Microbiologia clinica della Fibrosi Cistica Giovanni Taccetti - Silvia Campana Centro Regionale Toscano per la Fibrosi Cistica Dipartimento di Pediatria Università di Firenze Firenze, 1 0ttobre 2004

La fibrosi cistica in sintesi ...... La fibrosi cistica è la più frequente malattia letale ereditaria della razza caucasica Incidenza in Italia 1:4447 nuovi nati L’entità del coinvolgimento dell’apparato respiratorio è estremamente variabile Il 90% della mortalità e della morbilità è da attribuire a infezioni delle vie aeree La sopravvivenza è notevolmente migliorata (mediana U.S. Cystic Fibrosis Foundation 31,3 anni)

Le infezioni in bambini con fibrosi cistica Le infezioni in pazienti con fibrosi cistica Registro italiano FC: 3791 pazienti in vita al 31/12/01

Caratteristiche delle infezioni respiratorie nella FC Numero di patogeni limitato Localizzazione esclusiva del germe a livello di bronchi e bronchioli senza episodi di batteriemia clinicamente rilevanti (il paziente FC non è immunodeficiente !) Presenza cronica di germi a livello delle vie aeree con ricorrenti esacerbazioni Flora patogena che (di solito) si modifica con l’età Progressivo sviluppo di resistenza agli antibiotici Possibilità di infezioni crociate

US CF Foundation, annual data report 2001 . US CF Foundation, annual data report 2001

S. aureus… (il nemico storico) Patogeno importante nella FC In epoca pre-antibiotica era il principale patogeno dei pazienti FC. Attualmente esistono antibiotici efficaci verso S. aureus, così l’importanza del germe è diminuita Colonizzazione iniziale da S. aureus e poi da P. aeruginosa Problematica dei ceppi meticillino-resistenti

MRSA in FC In USA il 18% degli isolati di S. aureus sono MRSA Problematiche dei ceppi Nosocomiali di MRSA (multiresistent) e dei ceppi CA-MRSA (acquisiti da comunità) I CA-MRSA hanno un pattern di resistenza agli antibiotici diversoi e non sono multiresistenti. Dati del Centro Regionale Toscano FC (77 ceppi MRSA) N° ceppi testati Sensibile (%) Intermedio (%) Resistente (%) Gentamicina 71 12,6 1,5 85,9 Ciprofloxacin 74 22,9 8,9 68,9 Levofloxacin 60 31,6 10 58,3 Cotrimoxazolo 73 72,6 4,1 23,2 Rifampicina 40 85 2,5 12, Vancomicina 44 84,1 - 15, Teicoplanina 42 83,3 2,3 14 Linezolid 8 100

P. aeruginosa ….. (il nemico attuale) Colonizzazione cronica, il germe non è più eradicabile (definizione: isolamento di P. aeruginosa dalle vie aeree per un periodo di tempo di almeno 6 mesi e/o presenza di specifici anticorpi) Prevalenza colonizzati in aumento Progressivo decremento PFR Aspetto “mucoide” delle colonie (biofilm) 20 10 25 50 75 FEV1 [% dell’atteso]

P. aeruginosa, il biofilm e la FC P. aeruginosa forma un biofilm polisaccaridico che consente: protezione dal sistema immune scarsa penetrazione di antibiotici sopravvivenza del germe senza riproduzione (l’azione degli antibiotici che interferiscono con la sintesi della parete batterica è limitata)

P.aeruginosa: acquisition, survival and FEV1 decrease associated with: chronic decline in pulmonary function increased mortality Demko J Clin Epidemiol 1995; 48: 1041-1049

CF Centre of Florence: lung function decline (FEV1). Mean time of follow-up 4.65 years  SD 1.45 (range 2-8 years) 36 patients ΔFEV1/yr 44 patients

P. aeruginosa: pattern di resistenza agli antibiotici (tutti i ceppi) %

Ceppi epidemici di P. aeruginosa in FC 55 bambini Liverpool (Lancet 1996; 348: 639-42) 22 adulti Manchester (Lancet 2001; 358: 557-58) 5 pazienti Liverpool (Lancet 2001; 358: 558-60) IMPORTANZA DI UNA SORVEGLIANZA BATTERIOLOGICA

B. cepacia: (….il nemico più temibile….) Fitopatogeno responsabile del processo di putrefazione batterica delle erbe Gigliacee In patologia umana occasionali descrizioni - ampio genoma (4-8 Mb) - mutazioni frequenti - resistenza innata a antibiotici %

B. cepacia nella FC Patogeno in grado di determinare 3 quadri: Infezione senza sostanziale progressione danno polmonare (40%) Significativa progressione del danno polmonare (40%) Polmonite necrotizzante - sepsi (20%) Decorso clinico impegnativo in pazienti sottoposti a trapianto polmonare Germe altamente trasmissibile in grado di determinare epidemie

B. cepacia complex e genomovars : concetti in espansione --> B. cenocepacia --> B. dolosa --> B. anthina almeno 9 specie geneticamente diverse all’interno del “complex”, se i test biochimici consentono l’identificazione, si attribuisce al genomovar un nome specifico (ad es. genomovar II --> B. multivorans), altrimenti viene usato il termine genomovar seguito da numerazione romana.

Esperienze cliniche e genomovars Tutti i genomovars sono stati descritti in pazienti FC La maggior parte degli isolati ambientali sono I La maggior parte isolati FC sono tipo III e II La maggior parte dei ceppi epidemici sono genomovar III La maggior parte genomovar III risulta cbl+ La maggior parte delle” sindromi da cepacia” sono causate da genomovar III

Mortalità e decremento FEV1 in corso di infezione da B Mortalità e decremento FEV1 in corso di infezione da B.cepacia complex - Esperienza italiana

Terapia della FC I momenti fondamentali della terapia: …. dal gene al trapianto….. con tutto quello che c’è nel mezzo… Non è ancora disponibile una terapia per risolvere il difetto di base I momenti fondamentali della terapia: trattamento digestivo trattamento della componente respiratoria nutrizionale … vie aeree superiori rimozione delle secrezioni bronchiali educazione respiratoria educazione all’attività fisica controllo broncoirritabilità controllo infezioni respiratorie altro (ABPA, pneumotorace, emottisi, ...)

Terapia antibiotica in FC: le (poche!) certezze che abbiamo In presenza di un quadro suggestivo di riacutizzazione polmonare, indipendentemente dal tipo di germe colonizzante, è giustificato un ciclo parenterale di terapia antibiotica per 2 settimane. La scelta della terapia dei farmaci dovrebbe essere guidata dall’antibiogramma, utilizzando alti dosaggi per la particolare farmacocinetica del paziente FC. Nel caso di colonizzazione cronica da P. aeruginosa: ? Approccio “danese” (cicli e.v. in elezione) o “nord-americano” (cicli e.v. al bisogno). Valutazione costo/efficacia e prevalenza effetti indesiderati! La terapia aerosolica a mesi alterni (tobramicina) riduce la perdita di funzione respiratoria e limita il numero di riacutizzazioni. Efficacia del trattamento con azitromicina sul biofilm

….prevenire è meglio che curare... 1. Segregazione dei pazienti Monitoraggio microbiologico con PFGE (clonalità!) 2. Disinfezione dei locali e delle attrezzature 3. Norme elementari di comportamento dei pazienti 4. Eradicazione in caso di prima colonizzazione da P. aeruginosa (Lancet 2002; 358: 625-26) N °

P. aeruginosa eradication in Florence Since 1992, following the successful Danish research, we treated 57 CF patients at first P. aeruginosa isolation with courses of inhaled colistin combined with oral ciprofloxacin. Based on negative P. aeruginosa throat cultures or sputum samples and immunological surveillance after treatment we achieved eradication of P. aeruginosa in 47 (82%) patients. 10 patients (18%) 47 patients (82%)

P. aeruginosa and regular attendance at CF Centre For some CF patients it may not be possible to eradicate P. aeruginosa simply due to the fact that they did not attend the CF Centre frequently enough to start the eradication treatment to prevent the biofilm establishment. Months 72 36 18 Months 120 12 24

Terapia della FC: conclusioni Legge 548 del 23/12/1993 “Disposizioni per la prevenzione e la cura della Fibrosi Cistica” (G.U. n. 305 del 30/12/1993) … la FC è uno dei cimenti più difficili con cui la medicina moderna deve confrontarsi... le cure coinvolgono tutto l’arco di vita del paziente mettendo a dura prova la tenuta sua e della famiglia.........… l’aspetto rilevante della terapia non sono tanto i numerosi farmaci necessari quanto la strategia del loro impiego .... in un continuo equilibrio con gli impegni e i progetti di vita del paziente ..... Paziente Centro FC Terapia FC Pediatra o Medico di famiglia