HCV: sliding doors Mantenere il paziente in trattamento Cosimo Colletta Novara, 5 dicembre 2013

Gestione del paziente Mantenere aderenza ottimale Ridurre il numero di drop-out Effetti collaterali Comorbidità Severità della malattia di base

Anemia Cause Ribavirina: emolisi dose dipendente (regredisce 8 sett. dopo sospensione) PegIFN: soppressione midollare DAA: soppressione midollare (si risolve 12 sett. dopo sospensione) La soppressione midollare riduce la reticolocitosi compensatoria Entità Dual therapy (- 3 g/dl) Triple therapy (- 4 g/dl)* * Il alcuni casi il calo può essere maggiore! McHutchinson JG, et al. Liver Int. 2006; 26: 389-398 Sulkowski MS, et al. J Viral Hepat. 2004; 11:243-250

Rischio di Anemia Dual: 20-30%, TVR:39%, BOC: 49% Anemia grado 2: < 10 g/dl Dual 29%, BOC 49% (SPRINT-2) Dual 14%, TVR 36% (ADVANCE), TVR 39% (ILLUMINATE) Anemia grado 3: < 8.5 g/dl BOC 9%, TVR 9% (ADVANCE), TVR 6% (ILLUMINATE) Rischio Anemia nel paziente cirrotico Hb < 9 g/dl: 29% Hb < 8 g/dl: 14% Ghany MG, et al. Hepatology. 2011; 54 (4): 1433-1444 Hynicka LM, et al. The Annals of Pharmacotherapy. 2013; 47:228-236 Hezode C, et al. Journal of Hepatology. 2013; in press, available online 10 May 2013

Studio CUPIC Hb < 9 g/dl: 29%, uso di EPO: 50% Emotrasfusioni: 12% Fattori predittivi di Hb < 8 g/dl e di emotrasfusioni: Sesso femminile (OR 2.2) Età > 65 anni (OR 3) Bassa Hb al basale (OR 5) Fattori predittivi di morte ed eventi severi: Piastrine < 100.000 Albumina < 3.5 g/dl Hezode C, et al. Journal of Hepatology 2013

Fattori di Rischio Età avanzata Bassa Hb al basale Drop > 2 g/dl prime 2 settimane Sesso femminile Bassa conta piastrinica al basale Clearance creatinina al basale Fenotipo aptoglobina Concentrazione plasmatica Ribavirina Variabilità genetica ITPA (identifica i pazienti a maggior rischio) Hynicka LM, et al. The Annals of Pharmacotherapy. 2013; 47:228-236 Hiramatsu N, et al. J Gastroenterol. 2011; 46: 1111-1119 Van Vlierbergh H, et al. J Hepatol. 2001; 34: 911-916 Sulkowski MS, et al. Gastroenterology 2010; 139:1602-1611

Goal e strategie GOAL: Mantenere il tasso Hb su 10 g/dl Mitigare i sintomi Continuare Ribavirina senza compromettere SVR STRATEGIE: Ridurre ribavirina (primo step) Somministrare EPO Emotrasfusioni (se Hb < 8.5 g/dl) Hezode C, et al. Liver Int. 2012; 32-38

Strategie a confronto Telaprevir EPO non consentita Riduzione dose RBV 22% vs. 9% Interruzione trattamento + 5-6% SVR non influenzata da riduzione RBV o da Anemia Boceprevir EPO consentita Riduzione dose RBV 26% vs. 13% SVR simile se riduciamo RBV o se somministriamo EPO SVR influenzata da anemia Sulkowski MS, et al. J Hepatol 2011; 54(suppl 1):S195 Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405-2416 Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-1206

Gestione anemia PRIMO STEP: RIDUZIONE RIBAVIRINA Maggiore necessità con BOC* maggior bisogno di EPO Come ridurre? Quando sospendere? Due dati sono certi: Importanza con la Dual di mantenere 80% della dose iniziale Senza RBV la SVR crolla: Peg + TVR = SVR 36% * Maggior bisogno di EPO per maggiore esposizione 12 settimane vs. 24/44 settimane Product information. Pegasys Nutley, NJ: Hoffman-La Roche Inc., September 2011 Product information. Peg Intron. Whitehouse Station, NJ: Schering Corporation December 2011 Hynicka LM, et al. The Annals of Pharmacotherapy. 2013; 47:228-236 Sulkowski MS, et al. J Viral Hepat. 2004; 11:243-250 Hezode C, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850

Pazienti naive trattati con triplice terapia o con PR Impatto dell’anemia e della ridotta dose di RBV sulla SVR Sulkowski MS, et al. J Hepatol 2011; 54(suppl 1):S195

La riduzione della RBV è sicura

Pazienti naive trattati con triplice terapia o con PR Impatto dell’anemia e della sua gestione sulla SVR Sulkowski MS, et al. J Hepatol 2011; 54(suppl 1):S194

L’importanza dell’anemia

SVR e Riduzione RBV La riduzione della dose di RBV impatta negativamente sulla SVR solo se la dose cumulativa è < 60% di quella pianificata La riduzione della dose di RBV dopo che HCV-RNA è divenuto negativo impatta meno significativamente sulla SVR Se HCV-RNA negativo, il dosaggio di Ribavirina può essere ridotto di 200 mg step by step Reddy KR, et al. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:124-129

Anemia ed eritropoietina Non compromette efficacia della terapia antivirale 40.000 UI la settimana incrementano la reticolocitosi Consente dosi più elevate iniziali di RBV Migliora la qualità di vita attraverso l’incremento di Hb Non aumenta i tassi di SVR L’uso profilattico aumenta la SVR solo per dosi più elevate di RBV Beneficio va bilanciato tenendo conto di costi ed effetti collaterali Trial Boceprevir: utilizzo EPO 43% (quadruplice terapia) Studio CUPIC: 50% dei pazienti ha utilizzato EPO Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217 Dieterich DT, et al. Am J Gastroenterol 2003; 98:2491-2499 Shiffman ML, et al. Hepatology 2007;46: 371-379

Anemia ed eritropoietina Analisi post-hoc 3000 pazienti: Anemia si associa a maggiore SVR EPO incrementa la SVR se somministrata nelle prime 8 settimane Mantenere dosi piene di RBV sino a quando HCV-RNA detectabile Hb incrementa dopo 2 settimane, talora necessarie 6 settimane Sulkowski MS, et al. Gastroenterology 2010; 139:1602-1611 Epogen (Epoetin alfa) for injection (package insert). Tousand Oaks, CA: Amgen Inc., 2004

SVR associata ad anemia Riduzione di Hb > 3 g/dl: SVR 43.7% Riduzione di Hb < 3 g/dl: SVR 29.9% Anemia si verificava nel 28.6%; di questi 51.9% utilizzava EPO Anemia precoce (prime 8 settimane), EPO si associa a maggiore SVR (45% vs. 25.9%) e a ridotta interruzione del trattamento (12.6% vs 30.1%) per eventi avversi . Sulkowski MS, et al. Gastroenterology 2010; 139:1602-1611

Gestione anemia in corso di triplice Emocromo ogni 2 settimane Ogni settimana: Drop > 2 g/dl PRIME 2 SETTIMANE oppure se Hb < 10 g/dl Ogni 4 settimane: dopo 12 settimane (Hb STABILMENTE > 10 g/dl) Hb 10-10.5 g/dl: RBV ridurre di 200 mg die Hb 9-10 g/dl: RBV 600 mg die, EPO 40.000 UI/settimana Hb 8.5-9 g/dl: RBV 600 mg die, EPO 40.000 UI/settimana, EMOTRASFUSIONE* Hb 7.5-8.5 g/dl: RBV 400 mg die, EPO 40.000 UI/settimana, EMOTRASFUSIONE Hb < 7.5 g/dl: INTERRUZIONE TRATTAMENTO Proseguire EPO mantenendo Hb > 10 g/dl in presenza di RBV 600 mg/die Ridurre EPO a 20.000 UI/sett. se dopo 2 settimane l’incremento del tasso di Hb > 1 g/dl Sospendere EPO se Hb > 12 g/dl Shiffman ML, et al. Hepatology 2007;46: 371-379 Cooper C. In Advances in Treatment, Promise for the Future. Springer Science LLC 2012

Conclusioni Anemia: il risultato dell’emolisi da RBV, perdurante per la soppressione midollare da IFN, a sua volta aggravata dai DAA Il calo medio di Hb è di 4 g/dl, ma può essere maggiore La RBV va ridotta di 200 mg e l’emocromo rivalutato dopo 1 settimana, va sospesa se inferiore a 8.5 g/dl e non si ricorra ad emotrasfusione Se la riduzione della RBV avviene prima che HCV-RNA sia negativo, la probabilità di SVR si riduce EPO incrementa il tasso di Hb e migliora la qualità di vita Negli studi retrospettivi EPO si associa a maggiore SVR e a minore interruzione anticipata del trattamento solo nei pazienti che sviluppino anemia nelle prime 8 settimane di terapia Cooper C. In Advances in Treatment, Promise for the Future. Springer Science LLC 2012

Conclusioni Preservare il dosaggio di RBV attraverso l’uso di EPO, almeno sino a che HCV-RNA non sia negativo SVR maggiore nei pazienti che sviluppano anemia > 3 g/dl Gli studi prospettici non hanno evidenziato un beneficio di EPO, in termini di aumentata SVR, rispetto alla riduzione della dose di RBV EPO, nel contesto epatite C, non si associa a complicanze Emotrasfusioni vanno effettuate per supportare il paziente Anemia emolitica autoimmune: difficile da differenziare, ma un rapido e profondo declino di Hb deve indurre a sospettarla

Crioglobulinemia Le crioglobuline sono rintracciabili in un terzo dei pazienti, ma nei casi asintomatici il trattamento non è necessario La vasculite correlata si ha solo in una minoranza di soggetti (15%) Spettro di malattia variabile: da una lieve porpora con astenia ed artralgie sino a forme severe che pongono a rischio la vita del paziente Condizione associata immunomediata extraepatica che può diventare sistemica nell’estrinsecazione del danno caratterizzata dalla eterogeneità nella presentazione clinica.

Crioglobulinemia mista HCV correlata La terapia di combinazione Peg/RBV consente una SVR variabile nel 40-70% dei casi a seconda del genotipo virale ed una completa regressione dei sintomi in circa il 90% dei pazienti che ottengono la risposta. In questi pazienti la dose di RBV deve essere adattata sulla base della VFG. Nei pazienti con fattori predittivi di non risposta si deve considerare una triplice terapia con inibitori delle proteasi, preceduta da una fase di lead-in.

Ma attenzione … Tuttavia poiché i pazienti affetti da vasculite criocorrelata hanno spesso più di 50 anni c’è da attendersi che l’anemia risulti essere un importante effetto collaterale della triplice con IP In un recente studio di coorte i pazienti trattati con triplice hanno ottenuto la SVR nel 70% dei casi, la risposta clinica completa nel 57%. Tuttavia è stata riscontrato un significativo aumento della pancitopenia di grado 3 e 4 L’interferone può esacerbare la proteinuria nei pazienti con glomerulopatia sottostante

Con boceprevir, peraltro in pazienti con malattia di fegato avanzata, le crio diventavano negative nel 79% dei pazienti già dopo 8 settimane L’espansione clonale delle cellule B ha portato a considerare il rituximab quale trattamento di scelta nella vasculite risultata refrattaria o recidivata dopo terapia antivirale 4 settimane di rituximab IV comportano una risposta nel 75% dei casi con un transitorio incremento dei livelli viremici Rituximab + terapia antivirale: risposta completa e sostenuta nel 55% dei casi con un importante viraggio della popolazione B cellulare verso la policlonalità

Terapia di combinazione: nei pazienti con attività di malattia lieve poiché PegIFN può esacerbare alcune manifestazioni della vasculite come le ulcere cutanee e la neuropatia Pazienti resistenti alla terapia antivirale o con malattia severa bisogna ridurre l’espansione clonale. Questa forma di triplice terapia deve accompagnarsi alla plasmaferesi alla terapia immunosoppressiva. Una strategia di attesa è suggerita nei pazienti asintomatici in cui vengano evidenziate le crioglobuline a meno che non ci si ponga l’obiettivo della eradicazione virale.

Algoritmo di trattamento