SPECIALISTA IN CHIRURGIA CARDIOVASCOLARE E CARDIOLOGIA ANTICOAGULAZIONE IN CARDIOCHIRURGIA E CONTROVERSIE IN CARDIOLOGIA INTERVENTISTICA DOTT. ENRICO TISO SPECIALISTA IN CHIRURGIA CARDIOVASCOLARE E CARDIOLOGIA UNIVERSITA’ DI PADOVA ENRICO TISO, 2012

SAREBBE MOLTO FACILE PARLARE DELL’ANTICOAGULAZIONE IN CARDIOCHIRURGIA IN DUE MINUTI, DICENDO CHE…

TAO E PROTESI VALVOLARI MECCANICHE + AORTICHE A DOPPIO EMIDISCO (St. Jude, Medtronic Hall, Carbomedics) BASSO RISCHIO EMBOLICO Ritmo sinusale Normale FE Non precedente tromboembolismo Normale dimensione atrio sinistro TAO sine die INR target 2,5 (range INR 2 – 3) VECCHIE PROTESI VALVOLARI MECCANICHE (a palla o a disco oscillante con supporto «ingombrante» tipo Lillehei-Custer) PORTATORI DI DOPPIA PROTESI TAO sine die INR target 3,5 (range INR 3 – 4) TUTTI GLI ALTRI PAZIENTI PORTATORI DI PROTESI VALVOLARE MECCANICA TAO sine die INR target 3 (range INR 2,5 – 3,5) Sorin, Bjork Shiley, tutte le condizioni in cui il rischio non è basso (Es. St.Jude mitraliche, presenza di FA, atrio sx dilatato, precedenti di tromboembolismo)

INR target 2,5 (range INR 2 – 3) TAO E PROTESI VALVOLARI BIOLOGICHE INR target 2,5 (range INR 2 – 3) PER TRE MESI DOPO L’INTERVENTO STOP TERAPIA CON ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI N. B PAZIENTI CON FATTORI DI RISCHIO COME: FIBRILLAZIONE ATRIALE CRONICA TROMBI INTRA – ATRIALI PRECEDENTI TROMBO – EMBOLICI CONTINUARE TAO SINE DIE

valvolare aortica e in assenza di fattori di rischio, Un recente studio olandese del 2012 suggerisce di non somministrare anticoagulanti orali nei primi tre mesi dopo l’intervento in caso di sostituzione valvolare aortica e in assenza di fattori di rischio, ma propone la sola terapia antiaggregazione piastrinica Posizione condivisa solo parzialmente dai cardiochirurghi che la accettano solo in caso di intervento su aorte sane, non calcifiche e con parete non friabile.

TAO – ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI ASSOCIAZIONE TAO – ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI WARFARIN + ASA 100 mg/die Pazienti con precedente IMA o cardiopatia ischemica accertata o operati di by – pass aorto – coronarico in assenza di rischio emorragico consistente. Pazienti con pregresso episodio embolico (es. TIA) durante TAO e con protesi correttamente funzionante. Pazienti con vasculopatia periferica accertata (carotidopatia, malattia aterosclerotica degli arti inferiori, vasculopatia cerebrale, etc.). Pazienti con doppia protesi non recente o con tubo valvolato aortico in assenza di rischio emorragico consistente (indicazione in disuso).

SCOPERTA DELLA WARFARINA Coumadin© approvazione FDA 1954 Idrossicumarine nel trifoglio dolce (Melilotus alba, Melilotus officinalis) Identificate più di 150 molecole ad azione anticoagulante Dr. Carl Link Anni ‘50 Dicumarolo [3,3’-metilenbis-(4-idrossicumarina)] Pratica clinica Eisenhower attacco cardiaco (1955) Warfarina [3-(α-acetonil-benzil)-4-idrossicumarina] Wisconsin Alumni Research Foundation Coumarina Pratica clinica Rodenticida Coumadin© approvazione FDA 1954

Precursors of clotting factors warfarin 10-OH-warfarin 8-OH-warfarin 6-OH-warfarin S-warfarin 7-OH-warfarin R-warfarin CYP2C9 CYP1A2 CYP3A4 (-) Vitamin K Epoxide Reductase Vitamin K Reductase γ-glutamil carboxilase CYP4F2 Hydroxyvitamin K1 + O2 CO2 Active clotting factors (II, VII, IX, X) Precursors of clotting factors (II, VII, IX, X)

ATTIVAZIONE DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE

COME SI E’ ARRIVATI A QUESTI TARGET TERAPEUTICI? QUALE E’ STATA L’EVOLUZIONE DELLA CARDIOCHIRURGIA NEL TEMPO?

circolazione extracorporea 1923 DR. ELLIOT CARR CUTLER DR. SAMUEL LEVINE prima commissurotomia mitralica a cielo coperto 1950 DR. CHARLES BAILEY prima commissurotomia aortica a cielo coperto 1952 DR. CHARLES HUFNAGEL Gabbia di plexigass con palla di polietielene (aorta toracica discendente) in paziente con patologia della valvola circolazione extracorporea DR. JOHN HEYSHAM GIBBON primo esempio di valvola a palla ingabbiata 1959 DR. ALBERT STARR ING. LOWELL EDWARDS 1960 DR. DWIGHT HARKEN Caged Ball Valve in posizione subcoronarica, paziente con stenosi aortica 1961 DR. ALBERT STARR Caged Ball Valve in posizione mitralica 1969 DR. JACK BOKROS PYROLYTE (carbonio pirolitico) per la DeBakey - Surgitool

HUFNAGEL VALVE 1952 Dr. Hufnagel Camera e palla in metacrilato Utilizzato successivamente silicone per la palla a causa dell’eccessivo rumore INR target 3,5

STARR – EDWARDS BALL VALVE MAGOVERN – CROMIE BALL VALVE CAGED – BALL VALVES STARR – EDWARDS BALL VALVE FINE ANNI ’50 Dott. Starr e Ing. Edwards Valvole aortiche e mitraliche Gabbietta con pallina di silicone Ancora in uso MAGOVERN – CROMIE BALL VALVE PRIMI ANNI ‘60 Dott. Magovern e Ing. Cromie Aortica Produzione cessata negli anni ‘80 Abbandonate perché la pallina di silicone adsorbendo l’albumina si gonfiava e provocava il blocco della valvola

NON – TILTING DISC VALVES KAY – SHILEY DISC VALVE 1965 Prof. Kay e Ing. Shiley A DISCO INGABBIATO COOLEY – CUTTER VALVE FINE ANNI ‘60 Dott. D. Cooley, Cutter Laboratories …ma il movimento del disco provocava la rottura di proteine e piastrine… TROMBOSI

PYROLITE – Carbonio pirolitico Dott. Jack Bokros , nel 1969, per la DeBakey – Surgitool valve VIENE OTTENUTO DEPOSITANDO AD ALTA TEMPERATURA I VAPORI DI CARBONIO SU UN SUPPORTO DI GRAFITE CON UN SUCCESSIVO RAPIDISSIMO RAFFREDDAMENTO. PRESENTA UNA DUREZZA E UNA RESISTENZA ALL’USURA ECCEZIONALI. HA UNA STRUTTURA SIMILE A QUELLA DEL DIAMANTE, CHIMICAMENTE INERTE, SPECIE DOPO LUCIDATURA A SPECCHIO. A CONTATTO CON IL SANGUE SULLA SUPERFICIE DEL CARBONIO PIROLITICO SI CREA UNO STRATO DI ADSORBIMENTO DI PROTEINE SENZA CHE AVVENGA LA MODIFICAZIONE DELLA LORO STRUTTURA MOLECOLARE, COSA CHE COSTITUISCE IL PRIMO STADIO DELLA CASCATA DI REAZIONI CHE CONDUCONO ALLA COAGULAZIONE DEL SANGUE. IL SUCCITATO STRATO PROTEICO COSTITUISCE ANCHE UNA SOTTILISSIMA PELLICOLA SUPERFICIALE ELETTRONEGATIVA CHE INIBISCE LA FORMAZIONE DI AGGREGATI PIASTRINICI.

TILTING DISC VALVES BJORK – SHILEY CONVEXO – CONCAVE TILTING DISC VALVE 1975 Dr. Bjork e Ing. Shiley Disco convesso – concavo Profilo basso Emodinamica favorevole Rottura della saldatura tra le strutture componenti il disco, specie per i diametri maggiori Evoluzioni dell’originale ancora in uso nella pratica clinica

LILLEHEI – KASTER TILTING DISC VALVE 1987 Dr. Lillehei e Ing. Kaster Buona emodinamica Trombogenicità a causa della presenza di due «cornini» attivatori diretti della cascata coagulativa e fonti di danneggiamento delle particelle corpuscolate del sangue

BILEAFLET VALVES

BILEAFLET VALVES Gott – Daggett Bileaflet Valve Emidischi in Teflon ricoperti di silicone Flusso stagnante a livello della struttura atta a bloccare i 2 emidischi Kalke – Lillehei Bileaflet Valve Valvola composta da due emidischi rigidi in titanio con un perno circonferenziale che limitava il movimento dei due emidischi Abbandonata per motivi di costo e di disponibilità dei materiali dopo un solo impianto in posizione mitralica (20 maggio 1968) ST. JUDE MEDICAL Bileaflet Valve È la protesi valvolare più diffusa nel mondo Introdotta nel 1977 Rimasta invariata per 26 anni Nel 1999 sviluppata la ST. JUDE REGENT VALVE Anello di sutura sopra – anulare Flusso sanguigno simmetrico, pressoché laminare Profilo emodinamico migliore

VALVOLE BIOLOGICHE Introdotte nel 1963 Eterologhe: tessuto valvolare o pericardico non umano Omologhe: prelevate da cadavere Tessuto biologico trattato (non immunogenico) + supporto per sostegno e impianto Vantaggio: basso potenziale trombogenico Svantaggio: possibile rigetto, necessaria la decellularizzazione con alterazione delle caratteristiche funzionali della matrice e delle proprietà biochimiche e biomeccaniche della valvola (fissaggio in gluteraldeide e/o formaldeide) Durata media 10 – 15 anni

St.Jude Medical Biocor™ MEDTRONIC HANCOCK II TAO con INR target 2,5 per tre mesi dopo l’intervento Poi eventuale trattamento antiaggregante Pazienti con FA cronica, presenza trombi intra – atriali, pregressi trombo - embolismi : TAO con INR target 2,5

Devices ventricolari in attesa di trapianto Sono dispositivi di vario genere utilizzati come «bridge to transplantation» o come pompe totalmente impiantabili nel caso in cui non vi siano organi disponibili. Qualsiasi sia il tipo e il modello di pompa centrifuga o di cuore artificiale, è sempre richiesta l’anticoagulazione in quanto sono presenti dei recipienti in materiali sì inerti (poliuretani di vario tipo) ma che, servendo per la raccolta del sangue prima che venga pompato in aorta ad una data pressione, possono indurre la formazione di trombi per il momentaneo ristagno del sangue stesso.

MATERIALI ETEROLOGHI UTILIZZATI PER LA CORREZIONE DI CARDIOPATIE CONGENITE O ACQUISITE TAO TERAPIA ANTIAGGREGANTE PIASTRINICA NON RACCOMANDATE !! NON ATTIVANO LA CASCATA COAGULATIVA NON CAUSANO INFIAMMAZIONE NON CREANO TURBOLENZA NON ATTIVANO LE PIASTRINE TEFLON, PTFE DACRON

materiali eterologhi PTFE polimero del tetrafluoroetene materia plastica, liscia al tatto e resistente alle temperature (-80°C – 250°C), chimicamente inerte, antiaderente insolubile in acqua . È il prodotto industriale con il coefficiente di attrito più basso TEFLON materia plastica composta da PTFE liscia al tatto, resistente alle temperature, non attiva le proteine biologiche, non adsorbe l’albumina, non attiva le piastrine DACRON poliestere detto polietilene tereftalato, materiale sintetico usato per rimpiazzare tessuti corporei, può essere usato come tubi per riparare vasi o lavorato in lamine per chiudere difetti dei setti cardiaci Nitinol (NIchel Titanium Naval Ordinance Laboratory) L’intermetallo Ni – Ti è una lega di nichel e titanio con una percentuale atomica pressoché uguale dei due elementi. Non è magnetico, è molto resistente alla corrosione, è molto duttile, superelastico e dotato di buona biocompatibilità.

IN CHE COSA CONSISTONO LE CONTROVERSIE IN CARDIOLOGIA INTERVENTISTICA? COME CI SI DEVE COMPORTARE IN CASO DI: Devices di chiusura difetti settali congeniti STENT coronarici TAVI

AMPLATZER Cardiac Plug chiusura auricola sinistra 2. Duct occluder chiusura PDA (dotto arterioso pervio) per via arteriosa 3. Duct occluder II chiusura PDA (dotto arterioso pervio) per via aortica o polmonare 4. Membranous VSD occluder chiusura dei difetti perimembranosi del setto inteventricolare 5. PFO occluder chiusura Forame Ovale Pervio

AMPLATZER Tutti i dispositivi della serie Amplatzer sono costituiti da un sottile filo di Nitinolo (lega di nichel e titanio) che è un materiale a memoria di forma (quando viene compresso perde la sua conformazione ma quando la compressione cessa riassume la posizione originaria); il filo viene lavorato in forma di rete in modo da formare due dischi congiunti da un colletto di diametro minore. Come detto prima a proposito del Nitinolo, non richiede anticoagulazione ma solo doppia antiaggregazione per 6 mesi e poi singola antiaggregazione con ASA 100 mg.

Stent coronarici I pazienti possono ricevere stent coronarici medicati (Drug Eluting System, DES) o non medicati (Bare Metal Stent, BMS). I farmaci più utilizzati per i medicati sono derivati della rapamicina (farmaco immunosoppressivo ad azione citostatica), come il Sirolimus, Everolimus, Zotarolimus, in grado di ridurre l’infiammazione ed ostacolare l’iperplasia neo-intimale, o di farmaci antineoplastici con proprietà antimitotiche (placlitaxel) ASA 100 mg Clopidogrel 75 mg Prasugrel 60 mg dose di carico poi 10 mg una volta al giorno Ticagrerol 180 mg dose di carico poi 90 mg due volte al giorno PER LO STENT MEDICATO (DES) LA DURATA DEL TRATTAMENTO E’ DI ALMENO UN ANNO!!! IN SEGUITO E’ SUFFICIENTE LA SOMMINISTRAZIONE DI ASA E COUMADIN PER STENT NON MEDICATI (BMS) LA DURATA E’ DI 6 MESI PROLUNGABILI AD UN ANNO ( a seconda dei fattori di rischio aggiuntivo)

Transcatheter Aortic Valve Implantation TAVI valve Transcatheter Aortic Valve Implantation Medtronic Core Valve Protesi «self-expanding» con una struttura in nichel – titanio che supporta una valvola in pericardio suino a tre lembi Sapien Device Struttura tubulare «baloon expandable» che supporta una valvola in pericardio bovino a tre lembi

Portico Struttura in nitinolo e valvola in pericardio bovino a tre lembi. Applicabile per via transfemorale, transapicale e transucclavia, può essere recuperata e riposizionata per essere collocata nel miglior modo possibile, tenendo conto dell’anatomia dell’aorta del paziente. E’ dotata di un sistema che protegge dalle embolie. Tempo di inserzione di circa 20 minuti

TAVI valve In assenza di ulteriori fattori di rischio la TAO non è raccomandata Doppia antiaggregazione piastrinica da prolungare per 3 mesi ( poi solo ASA).

Attivazione piastrinica TXA2 = trombossano A2 COX1 = cicloossigenasi 1 P2Y = recettori dell’ADP Gp IIb/IIIa = glicoproteina IIb/IIIa PAR = protease activated receptors Attivazione piastrinica inibizione dell’attivazione piastrinica farmaci che interferiscono con il metabolismo dell’acido arachidonico; farmaci che interferiscono con la via adenosina di-fosfato (ADP) dipendente dell’attivazione piastrinica; inibitori delle fosfodiesterasi (PDE); inibitori del recettore per la trombina; inibizione dell’aggregazione piastrinica (inibitori della GP IIb/IIIa).

TRIPLICE TERAPIA ANTICOAGULANTE E’ un argomento molto dibattuto dalla letteratura internazionale: come ci si deve comportare con un paziente in fibrillazione atriale cui di recente è stato applicato uno stent intracoronarico o che ha subito una TAVI? Warfarina con “range” 2.0-2.5 ASA 100 mg Clopidogrel 75 mg/die o Prasugrel 10 mg/die o Ticagrelor 90 mg x 2/die

DI RECENTE E’ STATO PRESENTATO IL PROTOCOLLO DELLO STUDIO REALIGN© C’E’ SPAZIO PER L’UTILIZZO DEI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI IN CARDIOCHIRURGIA? DI RECENTE E’ STATO PRESENTATO IL PROTOCOLLO DELLO STUDIO REALIGN©

A Randomised, phase II study to Evaluate the sAfety and pharmacokinetics of oraL dabIGatran etexilate in patients after heart valve replacemeNt (Am Heart J 2012;163:931-937.e1.)

STUDIO REALIGN © Step 1: arruolamento di 25 pazienti a basso rischio tromboembolico (sostituzione valvolare aortica senza altri fattori di rischio) Step 2: arruolamento di 25 pazienti a medio rischio tromboembolico (sostituzione valvolare aortica in presenza di FA e/o disfunzione ventricolare e/o pregressi episodi tromboembolici e/o stato di ipercoagulabilità; sostituzione valvolare mitralica)

In Canada, Paese che aveva aderito allo studio RE – ALIGN ©, sono stati descritti due casi di trombosi acuta su protesi meccanica, uno in sede aortica e l’altro in sede mitralica, dovuti alla sostituzione impropria, da parte del medico curante, della Warfarina con il Dabigatran (150 mg x 2/die)

La conoscenza medica è in continuo progresso grazie allo studio e all’ingegno dell’essere umano perché… Considerate la vostra semenza: Fatti non foste a viver come bruti, Ma per seguir virtute e canoscenza (Divina Commedia, Inferno, canto XXVI, vv 118 – 120)

GRAZIE PER LA VOSTRA GENTILE ATTENZIONE