TARGET THERAPY IN ONCOLOGIA Milano, 16 dicembre 2015 TARGET THERAPY IN ONCOLOGIA Dr. Claudio Vergani U. O. di Oncologia P. O. “Città di Sesto” Sesto S. Giovanni - Milano

ONCOLOGIA MEDICA: LA RICERCA Bersagli cellulari o molecolari Alterazioni geniche Angiogenesi Immunoterapia

RECETTORE EGFR/HER e TARGET THERAPY

+ HER family and downstream signaling EGFR-ErbB2 EGFR-EGFR ErbB2-ErbB2

TARGET THERAPY: regolazione ciclo cellulare

TARGET THERAPY: alterazioni del recettore

TARGET THERAPY: alterazioni vie di attivazione Alterazione proteine di trasduzione Mutazione Perdita Sopravvivenza cellulare Proliferazione cellulare

TARGET THERAPY: applicazioni in oncologia Anticorpi monoclonali diretti contro la parete extracellulare del recettore Inibitori del dominio tirosin-chinasico del recettore Inibitori di proteine di trasduzione

TARGET THERAPY: blocco di HER Meccanismo Tumore Farmaci ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- Sovraespressione/amplificazione HER2 Mammella, Stomaco Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1 Sovraespressione /amplificazione EGFR /RAS wt Colon, Testa-collo. Polmone Inibizione attività Tk di HER2 Mammella Mutazioni EGFR Polmone Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1

M Marty et al, M77001 Study Group, JCO 2005 TARGET THERAPY in MBC: Ab anti HER M Marty et al, M77001 Study Group, JCO 2005

Rischio morte 27-30% Ricaduta malattia 50% TRASTUZUMAB IN TERAPIA ADIUVANTE: risultati Rischio morte 27-30% Ricaduta malattia 50%

TARGET THERAPY in MBC: Ab anti HER OS +15,7 mesi HER1,3,4

TARGET THERAPY in MBC: Ab anti HER Intracellular domain

TARGET THERAPY: blocco di HER Meccanismo Tumore Farmaci ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- Sovraespressione/amplificazione HER2 Mammella, Stomaco Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1 Sovraespressione /amplificazione EGFR /RAS wt Colon, Testa-collo Inibizione attività Tk di HER2 Mammella Mutazioni EGFR Polmone Cetuximab, Panitumumab FOLFIRI FOLFOX CPT-11 RT CDDP

TARGET THERAPY: blocco di EGFR in MCC RAS

TARGET THERAPY: blocco di HER Meccanismo Tumore Farmaci ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- Sovraespressione/amplificazione HER2 Mammella, Stomaco Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1 Sovraespressione /amplificazione EGFR /RAS wt Colon, Testa-collo Cetuximab Pertuzumab Inibizione attività Tk di HER2 Mammella Mutazioni EGFR Polmone Lapatinib

TARGET THERAPY: Tki and HER2 Intracellular domain Lapatinib

TARGET THERAPY: Lapatinib in breast cancer CE Geyer, N Engl J Med 2006

TARGET THERAPY: blocco di HER Meccanismo Tumore Farmaci ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- Sovraespressione/amplificazione HER2 Mammella, Stomaco Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1 Sovraespressione /amplificazione EGFR /RAS wt Colon, Testa-collo Cetuximab Pertuzumab Inibizione attività Tk di HER2 Mammella Lapatinib Mutazioni EGFR Polmone Gefitinib, Erlotinib. Afatinib

TARGET THERAPY: Afatinib in lung cancer LV Sequist et al, JCO 2013

TARGET THERAPY: applicazioni in oncologia Anticorpi monoclonali diretti contro la parete extracellulare del recettore Inibitori del dominio tirosin-chinasico del recettore Inibitori di proteine di trasduzione

TARGET THERAPY: blocco vie di trasduzione Meccanismo Tumore ------------------------------------------------------------- Mutazioni BRAF Melanoma T Iperespressione/mutazioni MEK Melanoma Iperattivazione pathway PI3K/Akt/mTor LMA, Linfomi, Glioblastoma Rene, Mammella, pNET… Vemurafenib Dabrafenib BRAF

PB Chapman et al, N Engl J Med 2011 TARGET THERAPY: Vemurafenib in Melanoma PB Chapman et al, N Engl J Med 2011

TARGET THERAPY: blocco vie di trasduzione Meccanismo Tumore ------------------------------------------------------------- Mutazioni BRAF Melanoma T Iperespressione/mutazioni MEK Melanoma Iperattivazione pathway PI3K/Akt/mTor LMA, Linfomi, Glioblastoma Rene, Mammella, pNET… Trametinib Cobimetinib MEK

KT Flaherty et al, N Engl J Med 2012 TARGET THERAPY: BRAF and MEK inhibitor in Melanoma KT Flaherty et al, N Engl J Med 2012

TARGET THERAPY: blocco vie di trasduzione Meccanismo Tumore ------------------------------------------------------------- Mutazioni BRAF Melanoma Iperespressione/mutazioni MEK Melanoma Iperattivazione pathway PI3K/Akt/mTor LMA, Linfomi, Glioblastoma Rene, Mammella, pNET… mTOR Everolimus Temsirolimus

RJ Motzer et al, RECORD-1 Study Group, The Lancet 2008 TARGET THERAPY: Everolimus in RCC RJ Motzer et al, RECORD-1 Study Group, The Lancet 2008

J Baselga et al, BOLERO-2, N Emgl J Med, 2012 TARGET THERAPY: Everolimus in MBC HR+ J Baselga et al, BOLERO-2, N Emgl J Med, 2012

ONCOLOGIA MEDICA: LA RICERCA Bersagli cellulari o molecolari Alterazioni geniche Angiogenesi Immunoterapia

TARGET THERAPY: alterazioni geniche Meccanismo Tumore Farmaci ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- Mutazioni BRCA1/BRCA2 Mammella, Ovaio Mutazione di ALK Polmone, Linfomi anaplastici Olaparib Veliparib Iniparib Rucaparib

TARGET THERAPY: PARP-inhibitors

TARGET THERAPY: PARP-inhibitors

TARGET THERAPY: alterazioni geniche Meccanismo Tumore Farmaci ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- Mutazioni BRCA1/BRCA2 Mammella, Ovaio Mutazione di ALK Polmone, Linfomi anaplastici Olaparib Veliparib Iniparib Rucaparib Crizotinib Ceritinib Alectinib

TARGET THERAPY: Crizotinib in NSCLC AT Shaw et al, N Emgl J Med, 2013

ONCOLOGIA MEDICA: LA RICERCA Bersagli cellulari o molecolari Alterazioni geniche Angiogenesi Immunoterapia

TARGET THERAPY: angiogenesi

TARGET THERAPY: antiangiogenici Meccanismo Tumore ------------------------------------------------------ Ab anti-VEGF Colon, Mammella, Polmone, Rene, Ovaio Ab anti-VEGFR Stomaco, Colon Tki Rene, GIST, pNET HCC, Tiroide, Sarcomi, Colon extracellular domain Bevacizumab (anti VEGF) Bevacizumab (anti VEGF) Aflibercept (VEGF Trap) Aflibercept (VEGF Trap) Ramucirumab (anti VEGFR2) FOLFOX, FOLFIRI Fluoropirimidine Taxani Platini Interferon alfa Topotecan Gemcitabina Doxorubicina lipos. Docetaxel FOLFIRI TKI (with anti-VEGF Activity) Approved: Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Axitinib, Regorafenib Under investigation: Cediranib, Semaxanib, Torceranib, Vandetanib, Brivanib

TARGET THERAPY: advances in MCC

ONCOLOGIA MEDICA: LA RICERCA Bersagli cellulari o molecolari Alterazioni geniche Angiogenesi Immunoterapia

IMMUNOTERAPIA IN ONCOLOGIA

LA RISPOSTA IMMUNOLOGICA

CHECKPOINT IMMUNOLOGICI Ipilimumab

IMMUNOTERAPIA: Ipilimumab in Melanoma

IMMUNE CHECKPOINT PATHWAYS

IMMUNOTERAPIA: Nivolumab in NSCLC

EVOLVING THERAPEUTIC OPTIONS FOR CANCER TRETMENT Chemioterapia Target therapy Endocrino terapia Immuno terapia