Danno epatico da farmaci e alcol Steatosi epatica Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante primitiva

Patologia epatica da farmaci Ampio spettro di sindromi clinico-patologiche in cui il danno epatico è causato dall’assunzione di farmaci Il fegato è coinvolto nel 3-10% delle reazioni avverse da farmaci Si stima che il 20-30% di insufficienza epatica acuta sia correlata ai farmaci

Ruolo chiave del fegato nei meccanismi di biotrasformazione ed eliminazione dei farmaci, in particolari di quelli assunti per via orale Fase 1 (biotrasformazione in metaboliti solubili attraverso reazioni di ossidazione, idrolisi) si svolge nel reticolo endoplasmico e può condurre alla formazione di metaboliti tossici Fase 2 (coniugazione con ac. glicuronico, glutatione, acido acetico ecc.) ha un significato prevalentemente protettivo ed il danno epatico si manifesta in caso di un difetto della reazione Molti farmaci subiscono trasformazioni prevalentemente di un solo tipo

Meccanismi patogenetici Reazione tossica diretta - legata alla tossicità intrinseca del farmaco e dipende da una sovrapproduzione di metaboliti reattivi che alterano importanti funzioni epatocellulari - è dose dipendente, compare a breve distanza di tempo e la riesposizione a dosi terapeutiche non provoca danno Reazione idiosincrasica - legata alla formazione di neo-antigeni epatocitari per opera di metaboliti reattivi che si legano alle proteine epatocitarie - è dose indipendente, compare dopo un periodo oscillante da 1 settimana ad 1 mese dall’assunzione del farmaco e si può associare a reazioni di ipersensibilità (febbre, brivido, artralgie, eritema cutaneo ecc) - la riesposizione determina la ricomparsa in tempi più brevi della prima volta

Quadri clinici Epatite acuta Epatite colestatica Colestasi Epatite cronica (nitrofurantoina, ossifenacetina, isoniazide ecc) Fibrosi epatica cirrosi Steatosi steatoepatite

Criteri per la diagnosi Sospetto di epatotossicità - farmaco già noto per il rischio epatotossico - sequenza temporale Esclusione di altre cause Miglioramento dopo la sospensione Recidiva dopo la somministrazione accidentale Difficoltà diagnostica quando coesistono altre cause !

Attenzione alla medicina alternativa!!!

Patologia epatica da alcol Danno acuto o cronico del fegato indotto da uso incongruo di bevande alcoliche Responsabilità dell’etanolo (da solo o in associazione con altri fattori) in circa il 50% delle cirrosi Rilevante problema sociale Obiettivo: ridurre il consumo alcolico al giorno a 40 gr per l’uomo e 20 gr per la donna

Metabolismo dell’etanolo Assorbimento per diffusione a livello dello stomaco, duodeno, digiuno superiore 20% del metabolismo nello stomaco, 80% nel fegato (epatociti della regione centro-lobulare) Il metabolismo dell’alcol nell’epatocita porta a: - produzione di acetaldeide (Etanolo acetaldeide ac.acetico CO2+H2O) - produzione di radicali liberi Ruolo importante dei mitocondri dove si può verificare - danno delle membrane - rilascio di fattori mitocondriali Ruolo importante dell’epatocita che contiene numerosi sistemi enzimatici per contrastare la produzione di specie radicaliche Quando le capacità di detossificazione si riducono si verifica uno stress ossidativo con conseguente danno delle membrane cellulari L’alterata funzione mitocondriale porta ad una ridotta ossidazione degli acidi grassi da cui accumulo di trigliceridi nell’epatocita (steatosi)

Cofattori implicati nel danno epatico Fattori legati all’ospite Durata ed entità del consumo Predisposizione genetica Sesso ed età Dieta Fattori esogeni Virus epatitici Xenobiotici

Quadri clinico-patologici Epatite acuta Steatosi epatica Epatite cronica Cirrosi

Patologia extra-epatica da alcol Cardiovascolare (cardiomiopatia dilatativa, ipertensione arteriosa) Endocrino-metabolico (ipogonadismo, iperestrogenismo, turbe del metabolismo glucidico) Neuromuscolare (polineuropatia, demenza) Pancreas (pancreatiti acute e croniche) Emopoietico (deficit di folati, leucocitosi, disfunzione piastrinica, alterazione dei macrofagi e linfociti)

Steatosi non-alcolica: spettro di quadri anatomo-clinici accomunati dalla presenza di grasso negli epatociti

Steatosi non-alcolica Primitiva Secondaria Diabete mellito (tipo II) Obesità Iperlipidemia Ipertensione arteriosa Varie Farmaci NUTRIZIONALE Estrogeni sintetici Amiodarone Nifedipina Corticosteroidi Aspirina Calcio antagonisti Tamoxifene Methotrexate Acido valproico Abeta/ipobeta lipoproteinemia Fegato grasso della gravidanza Tossine ambientali Colite ulcerosa, M. di Crohn HIV Malnutrizione Inattività fisica Nutrizione parenterale totale Rapido calo ponderale Chirurgia per l’obesità

Trigliceridi Obesità centrale HDL Colesterolo Pressione arteriosa Glicemia basale Sindrome metabolica Insieme di fattori di rischio di origine metabolica, tra loro correlati, che inducono lo sviluppo di una malattia cardiovascolare aterosclerotica Patogenesi: Insulinoresistenza

Insulino resistenza Condizione in cui quantità fisiologiche di insulina producono una risposta biologica ridotta, cui consegue iperinsulinemia Grasso addominale resistente all’azione antilipolitica dell’insulina Aumentato flusso portale di acidi grassi liberi diretti al fegato dove riducono la sensibilità all’azione insulinica Ridotta clearance epatica dell’insulina

= > Equilibrio dei grassi Accumulo dei grassi Input Output Grassi Captazione Sintesi Degradazione Eliminazione Accumulo dei grassi Grassi > Grassi

Steatoepatite non-alcolica NASH Tipo 1: Steatosi Tipo 2: Steatosi + infiammazione Tipo 3: Steatosi + degenerazione palloniforme Tipo 4: Steatosi + fibrosi e/o corpi di Mallory Tipi 3 e 4 sono considerati NASH Steatosi Inflammation Infiammazione Steatoepatite non-alcolica (NASH) NASH = steatoepatite non-alcolica

Fattori di rischio per la progressione della NASH verso la cirrosi Età > 50 aa Body mass index > 28 Kg/m2 Attività necroinfiammatoria ALT > 2x normale AST/ALT > 1 Ipertrigliceridemia > 150 mg/dL Insulino resistenza Diabete mellito Ipertensione

Colestasi intraepatica Da cause parenchimali - epatiti virali - epatite alcolica - epatite da farmaci - epatiti autoimmuni - colestasi della gravidanza Su base genetica Sindromi da vanificazione dei dotti biliari non genetiche - Cirrosi biliare primitiva (CBP) - Colangite sclerosante primitiva (CSP) - Colangite autoimmune (CBP AMA-negativa) - Sindromi da overlap CBP o CSP/epatite autoimmune - Duttopenia idiopatica dell’adulto Infettive - da colangite batterica - da sepsi generalizzata - da infezioni del fegato e delle vie biliari (virus, miceti, parassiti) Da calcolosi intraepatica Neoplastiche - da sindrome paraneoplastica - da infiltrazione epatica - da compressione dell’albero biliare Post-trapianto di fegato

Cirrosi biliare primitiva Distruzione dei dotti biliari intraepatici con progressiva fibrosi e cirrosi Colangite sclerosante primitiva Progressiva fibrosi e scomparsa dei dotti biliari intra e/o extraepatici

Cirrosi biliare primitiva Caratteristiche cliniche PREVALE NELLE DONNE Malattia asintomatica Malattia sintomatica Malattia scompensata Tests di laboratorio ALP, GGT, Col, IgM Autoanticorpi AMA (Ab anti-mitocondrio) Istologia

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Anticorpi anti-mitocondrio Tubuli del rene di ratto; IFL più intensa a livello delle anse di Henle rispetto ai tubuli prossimali e distali Cellule parietali dello stomaco di ratto Epatociti del fegato di ratto

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA (caratteristiche istologiche) Stadio 1: Danno ai duttuli biliari Stadio 2: Proliferazione duttulare Stadio 3: Fibrosi con setti porto-portali Stadio 4: Cirrosi micronodulare

Colangite sclerosante primitiva Associata nel 50-70% dei casi a malattia infiammatoria cronica intestinale Prevalente nei maschi (2:1), giovani Fattori infettivi, genetici, immunologici Associazione con anticorpi p-ANCA (26-85%) Decorso variabile Incremento enzimi di colestasi Episodi colangitici (dolore, febbre, ittero)

COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA ERCP/Colangio RMN Istologia Anticorpi p-ANCA