gene p110ß-Phosphatidyl-inositol-3-kinase protegge i Bambini Obesi dall’Insulino Resistenza JCEM and DIABETES, 2008

Un Polimorfismo funzionalmente attivo nel promoter del gene p110ß-Phosphatidyl-inositol-3-kinase protegge i Bambini Obesi dall’Insulino Resistenza JCEM and DIABETES, 2008

Grazie per l’attenzione!