Trapani 21 Aprile 2012 Vito Milazzo Il management della AOP in Medicina Generale Vito Milazzo Trapani 21 Aprile 2012

AOP: cenni epidemiologici Prevalenza totale: 3-10% ( MMG 1500 assistibili : 45-150 ) soggetti > 70 anni: prevalenza del 15-30% Sintomi tipici: 10-30% dei pazienti con AOP Sintomi atipici: 30-40% dei pazienti con AOP Assenza sintomi: 30-50% dei pazienti con AOP Solo in 1/3 dei pazienti, AOP è diagnosticata e trattata

AOP: comorbidità

AOP: comorbidità Il rischio di eventi CV maggiori Increased risk VS general population (%) Original event Myocardial infarction Stroke Peripheral arterial disease 5–7 x greater risk (includes death) 3–4 x greater risk (includes TIA) 2–3 x greater risk (includes angina and sudden death) 9 x greater risk 4 x greater risk (includes fatal MI and other CHD death) o.r.: l’odds della malattia tra soggetti esposti , diviso l’odds tra soggetti no esposti. Se > 1 il rischio è implicato nella origine della malattia, se uguale a 1 è ininfluente e se < di 1 è protettivo per la malattia. Il rischio di eventi CV maggiori è correlato alla severità di AOP

Malattia coronarica in pazienti con Arteriopatia Obliterante Periferica Limb: arto

Prevalenza di PAD asintomatica (ABI patologico) e di claudicatio Intermittens nella popolazione Generale

AOP: quadro clinico CLAUDICATIO INTERMITTENT Quadro clinico (descritto come stanchezza, dolore o crampo) riproducibile con l’esercizio fisico ed alleviato dal riposo Localizzazione dolore Localizzazioni lesioni ATS Polpaccio Anca-gluteo Malleolo-piede Gamba Coscia Femoro-poplitee Aorto-iliache Tibiali Poplitee Iliaco-femorali

Epidemiologia La prevalenza della PAD dimostra una correlazione positiva con l’Età 2,5 % Età 40-80 8,3% Età 60-69 18.3% Età 70-79 Prevalenza di PAD asintomatica (ABI patologico) e di claudicatio Intermittens nella popolazioen Generale

Il primo segno clinico è la: claudicatio Intermittens Comparsa di un dolore crampiforme, ripetitivo dei muscoli dell’arto inferiore gamba quando il soggetto cammina o sale le scale e che scompare immediatamente con l’interruzione della marcia

PAD: Stadi della malattia (classificazione secondo Fontaine) Stadio I: asintomatica (ABI < 0,9) Stadio II A: claudicatio intermittens > 200 mt Stadio II B: “ “ < 200 mt Stadio III: dolore a riposo Stadio IV: ulcere e gangrena

SINTOMATOLOGIA DELLA AOP lesioni prossimali : dolore anca, glutei o coscia lesioni distali: dolore al polpaccio claudicatio di piede: malattia infra-poplitea per diagnosi differenziale: sede, durata , intervallo libero di marcia e intervallo massimo di marcia, riproducibilità

ARTERIOPATIA OBLITERANTE PERIFERICA (AOP) Presenza di lesioni stenosanti od ostruenti delle arterie degli arti inferiori Aterosclerosi causa più frequente di PAD Aaltre cause (rare: arteriti) AOP: MANIFESTAZIONE DI ATEROSCLEROSI SISTEMICA

Molti soggetti asintomatici hanno però una PAD diagnosticata mediante l’indice pressorio caviglia/braccio (ABI = ankle-brachial index) anormale = < 0.90

AOP: fattori di rischio Tabagismo Diabete/iperglicemia Età Ipertensione arteriosa Dislipidemie Insufficienza renale Sesso maschile Etnia OR è definito come l’Odds della malattia tra soggetti esposti , diviso l’odds della malattia tra soggetti non esposti. Se il valore è uguale a 1 il fattore di rischio è ininfluente sulla comparsa della malattia , se è > di 1 il fattore di rischio puo’ essere implicato nella comparsa della malattia , se il fattore è < di 1 il f.r. in realtà è una difesa contro la malattia.

Prevalence of “traditional” cardiovascular risk factors in persons with PAD (Selvin & Erlinger, Circulation 2004) Hypercholesterolemia 60% Hypertension 74% Diabetes 26% Current smokers 33% At least 1 factor 95% 2 or more factors 72%

Controllo dei fattori di rischio: FUMO Il fumo è, insieme al diabete, il fattore di rischio più importante per la progressione dell’AOP Più dell’80% dei pazienti con AOP è fumatore o ex-fumatore “Heavy smokers” hanno rischio x 4 di claudicatio intermittent Gravità AOP aumenta con n° sigarette Il fumo è associato ad un’incidenza di amputazione 11 volte maggiore Associazione con AOP più importante che con CAD OBIETTIVO: CESSAZIONE COMPLETA METODI Educazione sanitaria Programmi formali di cessazione con assistenza di psicoanalisi Terapia sostitutiva con nicotina → cerotti transdermici, gomme, spray nasali… Farmaci → FDA si a bupropione (ZYBAN) no a clonidina (CATAPRESAN) e nortriptilina (PAMELOR) Integratori: iperico e biancospino Agopuntura

Controllo dei fattori di rischio: FUMO EFFETTI Riduzione del rischio di morte per cause cardiovascolari Rallentata evoluzione AOP → CLI Miglior esito degli interventi di rivascolarizzazione Può aumentare l’autonomia di marcia Ad 1 anno Ma a lungo termine… 0.1% da soli 5% con programma educativo sanitario 16% con terapia sostitutiva 30% con bupoprione …..solo il 10% riesce a smettere Rigotti NA, N Eng J Med 2002 Jorenby DE , N Eng J Med 1999

Lipid modification Statin treatment in subjects with PAD Several reports documented a reduction of new cases or worsening of PAD and improvement of claudication Statin use is associated with superior leg functioning independent of cholesterol levels and other potential confounders (McDermott et al., Circulation 2003) 19% relative reduction in major cardiovascular events independent of age, sex, lipid levels (Heart Protection Study, Lancet 2002) Worsening peggioramnto Leg : gamba

Controllo dei fattori di rischio: DISLIPIDEMIA METODI - Modifica stile vita (dieta ed attività fisica regolare) Farmaci: Statine Fibrati (efficacia non provata su AOP, ma solo su CAD) EFFETTI (solo statine) - Aumento autonomia di marcia Aumento ABI Rallenta progressione AOP - Miglioramento qualità della vita - Miglioramento outcome perioperatori - Riduzione del rischio cardiovascolare Cochrane Reviews 2007

Controllo dei fattori di rischio: DISLIPIDEMIA Oltre ad abbassare i livelli di lipidi, le statine possono ridurre il grado di infiammazione come dimostrato dalla riduzione dei livelli ematici di PCR Albert MA et al: JAMA 2001 Pazienti che hanno livelli più bassi di PCR dopo terapia con statine hanno un outcome clinico migliore, a prescindere dal riscontro lipidico ottenuto Ridker PM et al: N Eng J Med 2005 “…Alte dosi di statine e livelli più bassi di LDL-colesterolo sono entrambi indipendentemente associati con un migliore outcome in pazienti con AOP. Questi risultati supportano l’idea che le statine abbiano effetti favorevoli non solo per la capacità di abbassare i livelli plasmatici di lipidi, e dovrebbero quindi essere considerati in tutti i pazienti con AOP, a prescindere dai livelli plasmatici di lipidi” Harm Feringa et al: J Vasc Surg 2007

Controllo dei fattori di rischio: DIABETE METODI Dieta, calo ponderale, esercizio fisico Farmaci (insulina, Ipoglicemizzanti orali, etc.) EFFETTI Favorevoli, ben documentati, sulla progressione della microangiopatia (retinopatia e nefropatia) Miglioramento degli outcome cardiovascolari Non esistono trials controllati sugli effetti della terapia antidiabetica sulla storia naturale dell’AOP

Approccio diagnostico ai paz con sospetta PAD Anamnesi corretta Esame obbiettivo accurato Indice caviglia-braccio (ABI) e pressioni segmentarie Doppler CW Eco(color) doppler pan-arterioso (Pletismografia strain-gauge) ? Arteriografia arti inferiori

Indice pressorio caviglia-braccio (ABI: ankle-brachial index) Misurazione indice caviglia –braccio (indice di Winsor) A livello di art. tibiali ant. e post ABI = pressione sistolica alla caviglia / pressione sistolica brachiale : V.n >1 Se ABI < 0.9 indice prognostico negativo per rischio cardiovascolare

Management ed Esami Strumentali Claudicatio Non Invalidante Sforzo IMLr : Intervallo di marcia libero relativo; IMLa : Intervallo di maarci libero assoluito. Sbilanciamento del dell’equilibrio microcircolatorio

Management ed Esami Strumentali Claudicatio Invalidante Non esiste alcuna relazione diretta fra Perfusione-ossigenazione e performance deambulatoria L’autonomia di marcia dipende dall’adattamento al lavoro in ischemia con tendenza al viraggio dal metabolismo aerobico a quello anaerobico con Acidosi metabolica IMLr : Intervallo di marcia libero relativo; IMLa : Intervallo di maarci libero assoluito.

PAD è in genere una malattia benigna. Evoluzione in 5 a in persone con PAD e claudicatio = ~ 5%-10% rivascolarizzazione 5% ischemia critica 1%-4% amputazione (Ouriel K., Lancet 2001) tuttavia…… Prevalenza di altre CVD in paz. con PAD è alta 33% (Selvin & Erlinger, Circulation 2004)

Associazione di PAD con Cardiopatia Ischemica e Malattia Cerebrovascolare Circa il 50% dei claudicanti soffre anche di angina Paz con angina hanno 6 volte la probabilità di PAD Paz con PAD asintomatici = hanno 2-3 volte il rischio di eventi coronarici in 5-8 a di follow-up (Fowkes F.G.R., Atherosclerosis 1997)

83 % dei pazienti e 49% dei loro Medici di famiglia Sottovalutazione della patologia Su 1000 soggetti con PAD 83 % dei pazienti e 49% dei loro Medici di famiglia non conoscono/sottovalutano la Diagnosi ( Hirsc et al : Pad detection awebwess, treatment in primary care. Jama 2001.

Sottovalutazione della patologia Pazienti : Sottostima dei rischi di eventi cardiovascolari e Sottostima della necessità di trattamento Medici : Meno ipolipemizzanti, antiaggreganti ecc. ai pazienti con PAD rispetto a coronaropatici Inizio del trattamento a valore soglia di LDL-Colesterolo > di quello dei coronaropatici.

Raccomandazioni per lo screening delle AOP Soggetti a rischio di PAD Chi sono ? Età < 50 anni e presenza di Diabete ed ulteriore fattore di rischio c.v. Età tra i 50 e i 69 anni con storia di fumo e/o diabete Età >_ 70 anni Sintomi suggestivi di C.I. Concomitanza di patologia carotidea, cardiaca, renale ACC/AHA Guidelines JACC 2006

Epidemiologia clinica storia naturale della C.I. 1000 pz con AOP 700 claudicazione Non invalidante 300 claudicazione Non invalidante 75 peggioramento dolore a riposo intermittente 225 claudicazione Invalidante stabile Nei ¾ dei pz la Claudicatio rimane stabile per tutta la vita . Rappresenta quindi una condizione epidemiologicamente benigna. Particilare attenzione deve essere rivolta alla identificazione del 25% destinato ad evolvere , il 6% verso una Claudicatio invalidante e 1,5 % -3% verso l’ischemia critica . con alto rischio di amputazione (IC). 15 peggioramento ic 60 peggioramento claudicazione e dolore a riposo 3 amputazione 6 procedure rivascolarizzanti 9 salvataggio arto 3 altre terapie 54 altre terapie

Esame Clinico E’ generalmente sufficiente per confermare la diagnosi di arteriopatia obliterante degli arti inferiori25 e deve essere orientato alla ricerca di  patologie correlate. L’anamnesi non deve essere limitata solo alla valutazione della situazione vascolare, ma deve essere orientata alla ricerca di fattori di rischio (tabagismo, dislipemia, ipertensione arteriosa, diabete) ed altre patologie correlate (cardiopatia, insufficienza cerebro-vascolare, respiratoria, renale, anemia, policitemia, stati di ipercoagulabilità, ecc.) L’esame clinico è generalmente sufficiente per confermare la diagnosi di arteriopatia obliterante degli arti inferiori e deve essere orientato alla ricerca di patologie correlate. Raccomandazione Grado A,livello 1b

Esami ultrasonografici   La palpazione dell’aorta addominale, del polso femorale, popliteo, tibiale posteriore e pedidio; l’auscultazione di soffi può fornire utili informazioni aggiuntive.  Esami ultrasonografici L’indice pressorio caviglia/braccio è un semplice test, eseguibile anche con pocket doppler, che fornisce una valutazione quantitativa, sempre ripetibile, del flusso e pertanto della gravità della patologia correlata alla sintomatologia riferita dal paziente28 Deve essere rilevato al momento della prima visita in entrambe gli arti e controllato ad ogni peggioramento della sintomatologia. Il primo accertamento, oltre alla valutazione clinica è ultrasonografico ed è rappresentato dalla valutazione emodinamica, che viene efffettuata con la determinazione della pressione sistolica alla caviglia e dalla determinazione del rapporto pressorio caviglia-braccio. Raccomandazione 1, Grado A  

Ecodoppler arterioso arti inferiori L’eco-color-Doppler può essere utilizzato come esame non invasivo per localizzare e valutare la sede e la gravità della lesione arteriosa responsabile della sintomatologia e l’eventuale associazione di patologia aneurismatica particolarmente indicato per lo studio morfologico della biforcazione femorale, della femorale superficiale, profonda e poplitea31 L' ecocolor-Doppler è l’esame di primo livello per lo studio morfologico di segmenti delle arterie dell’arto inferiore. E’ particolarmente indicato per lo studio della biforcazione femorale e delle arterie femorali.superficiale e profonda Raccomandazione 7 Grado C

Diagnostica per immagini di 2°livello Negli ultimi anni la disponibilità di nuove apparecchiature multislice hanno aumentato significativamente la sensibilità e la specificità dell’angio-TC nella diagnostica delle arteriopatie periferiche. Possibilità di una valutazione morfologica (associazione con patologia aneurismatica, presenza di dissezione) e qualitativa (calcificazioni) del vaso, con la disponibilità di particolari software di ricostruzione (MIP, MPR, VRT) è possibile ottenere immagini dell’albero arterioso del tutto sovrapponibili a quelle angiografiche Il limite di questa metodica è rappresentato dallo studio dei vasi di gamba in presenza di estese calcificazioni. In queste circostanze l’utilizzo dell’angio-RM ha una maggiore sensibilità e specificità in quanto risulta meno influenzata dalla presenza di calcificazioni anche se risulta spesso difficoltoso distinguere tra stenosi e ostruzioni.

Diagnostica per immagini di 2°livello   Diagnostica per immagini di 2°livello L’angioRM è indicata inoltre nei pazienti nei quali è controindicato l’uso di mezzo di contrasto iodato. Raccomandazione11, Grado B L’angiografia è un esame invasivo e gravato da un certo tasso di morbilità (0.1% di reazioni gravi al mezzo di contrasto42 e mortalità (0.16%)4 L’angiografia è indicata solo nei pazienti in cui si ipotizzi una rivascolarizzazione, al fine d’identificare la lesione responsabile. Raccomandazione 13, Grado A  

Diagnostica per immagini di 2°livello   Diagnostica per immagini di 2°livello L' angiografia e’ indicata solo nei pazienti con patologia arteriosa multifocale o nei pazienti destinati ad intervento chirurgico nei quali la diagnostica non invasiva non sia ritenuta sufficiente (10-15% dei casi), in funzione della tecnica che si intende utilizzare. Raccomandazione 14, Grado B

Percorsi Diagnostico-Terapeutici, sono la traduzione delle raccomandazioni delle linee guida (LLGG) adattata ad uno specifico contesto organizzativo, prevalentemente locale

Definizione delle Priorità La priorità dell’AOP, al fine di redigere un PDT ad hoc è stata valutata secondo criteri oggettivi di prevalenza, urgenza, gravità e possibilità di intervento. aL’AOP, infatti, è una condizione clinica associata ad elevata mortalità e che condivide con la patologia cardio e cerebrovascolare i medesimi fattori di rischio e meccanismi di danno vascolare. Essa si presenta come un problema di salute pubblica molto comune nella popolazione occidentale: la prevalenza varia dal 4% intorno ai 40 anni di età sino al 20% oltre i 70 anni. Gravità e urgenza di trattamento sono prerogativa degli stadi più vanzati

Tabella 1: Ruoli e rapporti collaborativi tra MMG e SV nella gestione del paziente con AOP MMG Diagnosi o sospetto clinico di malattia vascolare Misura di ABI Approccio terapeutico iniziale Richiesta di esami strumentali per diagnosi differenziale per ulteriori approcci terapeutici anche su indicazione di altri Specialisti Richiesta di consulenza specialistica per approfondimento diagnostico per terapie specialistiche specifiche In sintesi: a)Valutazione clinica generale; b) Educazione del paziente eT erapia medica di fondo; c) Individuazione dei casi da avviare allo SV per consulenza e/o eventuale presa in carico; c) Follow-up

Tabella 1: Ruoli e rapporti collaborativi tra MMG e SV nella gestione del paziente con AOP Specialista Vascolare Prima visita e controllo, su richiesta del MMG o dello SV Suggerimenti terapeutici Esecuzione di esami strumentali Formulazione del percorso di approfondimento diagnostico Erogazione delle terapie specialistiche In sintesi: a) Diagnosi circostanziata; b) Terapia specialistica; c) Gestione dei casi complessi; d) Follow-up

Tabella 1: Ruoli e rapporti collaborativi tra MMG e SV nella gestione del paziente con AOP Relazione MMG-SV MMG: Richiesta di consulenza e/o esami strumentali, fornendo preciso quesito diagnostico e dati anamnestici utili alla valutazione. SV: referto diagnostico dettagliato e circostanziato, con eventuali suggerimenti terapeutici. Indicazione di eventuali altre consulenze specialistiche da richiedere, e relativa motivazione. Indicazioni di strategia e tattica terapeutica per la gestione comune e condivisa dei casi complessi L’assistenza specialistica Ospedaliera dovrebbe attuare la cosiddetta “ presa in carico “ dei pazienti a maggiore complessità ed erogare procedure e trattamenti di intensità medio-alta o richiedenti alte tecnologie secondo le modalità organizzative Day Service/hospital, ric. Ordinario

Valutazione dell’impatto del PDTA Indicatori di processo e di risultato % di pazienti affetti da AOP e dei loro MMG che siano consapevoli della presenza della malattia e dei suoi risvolti prognostici. 2. % di pazienti affetti da AOPin cui sia disponibile una determinazione di ABI a riposo controllato una volta l’anno

Valutazione dell’impatto del PDTA Indicatori di processo e di risultato % di pazienti affetti da AOP che abbiano svolto un programma di esercizio fisico controllato 4. % di pazienti affetti da AOP in cui siano noti i valori pressori , colesterolo ldl e hdl, trigliceridi, glicemia e il consumo di bevande alcoliche. 5. % di pazienti affetti da AOP che continuano a fumare e % di pz in terapia con un antiaggregante piastrinico.

Arteriopatia obliterante periferica asintomatica (Fontaine stadio 1) Soggetto asintomatico con riscontro occasionale di calcificazioni o placche arteriose aorto-iliache 1. Età >anni o Età > 50-69 anni con storia di Tabagismo o Diabete 2. Età > 50 anni con segni oggettivi di S. Metabolica 3. Ipo-asfigmia dei polsi periferici 4. aterosclerosi coronarica, carotidea, aortica, insufficienza renale Quando sospettarla Ogni 100 pz claudicanti ne esistono 100 con AOP asintomatica e 100 sintomatici che non consultano il Medico. Rischio c.v. 5-7 % eventi Maggiori /anno. s. Metabolica : 3 su 5 criteri. Elevata c.o. : > di 102/88 Uomo/donna. Tg > 150 mg%. Hdl< 40/50 uomo/donna. P:A; >130/80, Glicemia a digiuno > 100. Epidemiologia

Claudicatio lieve (Fontaine stadio 2 A) Dolore ai muscoli degli arti inferiori che insorge salendo più di due rampe di scale o dopo un intervallo di marcia costante e maggiore di 200 metri e scompare in meno di due minuti dalla cessazione dello sforzo Quando sospettarla Prevalenza 3% a 40 anni; 6% a 60 anni; 18-20% a > di 70 anni. ABI, Ecocolordoppler arti inf., aorta addominale , TSA e valutazione per ricerca della Cardiopatia ischemica Esami raccomandati Rallentare la progressione della malattia prevenire eventi c.v. maggiori. Correzione dei f.r. migliorare la capacità di marcia. Consigliare un programma di attività fisica regolare. Obiettivi

Claudicatio moderata (Fontaine stadio 2 b) Dolore ai muscoli degli arti inferiori che insorge salendo meno di due rampe di scale o dopo un intervallo di marcia costante e inferiore a 200 metri e scompare in un tempo superiore a due minuti dalla cessazione dello sforzo Quando sospettarla Prevalenza 3% a 40 anni; 6% a 60 anni; 18-20% a > di 70 anni. ABI, Ecocolordoppler arti inf., aorta addominale , TSA e valutazione per ricerca della Cardiopatia ischemica Esami raccomandati Rallentare la progressione della malattia prevenire eventi c.v. maggiori. Correzione dei f.r. migliorare la capacità di marcia. Consigliare un programma di attività fisica regolare. Obiettivi

Claudicatio severa (Fontaine stadio 2 b) Dolore ai muscoli degli arti inferiori che insorge salendo meno di una rampa di scala o dopo un intervallo di marcia costante e inferiore a 100 metri e scompare in un tempo superiore a due minuti dalla cessazione dello sforzo Quando sospettarla Rischio c.v. globale : mortalità 20% in 3 anni . Ischemia critica :40% in 16-18 mesi. Amputazione 35% in due anni. Epidemiologia ABI, Ecocolordoppler arti inf., aorta addominale , TSA e valutazione per ricerca della Cardiopatia ischemica Esami raccomandati Non ancora indicazione alla rivascolarizzazione chirurgica Rivascolarizzazione endovascolare se anatomia favorevole, terapia farmacologica, Prev.eventi c.v. maggiori , antipiastrinici… Obiettivi

AOCP ( ARTERIOPATIA OBLITERANTE CRONICA PERIFERICA ) E’ l’acronimo con cui si denomina la arteriopatia degli arti inferiori ad insorgenza non acuta E’ dovuta, come per quasi tutte le patologie croniche delle arterie, a deposizione di placche aterosclerotiche steno-ostruenti nelle arterie degli arti inferiori; Condivide gli stessi fattori di rischio (fumo,diabete,ipertensione,dislipidemia) delle lesioni ateromasiche localizzate in altri organi ed apparati Molto spesso fa parte di una malattia generalizzata: la ARTERIOPATIA POLIDISTRETTUALE.

A.O.C.P. - SEMEIOTICA Alterazione degli annessi cutanei Pallore, eritrocianosi, lesioni trofiche Palpazione: ipo - asfigmia dei polsi periferici, ipotermia, aree di anestesia

A.O.C.P. CLINICA - progressione dei sintomi Assenza di sintomi Claudicatio intermittens (autonomia di marcia limitata) Distrofie ungueali/pilifere Tempo di recupero aumentato Diminuzione del perimetro di marcia libero Dolore a riposo, soprattutto notturno Lesioni ischemiche

CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE I STADIO   Sensazione di freddo – ipotermia sudorazione Rarefazione dei peli Distrofie ungueali Presenza di soffi Iposfigmia dei polsi periferici

CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE II STADIO (insufficienza arteriosa relativa)   Dolore da sforzo: claudicatio intermittens soglia fissa periodo di lavoro asintomatico remissione pronta con l’interruzione dello sforzo prevalenza dell’arto più compromesso localizzazione polpaccio +++ coscia e/o anca e/o natica ++ piede +

CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE II STADIO (segue)   Sensazione di freddo – ipotermia Pallore (arto controlaterale, sollevamento) Ipotrofia muscolare, riflessi tendinei Iposfigmia o perdita dei polsi periferici Distrofie degli annessi cutanei

CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE III STADIO (insufficienza arteriosa assoluta) Dolore a riposo - multiple lesioni focali - occlusione critica - Localizzazione - Dita - piede con irradiazione alla gamba - clinostatismo ortostatismo - al freddo al caldo - può essere ridotto o soppresso (anestesia) da neuropatia (diabetica) coesistente   - Sensazione di freddo – ipotermia - Parestesie - Perdita totale di peli

CLASSIFICAZIONE DI FONTAINE IV STADIO (lesioni trofiche dolorose)   Segue di giorni o settimane la comparsa dell’insufficienza arteriosa assoluta Può essere quadro d’esordio in individui anziani Ulcere periungueali ed interdigitali Gangrene delle dita o del piede distale

ARTERIOPATIA OBLITERANTE DEGLI ARTI INFERIORI TERAPIA MEDICA    Iniziale approccio di tipo conservativo: correzione dei fattori di rischio terapia fisica (esercizio muscolare) profilassi antitrombotica

ARTERIOPATIA OBLITERANTE DEGLI ARTI INFERIORI TERAPIA MEDICA   Correzione dei fattori di rischio      iperlipidemia: CT <200mg/dl, C-LDL <115/100mg/dl      ipertensione (-bloccanti/RVS; PA/P di perfusione)   diabete (sensibilità all’insulina, con o senza iperisulinemia) = frequenza di amputazioni   fumo: la continuazione del fumo di sigaretta, dopo l’esordio della claudicatio, determina significativo aumento del rischio di IMA e di amputazioni, nonchè, dopo un intervento di rivascolarizzazione, un rischio aumentato di inefficienza degli impianti di protesi.      menopausa

ARTERIOPATIA OBLITERANTE DEGLI ARTI INFERIORI TERAPIA MEDICA   Miglioramento del flusso ematico - Vasodilatatori - -agonisti - -bloccanti - nitrati - Ca2+- antagon., prostanoidi) - Farmaci attivatori del flusso collaterale - Ketanserina - Farmaci metabolici - L-propionilcarnitina

L-propionil- carnitina “Orgoglio italiano”

e della A differenza della L-carnitina che svolge un ruolo fondamentale nel metabolismo del muscolo cardiaco e scheletrico e della L-acetilcarnitina che agisce a livello neuronale La L-propionilcarnitina è il primo farmaco in grado di ridistribuire il consumo dell’ossigeno tra endotelio e tessuto muscolare scheletrico

I meccanismi d’azione della L-propionil-Carnitina nell’arteriopatia periferica Effetto antiinfiammatorio aterosclerosi Effetto emoreologico Effetto profibrinolitico L-Propionil-Carnitina Tendenza alla trombosi Effetto antiproliferativo Aumento flusso arti inferiori Inibizione endotelina -1 Vasodilatazione periferica Aumento carnitina e protezione integrità endoteliale Resistenza tissutale all’ischemia Aumento Carnitina muscolo scheletrico ed endotelio Il propionile esterificato svolge un’azione anaplerotica

La LPC all’interno del mitocondrio viene scissa in L-carnitina, che ripristina il fisiologico metabolismo energetico, e propionile che, trasformato in succinato, alimenta per via anaplerotica il ciclo di Krebs L’antischemico tissutale per il paziente affetto da arteriopatia obliterante degli arti inferiori

A.O.C.P. - TRATTAMENTO Trattamento medico Trattamento chirurgico Antiaggreganti Antitrombotici Reologici Vasodilatatori Anticoagulanti orali Statine Trattamento chirurgico Tromboendoarterectomia Angioplastica con stenting endovascolare By-pass con vena protesico

“importa quanto bene vivi , non quanto a lungo “importa quanto bene vivi , non quanto a lungo! Pensa sempre alla qualità della vita e non alla quantità!”

Statine: non solo colesterolo Numerosi trials clinici hanno dimostrato che i benefici indotti dall’uso delle statine esulano dal mero livello di colesterolemia raggiunta. Sono cosi’ emersi i cosiddetti “ nuovi effetti” delle statine.

Statine: effetti Ipolipemizzante Pleiotropico Evoluzione della placca aterosclerotica Ripristino della funzione endoteliale Antiflogistico Altri

Ipolipemizzante Riduzione del colesterolo totale Riduzione di LDL-C Incremento di HDL-C Riduzione dei TG Esito: rimodellamento della placca con stabilizzazione.

“ la dislipidemia borderline e il rischio cardiovascolare “ 70

I fattori di rischio da misurare Fattori di rischio cardiovascolare Principali fattori di rischio cardiovascolare modificabili e non modificabili. Fattori di rischio cardiovascolare Non modificabili (costituzionali/genetici) Modificabili Maggiori Minori (Emergenti) Età Fumo  LDL piccole e dense Sesso maschile Diabete mellito  Omocisteina Familiarità per malattie cardiovascolari in età precoce Ipertensione arteriosa  Lipoproteina(a) Etnia  Colesterolo totale ed LDL Obesità  Colesterolo HDL marcatori umorali di flogosi (proteina C-reattiva, citochine, etc.)  Trigliceridi fattori pro-trombotici (PAI-1, fibrinogeno, etc.) In grassetto sono riportati i FR oggi utilizzati nelle carte del rischio, che vedremo fra poco. Gli altri, pur essendo fondamentali, non sono ancora utilizzati ufficialmente per il calcolo del RCV ma tenete in mente i 3 in rosso, la PCR e l’Omocisteina e la Lp(a): li ritroveremo spesso in seguito. Questi 3 fattori di RCV sono diversi da quelli lipidici perché non influenzano l’accrescimento della placca (le dimensioni della placca), come invece fanno i lipidi, ma ne influenzano la propensione alla rottura (la qualità della placca). Nel prosieguo parleremo spesso non solo di placche, ma di qualità della placca, perché EZIMEGA è l’unico supplemento oggi disponibile ad agire sia sulla quantità dei lipidi circolanti sia sulla qualità dei lipidi e, quindi, sulla qualità della placca. 71

COLESTEROLO e rischio cardiovascolare Più basso è il colesterolo-LDL, minore è la probabilità di avere un evento cardiovascolare Più alto è il rischio, maggiore è la necessità di abbassare il colesterolo-LDL e di effettuare una terapia più aggressiva 72

COLESTEROLO e rischio cardiovascolare Nella carta del Rischio CUORE avete notato che l’unico parametro inserito, fra quelli lipidici è il CT; non si parla ne di HDL ne di TG. In questa diapositiva voi potete vedere come aumenta il rischio di un evento cardiovascolare fatale all’aumentare del CT: notate il tratto di curva segnato fra 200 e 260 mg/dL. E’ in questo range di valori di CT che noi dobbiamo reclutare la maggior parte dei pazienti EZIMEGA! 73

13. Rischio cardiovascolare e fattori non lipidici L’omocisteina e la PCR Prima di passare ad altri argomenti rimaniamo ancora concentrati su due fattori di rischio, cosiddetti non lipidici, ma di grande importanza. Se ricordate la precedente diapo #5, vi avevo detto di tenere a mente l’omocisteina (OMO), la PCR e la Lp(a), che erano fra i fattori di rischio emergenti e ve li avevo evidenziati in rosso. E’ arrivato il momento di parlarne, poiché è molto probabile che nelle prossime linee guida americane ed europee saranno ufficialmente inseriti nel calcolo del rischio. Ma siamo più che certi già oggi che sono tutti e tre predittori forti ed indipendenti di eventi cerebro- e cardiovascolari. Per Omocisteina e PCR conosciamo anche il loro “peso” Nel pannello (A) vedete come aumenta il rischio di eventi all’aumentare delle concentrazioni sieriche di OMO, mentre nel pannello (B) vedete la relazione esistente fra RCV e livelli di PCR. Si tratta di due sostanze infiammatorie che originano da esaltato stress ossidativo e di questo si è tenuto conto nello studio della composizione di EZIMEGA! Da Ridker PM, et al. N Engl J Med. 1997;336:973-979. 75

Cosa fare di fronte al paziente dislipidemico o con SM? Tutti questi pazienti sono candidati, da subito, a ricevere EZIMEGA? Cosa prevedono le Linee Guida. Che cosa deve/può fare il GP? 76

Misure di intervento nel paziente dislipidemico La prima misura è di tipo dietetico-comportamentale, con un “ciclo di almeno di 3 mesi di dieta mirata a ridurre l’apporto di grassi e calorie e con aumento dell’attività fisica”* Tutti i documenti di consenso concordano nell’affermare che se il rischio cardiovascolare globale è lieve-moderato, anche in presenza di valori relativamente elevati di lipidi, bisogna avviare un primo ciclo di variazione dello stile di vita (VSV), migliorando l’alimentazione e riducendo la sedentarietà. Poi, in assenza di risposta, si potrà passare ad una supplementazione mirata, e solo alla fine alla terapia farmacologia (TF). Ma quanto devono essere elevati i lipidi per iniziare misure supplementari oltre la dieta? *Expert Panel NCEP, JAMA 2001; 285:2486-2497. 77

Un ipolipemizzante di nuova generazione Composizione di EZIMEGA Omega-3: 604 mg Resveratrolo: 10 mg Policosanoli: 10 mg Monascus purpureus: 200 mg (pari a monacolina K 3 mg) Vitamina B6: 3 mg Vitamina B12: 2,5 g Coenzima Q10: 10 mg L-Carnitina: 100 mg La composizione di EZIMEGA è stata studiata per agire globalmente sul rischio CV. Globalmente significa sia a livello della componente lipidica, che è quella che determina numero e dimensioni delle placche presenti nell’albero circolatorio (azione quantitativa), sia sulle componenti non lipidiche, quelle che agisconosulla qualità della placca: per esempio sulla propensione delle placche alla rottura, una propensione poco influenzata dai lipidi ma molto influenzata dalle sostanze infiammatorie come Omocisteina e PCR (azione qualitativa). Il claim di prodotto “oltre l’orizzonte lipidico” nasce da questo duplice fronte di azione del prodotto. E’ questo duplice fronte che ci differenzia da ARMOLIPID. 78

Omega-3 79

ACIDI GRASSI INSATURI

Gli Omega-3 A B Perchè EZIMEGA va oltre l’orizzonte lipidico? Per chiarire questo nostro punto di forza dobbiamo esaminare meglio una placca ateromatosa e soprattutto introdurre un concetto nuovo, acquisito dalla cardiologia molecolare solo negli ultimi anni. Le placche non sono tutte uguali, anche a parità di dimensioni ed a parità di occlusione dell’arteria nella quale esse giacciono. Esistono placche molto dure e spesse, quasi murate nella parete vasale e placche molto sottili, fragili e propense alla rottura. In figura vedete la differenza fra una placca instabile (a sinistra) ed una placca stabile (a destra). Quella a sinistra ha il nucleo lipidico (la polpa gialla) infarcito di macrofagi, che rilasciano sostanze infiammatorie (calore) ed enzimi litici che degradano la capsula (o cappuccio fibroso) esterna; questo cappuccio risulta assottigliato e sfibrato, notate i lembi aperti. Questa placca è calda, nel senso fisico del termine, e si sta rompendo. A destra vedete la rappresentazione di una placca con un nucleo lipidico privo di cellule infiammatorie e quindi fredda (la sua temperatura è più bassa dell’altra di circa ¼ di °C), con un cappuccio esterno spesso e rigido: questa placca potrà occludere il vaso negli anni e, se continua a crescere, determinerà il quadro dell’occlusione coronarica tipico dell’angina stabile, ma difficilmente si romperà. In che modo gli omega-3 influenzano la stabilità di placca? Gli omega- 3 passano dal sangue nel nucleo lipidico e riducono la sintesi di citochine infiammatorie, sfiammano il suo contenuto, ricordate la precedente diapositiva #23 alla colonna Infiammazione. Differenza fra una placca instabile (a sinistra) ed una placca stabile (a destra). Quella a sinistra ha il nucleo lipidico (la polpa gialla) infarcito di macrofagi, che rilasciano sostanze infiammatorie (calore) ed enzimi litici che degradano la capsula (o cappuccio fibroso) esterna; questo cappuccio risulta assottigliato e sfibrato, notate i lembi aperti. Questa placca è calda, nel senso fisico del termine, e si sta rompendo. 81

Gli Omega-3 82

Omega-3 L’uso dei PUFA n-3 è indicato nel trattamento delle forme severe di ipertrigliceridemia e nelle forme di dislipidemia mista in associazione alle statine. Un’altra indicazione al loro impiego è la dislipidemia secondaria ad insufficienza renale cronica sia in trattamento conservativo sia dialitico: infatti, in questi pazienti, l’impiego di altri ipolipemizzanti è limitato dalla presenza di un’alterata funzione renale, mentre i PUFA n-3, efficaci sull’assetto lipidico, non presentano effetti collaterali. 83

Omega-3 Sono ormai numerosi gli studi osservazionali e sperimentali, ma soprattutto i trial clinici, che hanno evidenziato gli effetti benefici degli acidi grassi poliinsaturi Ω 3 (PUFA n-3). Il primo effetto biologico individuato è stato quello ipotrigliceridemizzante, per cui tali farmaci sono stati indicati dapprima nel trattamento delle dislipidemie mentre successivamente sono stati evidenziati gli effetti antinfiammatorio, antiaggregante, antiaterotrombotico ed antiaritmogenico. Sulla base delle evidenze attualmente disponibili, i PUFA n-3, trovano indicazione nella prevenzione non solo secondaria, ma anche primaria della cardiopatia ischemica e della morte cardiaca improvvisa. 84

Policosanoli 85

Policosanoli I policosanoli sono alcoli alifatici saturi estratti dalla canna da zucchero (Saccharum officinarum). Sono diventati interessanti dal punto di vista scientifico a partire dalla metà degli anni ’90. Oggi vari studi suggeriscono che l’integrazione di queste sostanze alla dieta a dosi comprese fra 5 e 10 mg/die migliora numerosi parametri lipidici, in particolare riduce le LDL di circa il 25%. 86

Resveratrolo 87

Resveratrolo Ecco il perché di resveratrolo in EZIMEGA! Voi conoscete molto bene gli effetti del resveratrolo nella BPCO. Sappiate però che gli studi condotti con questa molecola sulla protezione cardiovascolare sono molto più numerosi, di quelli sulla BPCO e sono tutti molto positivi! Nella figura di sinistra trovate gli specifici effetti di resveratrolo sulla parete vasale e sulle componenti lipidiche della placca (notate quanta infiammazione c’è); nel pannello centrale potete vedere i punti di attacco di resveratrolo, mentre nel pannello di destra vedete come i meccanismi antiinfiammatori si traducano in benefici sulla parete vascolare e sugli eventi clinici, con almeno tre effetti accertati: 1) riduzione dell’area infartuata; 2) minor numero di cardiomiociti sacrificati dall’ipossia; 3) migliorato recupero funzionale della massa ventricolare sopravvissuta all’evento ischemico. 88

Monacolina K 89

Meccanismo d’azione della Monacolina K: inibizione della sintesi endogena del colesterolo L’interesse scientifico ed che circonda il riso rosso è legato alla presenza di Monascus purpureus; durante la sua attività fermentatrice, questo lievito si arricchisce infatti di un gruppo di sostanze, denominate monacoline, a cui è stata scientificamente attribuita una spiccata attività ipolipidemizzante. Tra queste, spicca la monacolina K, che rispecchia la struttura chimica e l'azione farmacologica della lovastatina. Similmente alle statine, la monacolina K del riso rosso è in grado di inibire la HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metilglutaril Coenzima A reduttasi) che rappresenta un enzima chiave nella biosintesi del colesterolo. L’organismo ottiene colesterolo e trigliceridi principalmente dalla sintesi endogena nel fegato. Le statine, inibendo l’enzima limitante della sintesi degli steroli, riducono la produzione epatica di colesterolo; il fegato supplisce a questa carenza aumentando la captazione del colesterolo dal circolo sanguigno attraverso l’aumento di espressione dei recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL). 90

Meccanismo d’azione della Monacolina K Riduzione attività HMG CoA reduttasi Deplezione pool critico di colesterolo nell’epatocita Aumento espressione recettori LDL epatici Diminuita produzione di VLDL Alterata composizione delle VLDL Il colesterolo nel fegato viene utilizzato per la sintesi di acidi biliari ed escreto sia in questa forma che come colesterolo libero nella bile. La carenza di sintesi endogena è compensata da un aumento della captazione di colesterolo dal sangue grazie ad un aumento del numero di recettori per le LDL sulla superficie degli epatociti. Aumento clearance LDL circolanti 91

Tollerabilità della Monacolina K Se assunto ad alte dosi e per lunghi periodi, il riso rosso fermentato potrebbe ricalcare gli effetti collaterali delle statine (alterazioni epatiche, tossicità muscolare) e le loro interazioni con farmaci specifici (soprattutto i fibrati ed alcuni antibiotici - antivirali). In proposito, tuttavia, non esistono dati certi, tanto che gli studi clinici condotti fino ad oggi, non hanno riscontrato effetti collaterali significativi; quelli più conosciuti e documentati riguardano la possibile insorgenza di lievi disturbi gastrointestinali (dolori e bruciori allo stomaco, reflusso gastroesofageo, flatulenza) e mal di testa. Per quanto riguarda gli integratori alimentari contenenti Monacolina K il dosaggio massimo consentito è di 3 mg per dose giornaliera [nota del Ministero della Salute 600.12/AG21/2839 del 01/10/2003 e successiva circolare 600.12/AG21/3178 del 12/11/2003]. Secondo il Ministero della Salute “Il limite predetto, infatti, è stato individuato come il più idoneo ad assicurare adeguate garanzie di sicurezza d’uso e a mantenere entro limiti fisiologici gli effetti del prodotto, considerato il complesso dei costituenti dell’estratto di riso rosso fermentato”. 92

Tollerabilità della Monacolina K A favore della sicurezza degli integratori a base di riso rosso fermentato, è possibile sintetizzare un interessante studio clinico randomizzato in doppio cieco che ha testato la tollerabilità del riso rosso fermentato a dosaggi doppi di quelli consentiti in Italia (6 mg di Monacolina K) sul medio termine di 24 settimane in 62 pazienti ipercolesterolemici precedentemente intolleranti ai trattamenti con statine. Diversi studi avevano già dimostrato la tollerabilità della Monacolina K in pazienti ad alto rischio di tossicità (anziani e soggetti con insufficienza renale). Questo studio americano ha dimostrato che l’impiego di monacoline estratte da Monascus purpureus è associato ad un’incidenza di mialgie ed innalzamento di CPK sovrapponibile a quello del placebo in una piccola casistica di pazienti selezionati. L’abbassamento dei livelli di colesterolo LDL è però risultato significativo rispetto al gruppo trattato con placebo 93

Coenzima Q10 94

- IMA -28% -ECT -45% Coenzima Q10 (2)  RCV Riduzione della perossidazione delle LDL (LDLox) Miglioramento della disfunzione endoteliale Riduzione della pressione arteriosa Riduzione delle concentrazioni di Lp(a) Rigenerazione del CoQ10 consumato dalle statine Riduzione della cardiomiopatia dilatativa  RCV - IMA -28% -ECT -45% Il CoQ10 riduce il rischio cardiovascolare agendo su almeno 4 fattori di rischio, anche se a noi interessano quelli di natura lipidica. Potete notare che per quanto riguarda i lipidi il CoQ10 non riduce il colesterolo o i trigliceridi, come la monacolina o i policosanoli, ma contrasta lo stress ossidativo che, come già ripetuto più volte, sta alla base dell’aterosclerosi. Perciò si determina una riduzione delle LDLox (LDL ossidate) e della Lp(A). Tuttavia, questi effetti antiossidanti (oltre l’orizzonte lipidico!) si sono tradotti, in alcuni studi, in una riduzione media del 28% circa degli IMA e del 47% circa degli eventi cardiovascolari totali (ECT). 95

Coenzima Q10 Quello qui riportato è il meccanismo d’azione delle statine, e quindi anche della nostra Monacolina K. Questo processo di inibizione enzimatica è un processo ad elevato stress ossidativo, soprattutto nel penultimo e terzultimo passaggio. Gli enzimi coinvolti in queste ultime fasi sono CoQ10-dipendenti, per cui consumano molto CoQ10. E’ noto che nei pazienti in trattamento con statine le concentrazioni plasmatiche di CoQ10 si riducono progressivamente all’aumentare del dosaggio della statina. Noi con EZIMEGA non solo preveniamo un eventuale deficit di CoQ10 associato alla nostra Monacolina K, ma possiamo prevenire questo deficit anche in pazienti che gia assumono alte dosi di statina! Anche questo è un aspetto di MKT che, come vi dicevo prima, può avere un suo valore. 96

L-Carnitina Catabolismo degli acidi grassi a fini energetici (ATP) Metabolismo dei trigliceridi e delle VLDL Metabolismo della lipoproteina a [Lp(a)] 97

Complesso B6/B12 Di tutti i componenti di Ezimega, la presenza di queste due vitamine sarà l’aspetto più difficile da far comprendere al medico. Nella maggior parte dei casi infatti il GP non ha mai sentito parlare di una relazione fra queste due vitamine e le dislipidemie. Ed in effetti non vi è una relazione diretta fra queste due sostanze ed i lipidi, le cui concentrazioni non vengono influenzate dalla loro somministrazione. Ma vi è una relazione forte fra esse ed il rischio CV: ancora una volta EZIMEGA va oltre l’orizzonte lipidico. Vitamina B6 e B12 lavorano congiuntamente, su due diverse vie, per ridurre i valori di OMOC e PCR. Nel pannello di sinistra voi vedete come al ridursi delle concentrazioni plasmatiche di B6 [nel plasma questa vitamina la si dosa come Piridossal 5-Phosfato (PLP) e quindi la troverete indicata quasi sempre con questa sigla], aumentano le concentrazioni di OMOC: si tratta di una rappresentazione ad uso didattico preparata per voi, ma la relazione è abbastanza “reale”. Ma, poiché l’omocisteina correla con gli eventi circolatori, voi vedete (pannello di destra) come all’aumentare delle concentrazioni di PLP nel siero si riduca anche il rischio relativo (RR) di infarto. Questa è una curva reale presa da uno studio del 2009 che voi avete nella MP. Notate come l’effetto protettivo sull’infarto sia molto forte nella prima parte della curva (da 20 a 60 nmol/L), poi si riduce progressivamente fino ad esaurirsi. Ma ricordate che nella popolazione normale, soprattutto se non si consuma frutta e verdura, non si superano le 30-35 nmol/L di PLP. Quindi…..abbiamo un buon margine per incrementare con EZIMEGA le concentrazioni palsmatiche di B6 e ridurre il rischio di IMA. piridossale 5'-fosfato (PLP), la forma biologicamente attiva della vitamina B6 98

Complesso B6/B12 In questo importante studio pubblicato pochi mesi fa sull’American Journal of Clinical Nutrition voi vedete come le concentrazioni di B6 siano inversamente correlate con quelle della PCR: più il soggetto è povero di PLP (vitamina B6) circolante più le concentrazioni di PCR aumentano. E con la PCR aumenta il rischio di eventi! Un paziente nel primo quartile (prima colonna), cioè con basse concentrazioni di B6 in circolo (<28.3 nmol/L), avrà valori di PCR prossimi a 5 mg/dL contro i 2.8 mg/dL del paziente con elevate concentrazioni della vitamina (>= 65.3 nmol/L). Che significa ciò dal punto di vista del rischio? piridossale 5'-fosfato (PLP), la forma biologicamente attiva della vitamina B6 Shen J, Lai C-Q, Mattei J, et al. AM J Clin Nutr 2010; 91:337-342. 99

Complesso B6/B12 Rischio relativo (RR) di un primo evento cardiocircolatorio dopo stratificazione dei pazienti per livelli sierici di PCR. Le variazioni di RR sono tutte statisticamente significative (p<0.01). Se appaiamo questa tabella con l’istogramma precedente, un soggetto che sta nell’ultima colonna dell’istogramma presenta un rischio di andare incontro ad un evento CV maggiorato del 30% rispetto alla controparte che sta nella prima colonna (2.3 vs 2.0) (penultima cella in basso della tabella). Ma se noi riuscissimo con la supplementazione a far scendere i livelli di PCR a valori <0.49 avremmo abbattuto il rischio di eventi di 2.3 volte (il 230%), come potete notare confrontando la prima e l’ultima cella in basso della tabella. Avete notato il titolo dell’articolo della precedete diapo#40? Che cosa ci dice?...Dice che le concentrazioni di B6 correlano con lo stress ossidativo e con l’infiammazione cronica, e nel prosieguo dell’articolo parla di infiammazione cronica negli obesi e nei pazienti con Sindrome Metabolica come un potente fattore di rischio per infarto ed ictus. Ecco perché... *Età, fumo, ipertensione, diabete, terapia sostitutiva ormonale Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, et al. N Engl J Med 2002; 347:1557-1565. 100

Effetti delle Statine EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido) EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato) Disfunzione/attivazione endoteliale Inibizione HMG-CoA reduttasi Statine Fegato Sintesi colesterolo epatico Infiammazione/ attivazione immunologica Coagulazione/ attivazione piastrine inibitorio inibitorio Statine inibitorio inibitorio Rottura della placca/ occlusione trombotica trombo Nucleo lipidico Placca aterosclerotica ricca di lipidi Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CON LE STATINE: le principali classi di farmaci a rischio INTERAZIONI FARMACOCINETICHE Ciclosporina Eritromicina, Claritromicina – antibiotici macrolidi Antifungini azolici (ketoconazolo e simili) Calcio-antagonisti Acido nicotinico Diazepam, Midazolam, ecc. – benzodiazepine Anticoagulanti cumarinici (warfarin) INTERAZIONI FARMACODINAMICHE Gemfibrozil – fibrati

Sequestranti degli acidi biliari: Resine a scambio ionico Questi farmaci legano in maniera covalente gli acidi biliari, bloccandone il riassorbimento intestinale, aumentando l’espressione di recettori LDL epatici e stimolando il catabolismo delle LDL • Gli acidi biliari (> 95%) sono riassorbiti a livello dell’ileo distale • Il blocco del riassorbimento porta a conversione del colesterolo in acidi biliari nel fegato • La riduzione del colesterolo intracellulare porta ad aumentata sintesi endogena e captazione mediante aumento dell’espressione dei recettori LDL

Farmaci che riducono LDL Prima scelta: Statine Statine / Ezetimibe Seconda scelta: Resine o fenofibrato Quando si usano le statine bisogna controllare: Transaminasi e CPK

Farmaci ed HDL Derivati acido nicotinico: aumento dal 15 al 35% Fibrati: aumento dal 10 al 25% Statine: aumento dal 4 al 10% Colestiramina: aumento del 2% Ezetimibe: aumento dal 6 all’8%

TERAPIA DELLA CLAUDICATIO CILOSTAZOLO Esperienza più che ventennale in Giappone (1988) ed in seguito in altri 9 paesi Asiatici, fra cui Cina e Sud Corea, ed in America Latina con indicazioni allargate (anche ulcere, sensazione di freddo, prevenzione di restenosi) Approvazione FDA negli USA nel 1999 come farmaco anticlaudicatio Approvazione nel Regno Unito dal 2001, in uso anche in Germania ed Irlanda Approvazione in Italia e commercializzazione da aprile 2009

CILOSTAZOLO – Proprietà farmacologiche Cilostazolo è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi 3A Si differenza dagli altri inibitori della PDE 3 per la capacità di bloccare il re-uptake della adenosina Sono stati sviluppati moltri inibitori della PDE3, tra i quali il milrinone, il vesnarinone, l’enoximone ed il pimobendano. Questi inibitori sono stati studiati come farmaci inotropi nello scompenso cardiaco grave, ma il loro uso è stato abbandonato per un aumento di mortalità nei pazienti trattati. La capacità del Cilostazolo di indurre anche un’inibizione del re-uptake dell’adenosina determina effetti sulla contrattilità miocardica e sulla frequenza cardiaca significativamente minori di quello del milrinone e di altri farmaci simili

CILOSTAZOLO – Farmacocinetica L’assorbimento è rapido e non influenzato dalla dose Il cibo aumenta l’assorbimento di circa il 25% Cilostazolo deve essere assunto 30 minuti prima o due ore dopo la colazione e il pasto serale A seguito di somministrazione di dosaggi multipli di cilostazolo 100 mg due volte/die in pazienti con patologia vascolare periferica lo steady state viene raggiunto entro 4 giorni. Metabolizzazione epatica ad opera del sistema citocromo P450 Eliminazione prevalentemente renale (circa 75%); il resto con le feci La farmacocinetica del cilostazolo e dei suoi metaboliti non è stata interessata in modo significativo dall’età o dal sesso dei soggetti sani di età compresa fra 50 e 80 anni → Nessuna variazione della dose nel paziente anziano

CILOSTAZOLO – Farmacocinetica Insufficienza renale Non è necessario un aggiustamento del dosaggio in pazienti con clearance della creatinina >25 ml/min Cilostazolo è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina < 25 ml/min (l’eliminazione è renale!!). Insufficienza epatica Nei pazienti con epatopatia lieve non è necessario un adattamento del dosaggio Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave, ma essendo prevalentemente metabolizzato attraverso gli enzimi epatici, è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. 109

CILOSTAZOLO - Interazioni Omeprazolo e lansoprazolo (induttori citocromo P450) (associazione controindicata in Europa – dosi dimezzate in USA) Diltiazem (associazione controindicata in Europa – dosi dimezzate in USA) Eritromicina (associazione controindicata in Europa – dosi dimezzate in USA) Altri (es. ketoconazolo, fluoxetina, sertralina): mancano studi ma probabile incremento delle concentrazioni di cilostazolo e suoi metaboliti (forti inibitori citocromo P450) La somministrazione di una singola dose di 100 mg di cilostazolo con 240 mg di succo di pompelmo (potente inibitore del sistema citocromo P-450 3A4) non ha determinato effetti notevoli sulla farmacocinetica del cilostazolo

CILOSTAZOLO - Associazioni CILOSTAZOLO - ASPIRINA Studi a lungo termine: Numero limitato di pazienti (n= 201) Dosi e durata trattamento variabili: (75 – 80 – 325 mg per 54 – 137 g.) Non è emersa nessuna tendenza manifesta di un’incidenza maggiore di eventi emorragici avversi nei pazienti che assumevano cilostazolo e aspirina rispetto ai pazienti che assumevano placebo e dosi equivalenti di aspirina. Nessun cambiamento significativo Parametri della coagulazione Aggregazione piatrinica Si raccomanda di non superare la dose giornaliera di 80 mg.

CILOSTAZOLO - Associazioni CILOSTAZOLO - ANTICOAGULANTI In uno studio clinico con dose singola assenza di inibizione del metabolismo della warfarina o effetti sui parametri della coagulazione. Tuttavia, è necessaria cautela in pazienti trattati contemporaneamente con cilostazolo e agenti anticoagulanti, rendendo necessario un monitoraggio frequente per ridurre la possibilità di emorragie.