DIFETTI DI CRESCITA E M. CELIACA Alfredo Caputo U.O.C. di Endocrinologia Osp. Villa Sofia-V.Cervello

Deficit di crescita e bassa statura Definizione di bassa statura : statura al di sotto il 3°C o - 2DS Deficit di crescita : rallentamento della velocità di crescita ( 5-6 cm/anno in un soggetto in età pre-pubere)

ACCRESCIMENTO Il processo di accrescimento inizia con la prima mitosi dell’uovo fecondato,prosegue dopo la nascita e termina quando l’organismo umano ,alla conclusione del periodo puberale,avrà raggiunto la conformazione e le funzioni dell’età adulta

FISIOLOGIA DELL’ACCRESCIMENTO La CRESCITA ( I massa I dimensioni) va in parallelo con lo SVILUPPO (differenziazione morfologica e funzionale dei tessuti ed organi). Nel primo anno di vita la VELOCITA’ DI CRESCITA è molto elevata ( il peso raddoppia,la lunghezza aumenta del 50%) e varia dai 2-3 cm/mese (vc/anno 25-35 cm /anno) nel I° bimestre ad 1 cm/mese (8-10 cm/anno) nei mesi successivi. In seguito la velocità di crescita si riduce (5-6 cm/anno) fino al termine del periodo pre-puberale. Alla pubertà si verifica una brusca accelerazione (SCATTO DI CRESCITA) > nei soggetti di sesso maschile, che porterà ,al termine del periodo di maturazione sessuale , alla statura definitiva(saldatura delle cartilagini metafisarie delle ossa lunghe)

Meccanismi dell’accrescimento I meccanismi che presiedono a crescita e sviluppo sono predisposti da un preciso PROGRAMMA GENETICO su cui intervengono Fattori : ormonali nervosi nutrizionali ambientali patologici

Meccanismi ormonali GH ed IGF1 (somatomedina C) hanno un ruolo dominante nella crescita post-natale . Sono altresì importanti : ormoni tiroidei steroidi sessuali(adrenarca,pubertà) glicocorticoidi

GH GH : ormone peptidico (191 AA) prodotto dalle c. somatotrope della adenoipofisi -circola legato alla GH-BP (riserva ormonale) -ha una secrezione pulsatile (un pulse secretorio ogni 2-4 h) - ritmo circadiano:la maggior parte della secrezione avviene nelle ore notturne (rapporto giorno/notte 1:4) - è regolato : GHRH(ipotalamo),SMS(ipotalamo) ,GHRelina(stomaco),substrati energetici(glucosio ,NEFA,aminoacidi) - azioni biologiche dirette (met. glucidico e lipidico) indirette (IGF1) crescita somatica

IGF1 Polipeptide (90% proveniente dal fegato) azione ormonale ( a distanza) fattore di crescita locale ( azione paracrina o autocrina) Circola legato ad una proteina di trasporto (IGFBP-3) che ne prolunga la permanenza in circolo rendendone stabile la concentrazione nel corso della giornata Il livello plasmatico della IGF1 (e della IGFBP-3 ) è proporzionale alla concentrazione media del GH ,non risente del ritmo circadiano e pulsatile , dunque può essere considerato una misura integrata dell’attività somatotropa I livelli di IGF1 variano in rapporto all’età (minimi alla nascita,picco nel periodo puberale,successiva progressiva riduzione negli anni seguenti) -è responsabile di effetti anabolici (met.proteico ) e sulla differenziazione e proliferazione cellulare che sono alla base dei processi di accrescimento

GH-IGF1 La funzione più “vistosa” del complesso GH-IGF1 è la promozione della crescita lineare che avviene durante il periodo dello sviluppo e si conclude alla pubertà con la chiusura delle cartilagini di accrescimento (statura definitiva)

DIFETTI DI CRESCITA E MALATTIA CELIACA ENTITA’ DEL PROBLEMA A)La prevalenza della m. celiaca nella popolazione scolastica italiana è compresa tra 1:230 e 1:106 (gastoenterology 2005 :128 :s68-s73 –Acta paediatric 1995 ;84:672-676) :asintomatici nel 50% dei casi B)La prevalenza della m. celiaca nei bambini con bassa statura varia dall’1.7 al 59.1 % (TAB1)

fisiopatologia Il meccanismo che determina il deficit di crescita nella m. celiaca non è stato ancora completamente chiarito. Sembra tuttavia che il ruolo maggiore sia giocato dal deficit di assorbimento di fattori nutrizionali(proteine , oligoelementi, vitamine…) In questa ottica si inseriscono alcuni recenti lavori che identificherebbero nel conseguente deficit di GHrelina il fattore determinante principale dell’ “empasse” dell’asse GH-IGF1 che caratterizza la m. celiaca (Pediatr Endocrinol Rev 2009 Jun;6(4).457-63) Tanto è vero che la dieta gluten free è quasi sempre associata ad un marcato incremento della crescita lineare (c.d. catch up growth)

fisiopatologia In altri pazienti si configura una sorta di “resistenza al GH “ ovvero : bassi valori plasmatici di IGF1 con valori di GH normali/alti . In questi casi il sistema GH-IGF1 si «indirizza « verso la sopravvivenza. Si riducono le attività anaboliche del GH ( sintesi proteica,glicogenolisi…) e le poche calorie disponibili vengono utilizzate per il mantenimento del metabolismo basale (sopravvivenza). Anche in questi soggetti l’avvio della dieta gluten free si accompagna ad un rapido recupero di accrescimento lineare . In alcuni pazienti, infine, la dieta gluten free non si accompagna ad un rapido catch up della crescita lineare . In questa ultima condizione bassi valori di IGF1 si associano a valori di GH normali/bassi e non responsivi ai test farmacologici di stimolo per il GH (test al glucagone,test all’arginina) configurandosi un deficit isolato di GH associato alla m. celiaca . Sono questi i pazienti che possono beneficiare dello schema dieta gluten free + terapia con GH ricombinante (Clinical Endocrinology Jun 2011 vol.74 pg 791-792; Pediatr.Endocrinol Rev .2009 Jun ;6(4):457-63

PATOLOGIA INFIAMMATORIA IPOFISARIA C+ ghiandola globosa peduncolo ispessito T1 C+

Epidemiologia 30 casi di ipofisite autoimmune descritti al 1989 * 16/07/96 Epidemiologia 30 casi di ipofisite autoimmune descritti al 1989 379 casi descritti dal 1962 al 2004 81 casi descritti dal 2005 al 2007 Veniamo all’ipofisite autoimmune, sempre tratto dallo stesso sito internet vediamo che è presente un chiaro trend all’incremento della malattia Al 1989 erano stati descritti 30 casi Dal 1962 al 2004 i casi descritti erano saliti esponenzialmente a 379 Ulteriori 81 casi sono stati riportati in letteratura dal 2005 al 2007 per un totale di 460 L’uso della RMN ha naturalmente giocato un ruolo importante nella diagnostica come già ci hanno fatto vedere i relatori che mi hanno preceduto N. Hypophysitis Research Center web site: http://pathology2.jhu.edu/hypophysitis *

riepilogando Iniziata la dieta gluten free si assiste ad un rapido incremento della crescita lineare(catch up growth) . I valori di IGF1 si normalizzano e ,parallelamente , si normalizza la curva di crescita del paziente Se la velocità di crescita rimane bassa (poor catch up growth) ,ed i valori di IGF1 non diventano normali per l’età bisogna pensare ad un deficit di GH associato : dosaggio del GH basale e dopo stimolo farmacologico con glucagone e/o arginina)

SPA Ma bisogna pensare che un deficit di crescita nel soggetto celiaco può correlarsi alla presenza di una poliendocrinopatia autoimmune (SPA : s. poliendocrine autoimmuni tipo I, II,III,IV): Tireopatia autoimmune Diabete mellito tipo I Insufficienza gonadica autoimmune (deficit di crescita + ritardo puberale ) Surrenopatia autoimmune Ipofisite autoimmune

APS in children Rare Rare Frequent Frequent AIRE gene HLA-DR3/DR4 Thyroid autoimmunity + Type 1 DM or Celiac disease Gastric autoimmunity APS-1 Chr. Candidiasis and/or Chr. Hypoparathyodism and /or Addison’s disease APS-2 Addison’s disease + Chronic Thyroiditis and/or Type 1 diabetes APS-4 Type 1 DM + Celiac disease or Gastric autoimmunity Rare AIRE gene Mutations Rare HLA-DR3/DR4 Frequent HLA-linked Frequent HLA-linked

AUTOIMMUNE THYROID DISEASES APS-3 (Betterle et al. Endocrine Reviews 23: 327; 2002) AUTOIMMUNE THYROID DISEASES Hashimoto’s thyroiditis Endocrine Ophthalmopathy Idiopatic Myxedema Graves’ disease Pretibial Myxedema Symptomless thyroiditis + + + + Atrophic Gastritis Pernicious Anemia Celiac Disease Inflam. Bowel Diseases Biliary cirrhosis Autoim. hepatitis Sclerosing Cholangitis Vitiligo Alopecia Myasthenia Gravis Stiff-person Syndrome Multiple sclerosis Hemolitic anemia Autoimmune Piastrinopenia Type 1 DM Hirata’s disease POF Adenohypophysitis Neurohypophysitis Hypoparathyroidism SLE/LED Sjögren’s syndrome Rheumatoid arthritis Mixed conn. tissue dis. Seronegative arthritis Systemic Scleroderma Antiphospholipid s. Vasculitis Endocrinopathies 3A Diseases of liver, Gastro-intestinal apparatus 3B Diseases of skin, nervous system, hemopoietic system 3C Collagenous Diseases or Vasculitis 3D

Dunque E’ sempre opportuna, come peraltro consigliato dalle più recenti consensus sull’argomento , una valutazione endocrinologica del paziente con m. celiaca che comprenda : Valutazione auxologica ( età ossea ,età staturale, v. di crescita)e dello stadio puberale (grado di maturazione sessuale : stadi di sviluppo sessuale sec. Tanner ) FT4 TSH AAT TPO GH IGF1 LH FSH E2/TT Glicemia basale (ev. OGTT) ACTH-cortisolo ore 8.00 ore 20.00 (se si sospetta una patologia surrenalica)

GRAZIE PER L’ATTENZIONE