Immunodeficienze e malattie autoimmuni: due mondi contrapposti? Chiara Azzari Dipartimento di Pediatria Università di Firenze Ospedale Pediatrico Universitario A.Meyer Jeffrey Modell Center for Immunodeficiencies FIRENZE

15 mesi: BG, femmina, anamnesi ndn 11 mesi: BP virale Non leucocitosi Non neutrofilia Rx: flogosi interstiziale Ricovero per polmonite BP virale Sfebbrata, dimessa con tosse 11 mesi: 15 mesi: sonnolenza, febbre, iporeattiva Mai cessata la tosse Esami: non leucocitosi, non neutrofilia

Ricerca su liquor: Enterovirus (positivo in PCR) Recupero neurologico non rapido (7gg) ma completo

Sottopopolazioni linfocitarie CD3 (T) : 52% (vn: 55-80) Durante il ricovero il quadro respiratorio è altalenante, momenti di franco distress respiratorio Esami immunologici Esami immunologici II livello Sottopopolazioni linfocitarie CD3 (T) : 52% (vn: 55-80) CD4: 14 % (vn: 30-50) CD8: 35% (vn: 14-38) CD19 (B): 39% (vn: 6-25) CD3-16+56+: 8% (vn: 5-25) (NK) I livello Emocromo: GB 6900 Linfociti: 51% Neutrofili: 40% RBC,PLT: OK 3519/mm3 val.ass= 493/mm3 Immunoglobuline: ndn IgG: 1170 mg/dl IgA: 76 mg/dl IgM: 82 mg/dl

Ulteriori approfondimenti Dopo 15 gg: anti MPR positivi, anti-DT negativi anti HBs negativi Troppe cose: CD4 bassi BP a lenta risoluzione Difetto di produzione anticorpale Ulteriori approfondimenti

Valutazione auto-anticorpi Anti-nucleo (ANA) Positivo Anti-DNA Positivo Anti-tiroidei Positivo Anti-MuSK Anti-ML

Lavaggio broncoalveolare: Polmonite da CMV

Polmonite da CMV Terapia come ad immunodepresso Immunoglobuline: Normali come numero, alterata produzione di acp specifici acp anti DT assenti acp anti MPRV presenti Troppi autoanticorpi CD4: Bassi (ma con valore assoluto ancora compatibile con infezione) Polmonite da CMV accertamenti immunologici più approfonditi Terapia come ad immunodepresso (antibiotico, antimicotico, antivirale + Bactrim)

attività linfoproliferativa I linfociti sono capaci di rispondere agli antigeni? ASSENTE attività linfoproliferativa Quanti linfociti vengono “sfornati” dal timo? TREC e linfociti CD31 ASSENTE Transitorio(post-infettivo) o congenito?

Cosa sono i TREC? T cell receptor excision circles V D J TREC V D J V1 … TREC V D J

Confermata immunodeficienza congenita Cerchiamo i TREC nel cartoncino dello screening neonatale……. TREC e linfociti CD31 ASSENTE Confermata immunodeficienza congenita TRAPIANTO

Come impariamo a riconoscere il self dal non self ?

Che cos’è il T cell receptor? (recettore del linfocita T o TCR) E’ un recettore transmembrana Sta sulla superficie dei T Riconosce gli antigeni presentati all’interno dell’HLA Il recettore dei linfociti T (o TCR, da T cell receptor) è un recettore transmembrana che si trova sulla superficie dei linfociti T, responsabile del riconoscimento degli antigeni presentati dal complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Il legame tra TCR e il complesso MHC-antigene, associata ad altri segnali detti co-stimolatori, portano all'attivazione del linfocita T attraverso una caratteristica trasduzione del segnale di cui però il TCR non fa propriamente parte. Cloni di linfociti T che possiedono una diversa specificità esprimono TCR diversi. Il complesso del TCR è costituito dal TCR stesso e da proteine deputate alla trasduzione del segnale (principalmente CD3 e ς) che gli sono legate tramite legami non-covalenti.

TCR Come si forma il recettore del linfocita T? (T cell-receptor o TCR) TCR

Come possiamo avere recettori per qualunque antigene ? D J V1 V2 V3 V4 J1 J2 J3 J4 … 50 zone Va (Variable) 100 Da (Diversity) 50 zone Ja (Joint) 20 zone Vb (Variable) 35 Db (Diversity) 13 zone Jb (Joint) TCR 50 Vα, 50 Jα, 20 Vβ, 13 Jβ , 2 Dβ gene segments (100 α, 35 β), and a smaller number of γδ gene segments. The κ segments are on human chromosome 2 and the λ segments are on human chromosome 22 produce an estimated 5 x 10^7 to 10^9 surface receptors (B+T V D J

Come possiamo avere recettori per qualunque antigene ? D J V1 V2 V3 V4 J1 J2 J3 J4 … Step 1: Vengono casualmente eliminati segmenti D; Si forma un legame DJ (ad un J casuale) TCR 50 Vα, 50 Jα, 20 Vβ, 13 Jβ , 2 Dβ gene segments (100 α, 35 β), and a smaller number of γδ gene segments. The κ segments are on human chromosome 2 and the λ segments are on human chromosome 22 produce an estimated 5 x 10^7 to 10^9 surface receptors (B+T Step 2: Vengono casualmente eliminati segmenti V e il J non legato; V D J Step 3: Si forma il VDJ completo

Come possiamo avere recettori per qualunque antigene ? Totocalcio: 3 risultati (1-2-X) per 13 partite porta una possibilità di risultati di 3 =1.594.323 13 TCR 50 Vα, 50 Jα, 20 Vβ, 13 Jβ , 2 Dβ gene segments (100 α, 35 β), and a smaller number of γδ gene segments. The κ segments are on human chromosome 2 and the λ segments are on human chromosome 22 produce an estimated 5 x 10^7 to 10^9 surface receptors (B+T Nel TCR con 70 V, oltre 100 D, 33 J abbiamo una probabilità di combinazioni di oltre 10 (un miliardo) 9

La formazione del TCR (ricombinazione VDJ) avviene per caso La probabilità che si formi un TCR specifico per un virus (es.CMV) è la stessa che si formi un TCR specifico per un antigene self (es. tiroide)

Dobbiamo quindi eliminare tutti quei linfociti che casualmente hanno un recettore che riconosce il self Il linfocita T immaturo passa nel al timo Il timo è la vera scuola dei linfociti T Nel timo i linfociti imparano a riconoscere tutti gli antigeni self

Antigeni espressi nel timo Nel timo sono espressi tutti gli antigeni self del nostro organismo. In quella sede il linfocita T può riconoscerli L’espressione degli atg self nel timo è regolata dalla proteina AIRE Antigeni espressi nel timo

Cellula epiteliale timica T linfociti I linfociti immaturi che incontrano un antigene nel timo sono indotti all’apoptosi (morte programmata) I linfociti residui possono andare incontro a proliferazione Cellula epiteliale timica

Se il timo funziona bene, la “selezione” alla nascita è già stata fatta

1 E cosa avviene per gli antigeni che sono confinati nei tessuti? Un linfocita con TCR specifico per un antigene self incontra l’antigene nel tessuto Se non sono presenti segnali di infiammazione provenienti dall’immunità innata il legame linfocita-tessuto porta il linfocita all’apoptosi linfocita in apoptosi 1

2 Tolleranza periferica indotta da linfociti T regolatori (alcuni sono CD8,altri CD4 CD25 e Foxp3, altre si differenziano da tipi a funzione suppressor come TR1, Th3,CD8+CD28-, e quelle ristrette per Qa-1 (HLA-E per la specie umana).

Vignali, Nature Immunology, 2008 Naturally occurring FOXP3+CD4+CD25+ Treg cells develop in the thymus and display a diverse T-cell receptor (TCR) repertoire that is specific for self-antigens111,112. However, Treg cells can also be ‘induced’, ‘adapted’ or ‘converted’ from effector T cells during inflammatory processes in peripheral tissues, or experimentally generated as a possible therapeutic29,113,114. For instance, T regulatory 1 cells (Tr1) and T helper 3 cells (Th3) can be generated experimentally by, and mediate their suppressive activity through interleukin-10 (IL-10) and transforming growth factor-β (TGFβ), respectively114,115. Typically, these regulatory populations do not express FOXP3. In vivo, it has recently been suggested that stimulation of mouse effector T cells by CD103+ dendritic cells (DCs) in the presence of TGFβ and retinoic acid induces the generation of Foxp3+ T cells in the gutassociated lymphoid tissue (GALT)116-121. Furthermore, Treg cells can be preferentially induced in the periphery by exposure to αVβ8-integrin-expressing DCs122 or suppressor of cytokine signalling 3 (Socs3)−/− DCs123. Interestingly, independent of its role in generating induced Treg cells, TGFβ may also have an important role in helping to maintain Foxp3 expression in natural Treg cells124, a process that can be blocked by IL-4 or interferon-γ (IFNγ)125. In contrast to mouse T cells, FOXP3 induction by TCR stimulation in the presence of TGFβ in human T cells does not confer a regulatory phenotype20. The mechanism of action of adaptive Treg cells may not necessarily be restricted to suppressive cytokines. Indeed, human adaptive Treg cells (CD4+CD45RA+ T cells stimulated with CD3- and CD46-specific antibodies) have also been shown to express granzyme B and killing target cells in a perforin-dependent manner126. In contrast to natural Treg cells, induced Treg cells often have a restricted specificity for particular cell types, tumours or foreign antigens127. Therefore, induced Treg cells may be ideally suited to respond to infectious agents. This may also be of particular importance in the GALT and in the tumour microenvironment where TGFβ drives the conversion of induced Treg cells118,128. A significant challenge in deciphering data from in vivo experiments is to assess the contribution of natural Treg cells versus induced Treg cells, and to determine whether inhibitory molecules, such as IL-10 or TGFβ, were derived from the former or the latter (or elsewhere). Vignali, Nature Immunology, 2008 Vignali, Nature Immunology, 2008

E cosa avviene al linfocita B (produttore di anticorpi) quando incontra antigeni self nei tessuti? Come il linfocita T, anche il B viene spinto all’apoptosi Al contatto con l’antigene self, il linfocita B esprimerà sulla superficie la molecola CXCR5. Il CXCR5 impedirà per sempre al linfocita di rientrare in un follicolo linfatico, dove avrebbe potuto produrre autoanticorpi

Cosa riportiamo nella nostra vita di tutti i giorni? Un esempio di malattia frequente….

Patologia Frequenza per 105 Artrite reumatoide 1000 Diabete tipo I 200 Quanto sono rari i difetti congeniti dell’immunità? Patologia Frequenza per 105 Artrite reumatoide 1000 Diabete tipo I 200 Sclerosi multipla 60 LES 40 Immunodeficienza comune variabile 8 Sclerodermia 1 Helen Chapel, ESID 2008 (=1:12.500) S.del22 (1:6000)

SM, Femmina, aa. 10 Anamnesi familiare Storia di Broncopolmonite a lenta risoluzione Otiti ricorrenti nell’ultimo anno Anamnesi familiare Genitori viventi. La madre ha uveite la zia materna ha tiroidite Il padre ha m.di Crohn

Anamnesi patologica remota Niente di notevole fino a 4 anni. Normale numero di infezioni respiratorie vie aeree superiori A 4 e 5 anni 2 episodi di piastrinopenia diagnosticata come porpora trombocitopenia idiopatica

Anamnesi patologica prossima A 10 anni febbre, dolore toracico. Terapia antibiotica domiciliare per sospetta BP. A novembre, cessata la febbre, persiste dolore toracico e tosse produttiva. Fini rantoli base dx Tosse produttiva Esami (IgG, IgA, IgM) DH immunologia Terapia antibiotica: amoxi + clavulanico

DH immunologia IgG: 245 mg/dl Emocromo: GB: 8.450/mm3 Neutrofili: 68.2 % Linfociti : 24.4 % IgG: 245 mg/dl Immunoglobuline IgA: < 6 mg/dl IgM: 21 mg/dl vn: 650-1400 mg/dl vn: 70-140 mg/dl vn: 70-120 mg/dl

CD40 Ligando: nella norma DH immunologia Sottopopolazioni linfocitarie CD19 : 12 % VN:6-25 CD3 : 74 % VN: 55-80 CD4 : 43 % VN: 30-50 CD8 : 27 % VN: 14-38 CD16-56 (NK) : 13 % VN: 5-25 CD4/8 : 1.6 VN: 1.3-2.7 CD40 Ligando: nella norma

Diagnosi La ipo–g-globulinemia e il difetto non numerico ma solo funzionale dei linfociti permette di ipotizzare una Immunodeficienza comune variabile

Soprattutto se nella sua storia c’è “qualcosa di autoimmune” Se ha cominciato ad avere infezioni “da grande”…. Soprattutto se nella sua storia c’è “qualcosa di autoimmune” Ed anche se la patologia autoimmune è nella famiglia… Pensiamo ad un difetto immunitario tipo Immunodeficienza comune variabile

1 Caratteristiche cliniche Infezioni ricorrenti sinusali e polmonari (soprattutto polmonite batterica) 1 Anche otiti Mastoiditi

2 Caratteristiche cliniche Malattie autoimmuni Anemia emolitica Trombocitopenia Artrite Malattie gastrointestinali, (malassorbimento) Vitiligine Parotidite (o altre salivari) Le malattie autoimmuni sono più frequenti nei pazienti con CVID e nei loro familiari 20-25% dei CVID alla diagnosi o dopo hanno almeno una manifestazione autoimmune

Manifestazioni gastrointestinali nella CVID Sono presenti in oltre il 20% dei pazienti ! ! Malassorbimento con Steatorrea Deficit di vitamina B12 e folati Deficit di Calcio e ferro Intolleranza al lattosio Difetto di disaccaridasi Enteropatia proteino-disperdente Anormalità dell’architettura dei villi

Tumori MANIFESTAZIONI CLINICHE ASSOCIATE Linfoma non Hodgkin (300 volte superiore) Tumori gastroenterici (soprattutto K gastrico) (50 volte superiore)

solo al bisogno! Terapia sostitutiva con Ig e.v. o sottocute 400 mg/Kg/mese Scopo: mantenere livelli sierici > 500 mg/dl Fisioterapia respiratoria con PEP mask (maschera a pressione espiratoria positiva) Per evitare l’accumulo di secrezioni e non peggiorare la situazione bronchiectasica Terapia antibiotica A cicli? Profilassi continua? (solo dopo Pn. Carinii) Nessuna terapia? solo al bisogno!

TERAPIA Vaccini Non sono indicati i vaccini vivi OK a tutti i vaccini uccisi. Da consigliare in particolare: anti-influenzale, anti-pneumo e anti-meningo

il difetto principale è dei linfociti T La presenza di autoimmunità è più frequente in tutti quelle immunodeficienze dove il difetto principale è dei linfociti T

Immunodeficienza comune variabile (B+T) Difetto di linfociti B (m.di Bruton, X-linked) Immunodeficienza comune variabile (B+T) Difetto di linfociti B Anticorpi molto bassi o assenti Di solito si manifesta nel primo anno di vita Gravi infezioni NON autoimmunità Anticorpi molto bassi o assenti Di solito si manifesta dopo i 10 anni Gravi infezioni Frequente autoimmunità

Cosa riportiamo nella nostra vita di tutti i giorni? Un esempio di malattia molto frequente….

M.N. 3aa e 5 mm alla nascita intervento per malformazione cardiaca (tetralogia di Fallot) Infezioni recidivanti delle alte e basse vie respiratorie Emocromo: nella norma Ig frazionate: nella norma esegue studio delle sottopopolazioni linfocitarie

M.N. 3aa e 5 mm CD3 (T) CD4 CD8 CD19 (B) CD16-56 40 24 14 26 31 Sottopopolazioni linfocitarie (%) CD3 (T) CD4 CD8 CD19 (B) CD16-56 40 24 14 26 31 (VN=55-80) (VN=30-50) (VN=6-25) (VN=5-25)

malformazione cardiaca malformzioni scheletriche Ipotesi diagnostica: sindrome di Di George (22q11 del) dismorfismi malformazione cardiaca malformzioni scheletriche ipocalcemia ritardo mentale e/o del linguaggio I.D. con ridotti livelli di CD3 e CD4 Conferma genetica:delezione 22q11.2

Taglio antimongoloide degli occhi Facies tipica della sindrome di Di George Ipertelorismo Taglio antimongoloide degli occhi Micrognatia, bocca a carpa Orecchie prominenti con impianto basso Ugula bifida, alterazioni del palato

Facies tipica della sindrome di Di George Ipertelorismo Bocca a carpa Micrognatia Taglio antimongoloide degli occhi

Disturbi neuropsichiatrici nella 22q11del Difetto di attenzione depressione Stati d’ansia Disturbi psicotici transitori (1/2 dei pazienti) Anormali comportamenti sociali Emozionalità alterata Schizofrenia (doppia dei controlli) Niklasson L, Genet Med 2001; 3 (1): 79-84 Baker KD, Br J Psychiatry 2005; 186, 115-120 Debbane M, Schizophr Res 2006; 84 (2-3): 187-93 Gothelf D, Am J Psychiatry 2007; 164 (4): 663-9

the prevalence of autoimmune disease in the pDGS cohort is 8.5% (95% CI, 6.1% to 10.9%). The most common autoimmune diseases identified were cytopenias (ITP, AIHA, and autoimmune neutropenia) and then hypothyroidism and autoimmune arthritis. High values of na€ıve CD41 T cells (>1218 cells/mm3 for those <6 months of age and >550 cells/mm3 at 48-120 months of age) might indicate a reduced risk of autoimmune disease. Il rischio di malattie autoimmuni è più elevato nei pazienti con sindrome di Di George Tison BE, JACI 2011

Il rischio di autoimmunità è più elevato in pazienti con minor numero di cellule CD4 naive Tison BE, JACI 2011

Monitoraggio di patologie autoimmuni M.N. 3aa e 5 mm Terapia: profilassi antibiotica sulla base del numero dei CD4 Terapia chirurgica e farmacologica della cardiopatia Terapia/profilassi per ipocalcemia (calcio + vit.D) Logopedia FT per difetti scheletrici FT respiratoria (cardiopatia, infezioni polmonari) Sostegno scolastico per il ritardo psicomotorio Monitoraggio di patologie autoimmuni

Cosa riportiamo nella nostra vita di tutti i giorni? La lettura degli esami ….

ANA: anticorpi anti nucleo Presenti in molte malattie autoimmuni Non specifici per una singola malattia LES Sclerodermia Sjogren Malattia mista del connettivo Polimiosite/Dermatomiosite Artrite reumatoide Indications: Antinuclear antibodies are present in many rheumatic diseases, and often are not specific for any single disease. They are frequently associated with Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and scleroderma (SCL), and in lower frequencies in rheumatoid arthritis (RA), Sjogren's syndrome (SS), mixed connective tissue disease (MCTD) and polymyositis/dematomyositis (PM/DM). There can be considerable overlap in the types of nuclear antibodies detected; the more common patterns are listed below:

Cosa sapere degli ANA nella pratica clinica? Un titolo di ANA <1:160 è normalmente aspecifico - Homogeneous staining suggests anti-DNA or anti-histone antibodies observed in SLE, RA and drug-induced SLE. Un titolo ANA elevato richiede solo attesa se asintomatico. Gli ANA possono manifestarsi molto prima che la malattia dia segno di sé

Un’altra informazione: il pattern Gli ANA si leggono in immunofluorescenza al microscopio, il microscopista descrive un “pattern” - Homogeneous staining suggests anti-DNA or anti-histone antibodies observed in SLE, RA and drug-induced SLE.

Un pattern omogeneo è tipico (non esclusivo) del LES o artrite reumatoide Un pattern punteggiato (fine o grossolano) si trova in LES, Sjogren, MCTD, RA, scleroderma

Il pattern centromerico è tipico della sindrome CREST C=calcinosi R=raynaud E=ipomotilità esofagea S=sclerodattilia T=telangiectasia A centromere pattern is observed in the CREST syndrome of limited scleroderma; CREST = calcinosis, Raynaud's phenomenon, oesophogeal hypomotility, sclerodactly and telangiectasia

Il pattern nucleolare è tipico della sclerodermia e di alcune forme di Raynaud Nucleolar staining is observed in scleroderma and some form of Raynaud's phenomenon.

Quali test fare se troviamo gli ANA positivi? 1)il titolo ANA (quasi tutti i laboratori lo fanno spontaneamente 2)anti DNA a doppia elica (dsDNA) (70% dei LES, occasionalmente in AR o Sjogren) 3) ENA (antigeni nucleari estraibili ) Related tests: In the event of the ANA being positive the following tests will also be performed: ANA Hep2 Titre A titre of 1:160 or above is considered a significant positive. Anti-double stranded DNA (dsDNA) Antibodies to native dsDNA occur in high titre in approximately 70 percent of patients with SLE, but are also observed occasionally in patients with RA, drug-induced SLE or Sjgren's syndrome. First line screening is performed by ELISA with positive tests confirmed by Farr radioimmunoasssay. Extractable nuclear antigen antibodies (ENA) First line screening is performed by ELISA comprising a mixture of six ENAs. A positive result is further tested by immunoblot assay to determine specificity for Sm, RNP, SSA(Ro), SSB(La), Jo-1 or Scl-70

Il titolo ANA dil. 1:2 dil. 1:2 dil. 1:2 dil. 1:2 1:160 1:320 1:640 1:1280 1:2560 Il passaggio da una diluizione a quella immediatamente adiacente può essere ininfluente

ENA Malattia U1-RNP Malattia mista del connettivo (100% LES (30-40%) Sm LES (20-30%), altamente specifico SSA-Ro Sjogren (60-75%) LES (40-50%) Lupus neonatale (100%) Lupus forme cutanee (100%) SSB-La Sjogren (10-40%) LES (6-15%) Lupus neonatale (90%) Lupus forme cutanee (25-35%) Scl-70 Sclerodermia (forma diffusa: 25%) Jo-1 Polimiosite-dermatomiosite

Cosa riportiamo nella nostra vita di tutti i giorni? Non smettiamo di pensare alle malattie rare ….

AG, maschio, 4 mesi A 4 mesi: Trattamento: Nato a termine, ndn ricovero per grave diarrea acquosa, disidratazione, eczema esteso a volto, tronco ed arti (dermatite?) anemia e piastrinopenia Trattamento: Supporto per disidratazione

Eczema (simil atopico) Sospetto di IPEX Immunodisregolazione Poliendocrinopatia Enteropatia X-linked Eczema (simil atopico) Diarrea grave e protratta Anemia emolitica Piastrinopenia IgE elevate

Malattia genetica autoimmune rara dovuta a mutazioni del gene FOXP3 Disregolazione immunologica con poliendocrinopatia autoimmune ed enteropatia, trasmissione legata al cromosoma X Incidenza non chiara, sottostimata esordio precoce , elevata mortalità

Manifestazioni cliniche principali Esordio: nascita o prima infanzia (rari casi ad esordio tardivo), maschi enteropatia (diarrea intrattabile acquosa o con perdite ematiche e mucose) fino a malassorbimento e ritardo di crescita (biopsia intestinale : severa atrofia dei villi con infiltrato linfocitario nella sottomucosa e/o nella lamina propria) endocrinopatie: DM I ad esordio neonatale, anomalie della tiroide su base autoimmune malattie cutanee: eczema (eritrodermia, dermatite psoriasiforme, orticaria, pemfigoide nodulare, alopecia) Altre manifestazioni autoimmuni: citopenie autoimmuni (anemia emolitica, piastrinopenia, neutropenia), nefropatia, epatite colestatica, vasculite, artrite, linfoadenopatia e epatosplenomegalia. Anomalie neurologiche : ritardo di sviluppo psico-motorio e crisi epilettiche. Aumento del rischio di infezioni ricorrenti (respiratorie, intestinali) (disregolazione del sistema immunitario o conseguenza dei trattamenti terapeutici con immunosoppressori) (infezioni moderate fino a sepsi, peritonite, meningite) minor frequenza e tendono a comparire nel tempo

Trattamento Precocemente aggressivo Terapia steroidea: d’attacco e associata a immunosoppressore Terapia immunosoppressiva: spesso multipla ciclosporina o tacrolimus (iniziale remissione, possibile aumento del rischio delle infezioni) Rapamicina (immunosoppressore con meccanismo con vantaggio selettivo sulle Treg favorendone l’espansione e la sopravvivenza) Terapia immunosoppressiva e trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Un caso clinico…. Fabio: 5 anni Storia recente di polmonite grave Il PdF richiede esami GB: nella norma IgG: assenti IgA: assenti IgM: assenti

il difetto principale è dei linfociti T La presenza di autoimmunità è più frequente in tutti quelle immunodeficienze dove il difetto principale è dei linfociti T

Immunodeficienza comune variabile (B+T) Difetto di linfociti B (m.di Bruton, X-linked) Immunodeficienza comune variabile (B+T) Difetto di linfociti B Anticorpi molto bassi o assenti Di solito si manifesta nel primo anno di vita Gravi infezioni NON autoimmunità Anticorpi molto bassi o assenti Di solito si manifesta dopo i 10 anni Gravi infezioni Frequente autoimmunità

Esami “storici”: IgG < 2 DS già a 12 mesi Esame obiettivo Peso e altezza: 10° centile (in linea col bersaglio genetico) Sviluppo neuromotorio nella norma Psoriasi ungueale Alopecia completa delle sopracciglia IgG= 90 mg/dl (VN 480 mg/dl) IgA=assenti IgM=assenti Esami “storici”: IgG < 2 DS già a 12 mesi

L’associazione immunodeficienza ed autoimmunità è tutt’altro che rara La presenza di autoimmunità è più frequente nelle ID con difetto di linfociti T La patogenesi dell’associazione sta in un difetto della tolleranza centrale (timo) e periferica (cellule T e B regolatorie) IL sospetto clinico è più importante di qualunque esame!

Division of Pediatric Immunology c.azzari @meyer.it c.canessa @meyer.it f.lippi @meyer.it Division of Pediatric Immunology University of Florence and A.Meyer Children’s Hospital Jeffrey Modell Center for Immunodeficiencies