Interazione tra recettori PPARα e recettori nicotinici per l'acetilcolina come nuova strategia terapeutica nelle epilessie farmacoresistenti: studi preclinici e translazionali Titolo originario: Interactions between PPARα nuclear receptors and nicotinic acetylcholine receptors as a novel strategy in pharmacoresistant epilepsies: preclinical and translational studies. Prof. Marco Pistis Università di Cagliari Dipartimento di Scienze Biomediche

Quale forma di epilessia abbiamo studiato? L'epilessia notturna del lobo frontale è una delle rare forme di epilessia con possibile trasmissione ereditaria. Le manifestazioni cliniche della malattia sono peculiari, in quanto le convulsioni avvengono tipicamente durante alcune fasi del sonno. Purtroppo un’elevata percentuale di pazienti non risponde adeguatamente alle terapie antiepilettiche convenzionali. Il meccanismo molecolare alla base della malattia è noto: alcune mutazioni a carico di un importante recettore (chiamato nicotinico) per un neurotrasmettitore, l'acetilcolina, lo rendono particolarmente sensibile e “iperattivo”.

Il background: da dove siamo partiti. Alcuni anni fa abbiamo individuato un meccanismo di regolazione del recettore nicotinico che potrebbe rappresentare un obiettivo per lo sviluppo di nuove cure per questa rara forma di epilessia. Le nostre ricerche hanno dimostrato che l’attivazione di un recettore nucleare denominato PPAR-α riduce l'attività del recettore nicotinico per l'acetilcolina e quindi potrebbe ridurre la frequenza delle convulsioni nei pazienti. IMPORTANTE: alcuni di questi farmaci (i fibrati) sono già in commercio per altre patologie, e sono complessivamente ben tollerati: esiste la possibilità di un'applicazione pratica dei risultati delle ricerche in tempi rapidi.

Obiettivi del nostro studio Nel nostro progetto abbiamo testato l’efficacia di trattamenti farmacologici con farmaci attivi sui PPAR-α (inclusi alcuni già usati per altri scopi nell'uomo, i fibrati) in un modello animale di epilessia notturna del lobo frontale e in pazienti resistenti ai trattamenti.

Quali tecniche abbiamo utilizzato? Per testare questa ipotesi abbiamo utilizzato modelli animali della malattia. In questi modelli abbiamo valutato l'efficacia dei farmaci attivi sui PPAR -α e abbiamo studiato i circuiti cerebrali responsabili delle manifestazioni epilettiche. Una parte molto importante del nostro progetto è lo studio clinico. In parallelo agli studi sugli animali, abbiamo, infatti, studiato l’efficacia di un trattamento aggiuntivo con fibrati in un gruppo di pazienti farmacoresistenti seguiti dalla Clinica Neurologica dell’Azienda Mista Ospedaliero- Universitaria di Cagliari, diretta dal Prof. Francesco Marrosu.

Risultati dello studio sperimentale Abbiamo scoperto che il meccanismo cellulare da noi identificato può essere utile nel trattamento di alcune forme di epilessia. Infatti, i farmaci da noi utilizzati hanno ridotto significativamente le convulsioni nei modelli animali.

Risultati dello studio clinico (ancora preliminari!) Ancora più importante è il fatto che questi farmaci abbiano ridotto la frequenza delle convulsioni notturne (e migliorato notevolmente la qualità del sonno) nei pazienti affetti da epilessia notturna. I pazienti che hanno completato lo studio (5) hanno tutti chiesto di proseguire con la terapia.

Considerazioni conclusive I farmaci attivi sul recettore PPAR-α sono promettenti come terapia aggiuntiva in alcune forme di epilessia farmacoresistenti.

Pubblicazioni Articoli pubblicato Puligheddu M, Pillolla G, Melis M, Lecca S, Marrosu F, De Montis MG, Scheggi S, Carta G, Murru E, Aroni S, Muntoni AL, Pistis M (2013) PPAR-Alpha Agonists as Novel Antiepileptic Drugs: Preclinical Findings. PLoS One 8:e64541.