Colite ulcerosa: stato dell’arte Gaetano Inserra Prof. Aggregato di Gastroenterologia Università di Catania U.O. Medicina Interna AOU Policlinico – V. Emanuele Catania, 17/04/2012

MA………. COLITE ULCEROSA E’ una malattia della mucosa E’ meno gravata da complicanze Può essere guarita dalla colectomia In molti pazienti ha un decorso di lieve entità MA……….

EPIDEMIOLOGIA In the UK Incidence of UC: approx 10-20 per 100 000 p/y Incidence of CD: approx 5-10 per 100 000 p/y (Carter et al 2004) Incidence of IBD in children <16 yrs: 5.2 per 100 000 p/y (Sawczenko & Sandhu 2003)

EPIDEMIOLOGIA Prevalence - The number of people suffering from a particular disease at any one time in a defined population, usually expressed as rate per 100 000 of the population. In the UK UC: 100 – 200 per 100 000 CD: 50-100 per 100 000 (Carter et al 2004) Combined prevalence: 150-250 per 100 000 in Northern Europe (Baburajan & Parkes 2003)

EPIDEMIOLOGIA 50.000- 68.000 nuovi casi/ anno di colite ulcerosa IN Europa: 50.000- 68.000 nuovi casi/ anno di colite ulcerosa 23.000- 41.000 nuovi casi/anno di malattia di Crohn

Incidenza di CU in Italia City Period Incidence/100000 Milan 91-93 8.8 Florence 90-92 9 Reggio Emilia 8.7 Modena 89-92 3.4 Bologna Avellino 5.1 L’Aquila 8.5 Messina 7.1 Palermo 10.5

IBD incidence in Sicily CD UC CD 10 10 9.3/105 8.5/105 5.8/105 mean annual incidence 5 5 mean 3-yrs incidence rate 2.5/105 MESSINA PALERMO 7

Incidence of CD and UC in Copenhagen County/City + 50% + 170% Incidences of CD and UC 1962-1987 and 1991-1993 in Copenhagen County compared with 2003-2005 in Copenhagen County and combined Copenhagen County and City Vind et al, AJG 2006; 101:1274-82 8 8

Figure 2 Recent time trends in the incidence of ulcerative colitis                                                                    Figure 2   Recent time trends in the incidence of ulcerative colitis Gabriele Capurso || Change Password || View/Change User Information || CiteTrack Personal Alerts || Subscription HELP || Sign Out

Expected Observed

UC Severa mortalità I.v. steroids Oxford schedule 5-days regimen 100% 0% 50% 1950 1965 1975 2005 I.v. steroids Oxford schedule 5-days regimen Early colectomy policy New drugs CyA, IFX Truelove SC, et al. Br Med J 1955 Edwards FE, et al. Gut 1963 Jones HW, et al. Br Med J 1987 Vickers CR, et al. J Gastroenterol 1981 Daperno M, et al. Dig Liver Dis 2004

I dati sulla mortalità sono contrastanti; negli studi che dimostrano un aumentato rischio, questo è dimostrato nel sotto-gruppo di pazienti con colite estesa e severa.

% pazienti che ritengono che la loro vita sia condizionata dalla malattia

Percentuale cumulativa di colectomia nella CU Studio T2K 20 40 100 80 60 120 140 .06 .08 .04 .12 .10 .02 Nord Sud 0,039 10 0,107 50 Rischio N p=0,012 Mesi Questa percentuale cumulativa di colectomia è stata più alta nel Nord Europa (10,7%) rispetto al Sud Europa (3,9%) denotando una maggiore tendenza alla colectomia soprattutto della Danimarca (Vedi diapositiva successiva). Moum B, UEGW 2005

Storia naturale della RCU Evoluzione della RCU da 3 a 7 anni Dopo la diagnosi (in %) (n = 600) Attività clinica % dei pazienti attivo 18% ≥3 anni: : 28% 57% <3 anni: : 29% Ulcerative colitis (UC) is a chronic inflammatory disease that commonly exhibits a cyclical disease course. A population-based study in Copenhagen County, Copenhagen, aimed to assess UC disease course on a short- and long-term basis. A total of 11611 UC patients were followed from diagnosis up to 25 years after diagnosis. As many as 90% of these patients with UC experienced intermittent periods of active disease, despite receiving maintenance pharmacologic therapy. Maintenance therapy included 5-ASAs and steroids to treat flares.1 This graph shows the 5-year disease course, beginning 3 years after diagnosis, in 600 patients with UC receiving 5-aminosalicylates (5-ASAs) for maintenance therapy and steroids for flares. Each year, 25% of patients were in remission, 57% had intermittently active disease, and 18% had active disease. Of the 57% of patients with cyclical relapses and remission, 28% had 3 years between relapses, and 29% had <3 years between relapses during this time period.1 1. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, Binder V. Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity over years. Gastroenterology. 1994;107:3-11. Reprinted with permission from the American Gastroenterological Association. Remissione 25% D 3 7 ANNI Langholz E et al. Gastroenterology 1994.

Percentuale di incidenza di cancro colonrettale (CRC) per ogni paziente con CU Rischio di cancro colonrettale 2% a 10 anni 8% a 20 anni 18% a 30 anni Nel decorso della malattia l’incidenza di cancro colon-rettale è stata ridimensionata ed è: 2% a 10 anni 8% a 20 anni 18% a 30 anni. Eaden, Gut 2001

Frequenza delle complicanze della CU in base all’estensione della malattia Colite tossica, fulminante o severa Dilatazione tossica Chirurgia Sanguinamento % Pazienti Colite totale n=410 Proctite n=516 Tutte n=1116 Colite sinistra n=190 70 60 50 40 30 20 10 Le complicanze della malattia più temibili (chirurgia, sanguinamento e megacolon tossico) sono più frequenti nei pazienti che hanno una malattia estesa. Farmer RG et al. Dig Dis Sci. 1993;38:1137-1146

Effetti del fumo e della appendicectomia sul decorso della CU 50 30 10 24 48 72 96 120 144 168 Mesi Probabilità di colectomia (%) Non fumatori No appendicectomia Fumatori appendicectomia L’appendicectomia e l’abitudine al fumo di sigaretta riducono la probabilità di colectomia. Cosnes, Gut 2002

Storia naturale della terapia con corticosteroidi nella CU Breve termine 54% (41%–67%) 30% (19%–43%) 16% (8%–27%) Risposta completa Risposta parziale Nessuna risposta Attività della malattia Lungo termine Risposta prolungata 49% (36%–62%) Dipendenza da CS 22% (13%–34%) Faubion WA, Gastroenterolgy 2001 Probabilità di chirurgia in tutti i pazienti 100 29% (18%–41%) 20 40 60 90 30 182 365 Giorni Per quanto riguarda il decorso della malattia trattata con corticosteroidi, i risultati dello studio di Faubion indicano che nel breve termine di terapia il 54% dei pazienti ha una risposta, il 30% una risposta parziale e il 16% non ha risposta. A lungo termine i risultati indicano che il 49% mantiene la risposta nel tempo, mentre il 22% diventa steroide dipendente. La probabilità cumulativa di chirurgia ad un anno è del 29%.

La Colite Ulcerosa è una malattia progressiva

1. Estensione Presente nel 27-54% dei pazienti Influenza: Terapia Attività Rischio colectomia e ricoveri Rischio cancro e mortalità Fattori di rischio: Età giovane Manifestazioni extraintestinali Non fumatori Malattia refrattaria

Probabilità comulativa di estensione della Colite Ulcerosa 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Anni dopo la diagnosi 100 80 60 40 % Proctosigmoiditi Colite sinistra/estensiva In questo grafico tratto dallo studio di Langholz è possibile vedere la probabilità cumulativa di estensione di una malattia che all’esordio si presentava localizzata al sigma (50% a 20 anni) e localizzata al colon sinistro-trasverso (13% a 20 anni). Langholz E et al. Scand J Gastroenterol. 1996;31:260-266

2. Formazione di stenosi Incidenza stimata tra l’1,5 e l’11% Dovuta soprattutto a fibrosi ma anche a ipertrofia e contrazione dello strato muscolare Correlala a maggiore durata di malattia

3. Pseudopoliposi e ponti fibrosi Incidenza: 12.5% Potenziali cause di sanguinamenti e anemizzazione Pseudopolipi giganti (rari) Causa di occlusioni o severa protidodispersione Ponti fibrosi Report come causa di urgenza ed incontinenza fecale anche in assenza di infiammazione

4. Dismotilità del colon Ridotta contrattilità soprattutto quella segmentante Feci molli o diarrea anche in assenza di flogosi

5. Disfunzioni anorettali Causa di urgenza, tenesmo e incontinenza fecale Ingrandimernto dello spazio presacrale Studi manometrici: retto ipersensibile e meno compliante

6. Alterata permeabilità Presente sia nelle fasi attive che in quiescenza

Potenziali complicazioni della colectomia nella Colite Ulcerosa Mortalità (<0.5%) Occlusione intestinale Diarrea (5-10 evacuaz/die) Incontinenza fecale Pouchite (46%) Fistola sulla pouch Impotenza (1.2%) Diminuzione fertilità nella donna (56-98%)

Etiopatogenesi Gentili colleghi, moderatori, è per me un piacere essere qui e per questo piacere debbo ringraziare gli organizzatori, anche per avermi dato modo di riflettere nuovamente su un argomento ostico come quello della fisiopatologia delle malattie infiammatorie croniche intestinali. L’argomento può essere molto pericoloso per la salute del relatore ma anche per l’integrità psiconeurologica dell’audience. È per questo che, correndo il rischio di banalizzare l’argomento, ho scelto di proporvi alcune riflessioni del clinico di fronte a questo argomenti. 35

Ipotesi patogenetica In soggetti geneticamente predisposti, alcuni stimoli ambientali e/o della flora intestinale determinano una perdita dei meccanismi di controllo dellinfiammazione con conseguente squilibrio dei mediatori della flogosi a favore di una amplificata produzione di citochine proinfiammatorie.

Geography and social status Life events Drugs Microbes and enteric flora Diet Permeability Environmental factors Appendectomy Smoking Immune system Genes Inflammatory bowel disease

Hypothetical Stages in the Pathogenesis of IBD Clinical disease Microscopic disease Abnormal permeability Diagnosis Immunoregulatory imbalance Con quello che noi conosciamo attualmente, si cerca faticosamente di costruire un percorso attraverso il quale il paziente giunge a sviluppare la malattia, ma anche in questo caso il clinico si trova davanti ad una tale variabilità che difficilmente il laboratorio riesce a spiegare. Sebbene ormai sia ben codificata la presenza di una disregolazione geneticamente determinata, come abbiamo sentito da Armuzzi prima e la presenza di una alterata permeabilità intestinale, perché avviene in quella sede ed in quale momento. Birth: Exposure to environment Triggering event Conception: Genetic susceptibility Priming event Seidman E. (MB Cohen et al., IBD, 1998) 38

Hypothetical causes of IBD Environmental factor Bacteria Permeability Genetic Tutto sta diventando progressivamente più facile da quando, l’accumularsi di dati, ha permesso non di guardare il singolo fotogramma, ma di iniziare a ricostruire, ancora grossolanamente, il film. Si inizia ad avere l’evidenza che le IBD sono delle malattie plastiche in un sistema plastico. Sempre grossolanamente vediamo il cast: abbiamo 3 attori principali: i batteri, la permeabilità intestinale ed il sistema immunitario intestinale. L’ordine in cui ve li propongo non vuole essere quello consequenziale meccanicistico ma semplicemente topografico dal lume verso la parete. Tra gli special guest possiamo inserire dei fattori ambientali, uno su tutti l’abitudine tabagica. Immune system 39

Differenze tra normale intestino e MICI Fattori ambientali (Dieta, infezioni, Prodotti batterici, etc.) Perdita di tolleranza MICI (Infiammazione non controllata) Infiammazione moderata Tolleranza Normale (Infiammazione controllata) Normale (Infiammazione controllata)

Physiological inflammation Controlled inflammation Dietary antigens Enteric flora Pathogens T cell activation T cell activation Proliferation Apoptosis Proliferation Apoptosis Normal apoptosis Increased apoptosis Physiological inflammation Controlled inflammation

Physiological inflammation Crohn’s disease Controlled inflammation Dietary antigens Enteric flora Pathogens T cell activation T cell activation T cell activation Apoptosis Proliferation Apoptosis Proliferation Proliferation Apoptosis Normal apoptosis Defective apoptosis Increased apoptosis Physiological inflammation Crohn’s disease Controlled inflammation

The key question in IBD pathogenesis: HOW MANY THINGS MAY GO WRONG IN THE INTESTINAL MUCOSA?

Mucosal Immune System Activation Innate Immunuty Luminal antigens Endothelial cells INFLAMMTION Payer´s Patch MLN Naive T cell Activated T cell Th1/Th2

Mucosal Immune System Activation Payer´s Patch MLN Luminal antigens Endothelial cells INFLAMMTION Naive T cell Activated T cell Th1/Th2 Adoptive immunity

Mucosal Immune System Activation Payer´s Patch MLN Luminal antigens Endothelial cells INFLAMMTION Naive T cell Activated T cell Th1/Th2 Apoptosis IL-10/TGFb Suppressor T cells Counter-regulatory systems

Polarized CD4+ T cells release distinct patterns of cytokines Th1 Th2 Interferon (IFN)- g IL-4, IL-5, IL-9,IL-13

Polarized CD4+ T cells release distinct patterns of cytokines Th17 IL-17A, IL17F, IL-22 IL-4, IL-5, IL-9,IL-13 UC Th2 Th1 Interferon (IFN)- g ? CD

IL-23 PLAYS A KEY ROLE IN EXPANDING TH17 CELL RESPONSES DC IL-21 TGF-1 + IL-6 IL-23 Le cellule Th17 derivano da un processo di differenziazione di cellule naive promosso in sistemi murini dall’ azione coordinata di TGF-beta ed IL-6, e nell’ uomo da altre citochine come l’ IL-1a. Al contrario l’ IL-23 sembra svolge un ruolo nel mantenimento della risposta Th17 in entrambi i sistemi. IL-1, TNF Naive T cell Th17 Induction Maintenance 49

The subunit p40 is a functional component of both IL-12 and IL-23 + + IL-12 IL-23

Anti-IL-23p19 prevents Bir14 CD4+ cell-mediated colitis Histological score Adapted from C O Elson, Gastroenterology 2007

IFN-g MMPs Stromal cells MMPs MMPs Mucosal destruction Why doesn’t TGF-b1 switch off inflammation in Crohn’s? TGF-b TGF-b TGF-b TGF-b TGF-b TGF-b IFN-g TGF-b Mo TGF-b Th1 Th1 Th1 Th1 TNF-a TNF-a IL-1b MMPs Stromal cells MMPs MMPs Mucosal destruction

Smad7 blocks TGF-beta signalling TGFbRII TGFbRI SMAD7 controls 1 2 3 1 2 3 CD UC Smad7 Smad2/3 P U S AS SMAD7 Crohn’s disease + + + P-SMAD3 SMAD3 TGF-b Smad2/3 P Smad4 Gene expression Monteleone et al, J Clin Invest 2001; 108: 601

Anti-sense to Smad7 allows TGF-b1 to inhibit TNF transcripts in Crohn’s 10000 20000 30000 40000 50000 0,1 1 10 transcripts/mg total RNA medium sense antisense TGF - b (ng/ml) TNF SEB + Monteleone et al, J Clin Invest 2001; 108: 601

Regulatory T cells (Tregs) and mucosal immune system homeostasis Regulatory T cells (Tregs) play a pivotal role in the maintenace of mucosal immune system homeostasis Izcue A et al., Immunol Rev, 2006 Tregs FoxP3 Th1/Th2 Naive T cell Activated T cell COLITIS

TGF-beta-induced Regulatory T cells (Tregs) and colitis Naive T cells Rag1-/- Rag1-/- Naive T cells +Tregs TGFb FoxP3 Smad7 Naive T cell Tregs Chen WJ et al. J Exp Med, 2003 Fantini MC et al. J Immunol, 2004 Fantini MC et al. Gut, 2005

Obiettivi della terapia delle IBD Induzione della remissione Mantenimento della remissione (senza steroidi) Mantenimento stato nutrizionale Buona qualità di vita Guarigione mucosa Riduzione numero ricoveri ed interventi Timing ottimale di eventuale intervento Modifica della storia naturale della malattia Prevenzione del cancro

ACT I & ACT II - mantenimento Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005

Riduzione consumo steroidi (ACT 1) Remissione SENZA steroidi alle Settimane 30 E 54 Dose mediana steroidi (mg) *p=0.006 # 8/79 17/70 14/73 #p=0.03 * 18/70 12/73 7/79 Infliximab for Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis Paul Rutgeerts, William J. Sandborn, et al., N Engl J Med 2005;353:2462-76. background Infliximab, a chimeric monoclonal antibody directed against tumor necrosis factor a, is an established treatment for Crohn’s disease but not ulcerative colitis. methods Two randomized, double-blind, placebo-controlled studies — the Active Ulcerative Colitis Trials 1 and 2 (ACT 1 and ACT 2, respectively) — evaluated the efficacy of infliximab for induction and maintenance therapy in adults with ulcerative colitis. In each study, 364 patients with moderate-to-severe active ulcerative colitis despite treatment with concurrent medications received placebo or infliximab (5 mg or 10 mg per kilogram of body weight) intravenously at weeks 0, 2, and 6 and then every eight weeks through week 46 (in ACT 1) or week 22 (in ACT 2). Patients were followed for 54 weeks in ACT 1 and 30 weeks in ACT 2. results In ACT 1, 69 percent of patients who received 5 mg of infliximab and 61 percent of those who received 10 mg had a clinical response at week 8, as compared with 37 percent of those who received placebo (P<0.001 for both comparisons with placebo). A response was defined as a decrease in the Mayo score of at least 3 points and at least 30 percent, with an accompanying decrease in the subscore for rectal bleeding of at least 1 point or an absolute rectal-bleeding subscore of 0 or 1. In ACT 2, 64 percent of patients who received 5 mg of infliximab and 69 percent of those who received 10 mg had a clinical response at week 8, as compared with 29 percent of those who received placebo (P<0.001 for both comparisons with placebo). In both studies, patients who received infliximab were more likely to have a clinical response at week 30 (P≤0.002 for all comparisons). In ACT 1, more patients who received 5 mg or 10 mg of infliximab had a clinical response at week 54 (45 percent and 44 percent, respectively) than did those who received placebo (20 percent, P<0.001 for both comparisons). conclusions Patients with moderate-to-severe active ulcerative colitis treated with infliximab at weeks 0, 2, and 6 and every eight weeks thereafter were more likely to have a clinical response at weeks 8, 30, and 54 than were those receiving placebo. (ClinicalTrials.gov numbers, NCT00036439 and NCT00096655.) Rutgeerts et al. NEJM 2005

Significativo miglioramento della qualità di vita con infliximab (ACT 1) IBDQ : variazioni di 16 punti sono significative clinicamente * p<0.001 * * median improvement * Data on file, Centocor

Ospedalizzazioni per RCU (fino alla settimana 54) Incidenza per 100 anni-paziente Ospedalizzazioni per 100 anni-paziente * † ‡ *p=0.019; †p=0.007; ‡p=0.003 Sandborn WJ, et al. UEGW 2007;(A)

Rischio di colectomia nei pazienti con RCU attiva (ACT 1 +2) Sandborn WJ, et al. UEGW 2007; (A)

INFLIXIMAB IN SEVERE UC (45 pts) 14/21 70 60 50 7/24 40 Colectomy 30 20 10 Infliximab Placebo Jarnerot G.et al Gastroenterology 2005

Migliore efficacia se 2 o più infusioni nell’induzione Infliximab e RCU acuta grave Risultati a breve termine Migliore efficacia se 2 o più infusioni nell’induzione p = 0.001 >2 infusion 1 infusion OR = 9.53 (95%CI 2.31-39.26) Un decesso (1.2%) per legionellosi 11 giorni dopo IFX Kohn A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2007

Mucosal healing

Mucosal Healing Quanto è importante nell’influenzare il decorso della malattia? Risultati ACT 1 e ACT 2

CUMULATIVE RELAPSE RISK ACCORDING TO ENDOSCOPIC HEALING AFTER 5ASA Endoscopic activity: remission or mild (0-1) Endoscopic activity: moderate or greater (2-3) Un altro argomento dibattuto è rappresentato dal fatto che raggiungere la guarigione mucosale possa o meno rappresentare un utile obiettivo terapeutico. In uno studio cooperativo italiano presentato da Meucci e colleghi allo scorso DDW, 80 pazienti con un episodio lieve-moderato di colite ulcerosa (almeno oltre giunzione retto-sigma) sono stati arruolati e trattati con mesalazina topica ed orale per 6 settimane. Al termine di questo trattamento è stata valutata l’attività endoscopica nei soli responder che erano 61 (75%). Solo 5 pazienti (8%) presentavano una significativa attività endoscopica residua (erosioni e/o ulcere), e la loro prognosi in termini di recidiva a breve termine è risultata significativamente assai peggiore rispetto a quella dei pazienti che associavano alla risposta clinica la guarigione endoscopica: Nei pazienti con attività endoscopica residua il rischio di recidiva è risultato essere dell’80% a un anno (ma anche a 6 mesi), mentre per quelli privi di attività endoscopica ed in remissione clinica il tasso di recidiva ad un anno è stato solo del 20% Meucci G, et al. DDW 2006 (A)

Clinical remission at week 30 by mucosal healing at week 8 Ed il raggiungimento della guarigione mucosale è assolutamente importante se si considera che circa un paziente ogni 2 che hanno raggiunto la guarigione mucosa alla settimana 8 sarà in remissione CLINICA a 6 mesi, alla settimana 30, mentre solo circa un paziente ogni 10 senza guarigione endoscopica alla settimana 8 avrà ancora una remissione CLINICA allo scadere dei 6 mesi, alla settimana 30. Pertanto la guarigione della mucosa anche in questo campo anticipa il mantenimento della remissione clinica, che rappresenta il principale outcome della strategia terapeutica. Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005

Mucosal Healing 2. Dobbiamo basare la terapia sul MH? 3. Il MH è associato a minori recidive dopo la sospensione della terapia?

Mucosal Healing Qual è l’impatto del grado di guarigione intestinale sul decorso della malattia? Qual è l’impatto della durata di malattia sulla guarigione intestinale?

Strategie terapeutiche

Strategie terapeutiche Quali farmaci raggiungono il MH? ACT 1 e 2

Post-hoc analisi ACT 1 e 2 Colombel et al, Gastroenterology 2011

Post-hoc analisi ACT 1 e 2 Colombel et al, Gastroenterology 2011

Mucosal healing Ridotto tasso di colectomie Ridotto uso di steroidi Aumentato tasso di remissione senza steroidi

Terapia Step-up Pazienti ambulatoriali Pazienti ricoverati Salicilati Steroidi orali o topici Aza/6-MP Infliximab Steroidi ev Ciclosporina o Infliximab Chirurgia

Adalimumab nella Colite Ulcerosa RCT multicentrico106 paz con CU moderata-severa naive agli anti-TNF Remissione clinica a 8 settimane Reinisch, Gut 2011

Adalimumab nella Colite Ulcerosa RCT multicentrico 494 paz con CU moderata-severa P=0.19 P=0.04 Remissione clinica Sandborn, Gastroenterology 2012