Il nuovo scenario della terapia insulinica Cosa ci serve Cosa ci offrono

Disclosure patrizio tatti ha avuto rapporti di lavoro con Eli Lilli Abbott Novo Nordisk Roche Merk Aventis Guidotti Novartis Patrizio Tatti NON ha azioni di alcuna Ditta del settore farmaceutico Non ce ne ha affatto perché non si fida!

Cosa ci serve Problemi tecnici della terapia Cosa ci offrono Cosa ci serve Problemi tecnici della terapia Caratteristiche della insulina

Problemi tecnici della terapia Caratteristiche della insulina Problemi tecnici della terapia

I reali problemi della terapia: : -erronea conservazione insulina -erroneo spessore e lunghezza dell’ ago ( o perdite) -compliance (aderenza) -errato dosaggio -tecnica (sede, pinching, durata inserimento etc) -mix insulina -presenza di bolle -aderenza (rigidità degli schemi) -orario di iniezione -dosaggio adeguato (“ pensare come il pancreas”) -attività fisica, farmaci, sonno -caratteristiche della insulina (assorbimento, stabilità in vitro, cinetica) -ipoglicemia Pre iniezione Iniezione: Interferenze

Caratteristiche della insulina

Insulina Basale Insulina Rapida -stabilità in vitro ed in vivo, -assorbimento -stabilità in vitro ed in vivo, -cinetica -ipoglicemia -Controllo peso -ripetitività -sicurezza Insulina Rapida velocità (NO CLAMP; ad ognuno il suo dato: I dati del tipo 1 non si possono usare per il tipo 2); (Terapia sostitutiva, non farmacologica)

Insulina Basale Insulina Rapida -stabilità in vitro ed in vivo, -assorbimento -stabilità in vitro ed in vivo, *cinetica -ipoglicemia *Controllo peso -ripetitività *sicurezza Insulina Rapida velocità (NO CLAMP; ad ognuno il suo dato: I dati del tipo 1 non si possono usare per il tipo 2); (Terapia sostitutiva, non farmacologica)

Farmacologia della insulina #1-cinetica Farmacologia della insulina Farmacocinetica (PK): quello che l’ organismo fa ai boli di insulina: Farmacodinamica (PD): quello che i boli di insulina fanno all’ organismo. Valutato con la infusione di glucosio durante il clamp euglicemici (?)

Profili farmacodinamici della insulina XXX in studi di persone non diabetiche e diabetiche Infusione di glucosio (mg kg-1 min-1)

Profilo farmacodinamico medio di analogo della insulina basale in soggetti con diabete tipo 2 Approccio alternativo per la valutazione della farmacodinamica delle insuline basali: Endpoint della glicemia a digiuno in persone senza funzione beta cellulare (Cp negativi, DMT1) dopo iniezione di basale una volta /die avanti colazione (P. Home, ADA 2011) Insulin XXX

I punti: 1-Il Clamp NON è nato per valutare la durata dell’ effetto dell’ insulina 2-ad ognuno il suo clamp: non si possono adattare al tipo 2 i dati del tipo 1 3-abbiamo bisogno di terapie sostitutive, non farmacologiche (anche per il peso) Per riflettere: Swinnen SGHA et Al. Diabetologia (2008) 51:1790-5. DOI 10.001/s00125-008-1098-5

#2-effetto sulla variazione del peso 323 soggetti con DMT2 10 8 6 4 2 Diff 26% G (p<.05) Variazione media di peso (Lb) DT Clin Ther. 2008,20(11):1976-1987.

#3-Quali aspetti sono importanti per la sicurezza molecolare?

Idrofobi Idrofili Acidi Basici - AA con carica basica in posizione B28 aumentano l’affinità dell’insulina per il recettore dell’IGF-1 - AA acidi o idrofobi la riducono…. 2 Idrofobi Idrofili Acidi Basici 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 Insulina Ala Gly Ile Leu Met Pro Val Phe Trp Tyr Asn Gln Ser Thr Asp Glu Arg His Lys Nulla cambia per l’affinità al recettore dell’insulina Slieker LJ, et al. Diabetologia. 1997; 40: S54-S61 15

Le modifiche strutturali negli Analoghi dell’insulina si concentrano nella porzione C-terminale della catena B X10 16 16

Insuline rapide L’ insulina viene iniettata sottocute e non nel sistema portale La secrezione di insulina al pasto inizia solo dopo la ingestione del cibo e dopo che il glucosio interstiziale inizia ad aumentrare Il bolo del pasto viene «spalmato» su 2-3 ore invece che comparire in pochi minuti

Cosa ci offrono Prodotti innovativi biocompatibili (Produttori tradizionali ed emergenti) biocompatibili

Cosa ci offrono biosimilari

Uno scenario importante di competizione nel futuro immediato Biosimilari Despite the potential market for biosimilar insulin, with many of the major patents on standard insulin having expired and its relatively simple protein structure, biosimilar insulin does not feature in many major companies' product portfolios. The insulin market poses certain challenge which makes this sector less attractive to biosimilar developers. It is dominated by Lilly, Novo Nordisk and Sanofi Aventis and has the added complexity of the need for advanced delivery systems. Insulin analogs, which have eroded the market for standard insulin in the US, remain patent-protected until 2013. Nevertheless, demand for cheaper alternatives to branded insulin in developing markets has seen the introduction of biosimilar versions of insulin in these markets. The resources needed to develop and market biosimilars will define the players in the international marketplacePricing Strategies. With biosimilar prices expected to be 10% to 20% lower than the reference brand, pricing tactics are finely poised between recouping investment and incentivizing brand switches Generics companies with a strong European presence, particularly Sandoz, will take early command of the biosimilars industry. Indian companies including Reliance life Sciences, Ranbaxy andIntas Biopharma will also make an early challenge. The cell produces protein by transcription of the gene in DNA into RNA and translation from RNA into a protein. The cell may need to ‘fold’ this protein into a particular 3D shape or attach sugar and other groups to the amino acid backbone before it becomes active. Even under stringently controlled conditions, variations can emerge in the way that the protein is folded or in the groups attached. These subtle differences can affect efficacy, tolerability or both. For example, recombinant proteins with different formulations or manufactured by different processes ii may differ in the likelihood that they will stimulate an immune reaction Mitchel Peak 20

Insuline Biosimilari (non generiche) Per I biosimilari viene richiesto che la sequenza aminoacidica siaessere identica e la farmacodinamica simile La somiglianza non garantisce identità: durata di azione ed antigenicità possono essere diversi Quando si prescrivono prodotti biologici andrebbe usato il nome commerciale British national Formulary 2009

le cellule della manifattura le tecniche di estrazione dal bioreattore Punti di differenza le cellule della manifattura le tecniche di estrazione dal bioreattore la tecnica di purificazione la processazione post-fermentativa la formulazione può essere In conseguenza possono variare: Composizione Attività biologica La stabilità di conservazione proprietà di assorbimento antigenicità (differenze di purezza) La differenza dei devices può peggiorare la situazione

Presenze nello spazio delle insuline biosimilari Scadenza brevetto: principale obiettivo Glargine (scad 2014-15) Altri Lispro (2013) Aspart (2012) Compagnie interessate: Barr, Biocon-Pfizer, Teva, Wochhardt, Gan Li altri

Prodotti Innovativi

Prodotti Innovativi insuline basali Insuline ultrarapide Vie alternative

Insuline ultrarapide Insuline basali Degludec FT-10 LY2963016 505BX2

Following injection Subcutaneous depot [Zn2+ ] Insulin degludec multi-hexamers Zinc diffuses slowly causing individual hexamers to disassemble, releasing monomers Monomers are absorbed from the depot into the circulation hours I Jonassen et al. Diabetes 59 (Suppl. 1): A11, 2010 I Jonassen et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S388 972-P

An ultra-long glucose-lowering effect of beyond 40 hours. Mean and individual blood glucose profiles during 42-h clamp Figure shows mean and individual blood glucose profiles following once-daily s.c. dosing of IDeg (0.6 U/kg) for 8 days. The gradual separation of IDeg monomers from themulti-hexamers results in a slow and continuous delivery of IDeg from the subcutaneous injection site into thecirculation, leading to an ultra-long glucose-loweringeffect of beyond 40 hours. Figura mostra media e i singoli profili di glucosio nel sangue dopo una dose unica giornaliera di sc IDeg (0,6 U / kg) per 8 giorni. Il meccanismo d’azione di degludec porta ad una’azione ultra lunga oltre le 40 ore. Kurtzhals P, Diabetes July 2011; vol 60 (Supplement 1): 42-LB

Variabilità individuale intra-soggettiva nella AUC Deg 1200 1100 180 160 140 120 100 80 60 40 20 Glar Coefficiente di variazione individuale % 1 4 7 10 13 16 19 22 25 27 Soggetti elencati in ordine crescente di coefficiente individuale di variazione Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387. EASD 2010

Insulin Degludec in Type 1 Diabetes: A randomized controlled trial of a new-generation ultra-long-acting insulin compared with insulin glargine Xxx Figure 2—Cumulative number of hypoglycemic episodes . A: confirmed episodes (PG ,3.1mmol/L or requiring assistance). B: Nocturnal episodes (all confirmed episodes between 2300 and 0559 h, inclusive). Also Degludec plus

FT-10 (FLAMEL) Basato su nanotecnologie Medusa (pGluVE: polyglutamate grafted with hydrophobic vitamin ) Insulina umana non modificata associata reversibilmente a carriers poliaminoacidici Rapporto Valle;picco

Terapia sostitutiva, NON farmacologica

Insuline basali Insuline ultrarapide

Le necessità per una ansa chiusa Un sensore per la glicemia (non glucosio interstiziale) Un software intelligente Una insulina ultraveloce

Il futuro per le insuline ultra fast acting Più veloci Linjeta (Biodel) Con aumento di temperatura del sito di infusione InsuLine Co-formulate con Hyluronidasi Halozyme Vie alternative Intrademiche: set di infusione con micro agli (BD) Inalatoria: afrezza Intra-peritoneale; DiaPort

* * = linjeta 1-Insulina ultraveloce Biodel Pipeline EDTA chelates Zn and citric acid prevents hexamers to reform Synthetic human insulin Ultra-fast insulin has an earlier onset of action and shorter time to maximal plasma insulin concentration when compared to RHI (tGIRmax 99 ± 36 min vs. 154 ± 74 min, p = 0.002; tCmax 33 ± 16 min vs. 97 ± 39 min, p = 0.00001). The within-subject variability of plasma insulin tCmax (p = 0.027) and of tGIRmax (p = 0.022) was less for UFI than for RHI. VIAject™ (Biodel Inc., Danbury, CT) is a novel ultra-fast insulin (UFI U25) formulation.3 The basic concept of this new approach is to pull the zinc ions away from recombinant human insulin, thereby destabilizing the hexamer, preventing reformation of the hexamer upon injection, and simultaneously masking charges on the surface of the insulin molecule.4 This is achieved by the addition of ethylene diamine tetraacetic acid and citric acid; small molecules that are in use in already approved injectable formulations. In conclusion, this novel, rapid-acting and less variable human insulin formulation appears to be a promising candidate for improving postprandial glycemic excursions with a reduced risk of late postprandial hypoglycemia in patients with diabetes India study probòem * = linjeta Diabetes Sci Technol Vol 2, issue 4, July 2008,568

2-Lispro addizionata a PH20 Nessun infiltrato infiammatorio Cospicua capacità di diffusione tessutale *Hyaluronidase acts on hyaluronic acid

Vie alternative

Insulina orale

Le barriere per una formulazione di una insulina orale Barriere enzimatiche Attività prevalente nello stomaco Alcuni altri enzimi nel lume intestinale Barriere fisiche Ambiente acido nello stomaco Strato mucoso intestinale Esistenza di strato epiteliale ininterrotto ed estremamente uniforme Esophagus Stomach . Another Indian company also succeeded in developing an oral presentation form of insulin to be administered in liquid form as oral drops. The company is in negotiation with one of the Big Pharma companies Duodenum Jejunum Colon Ileum Anus Rectum Biomaterials and Drug Delivery Laboratory

Vantaggi: Studi rilevanti La Biocon LTD ha presentato dati clinici nell’ uomo per la IN-105 (oral insulin) al EASD meeting in Rome Vantaggi: Sistema Needle-free Unico sistema di circolazione fisiologica (attraverso la vena porta) Studi rilevanti soggetti con DMT2 con placebo e compresse di 10, 15, 20 e 30 mg. Assorbimento proporzionale alla dose somministrata Riduzione della glicemia proporzionale alla dose somministrata delivered into the body in a physiological manner that mimics the way that the pancreas release insulin into the circulation (i.e. into the portal vein). This contrasts with all the other known methods of delivery, including inhaled insulin, which brings in insulin from the periphery into the circulation. After acquisition of Nobex' assets for oral insulin, Biocon is conducting large scale process optimization studies for production of insulin which serves for preparation of its   oral insulin IN-105. Biocon is on track to file an IND for clinical evaluation of IN- 105 in 2006. Another Indian company also succeeded in developing an oral presentation form of insulin to be administered in liquid form as oral drops. The company is in negotiation with one of the Big Pharma companies. Swedish medical authorities to carry out Phase 1 human clamp studies for this molecule in Sweden. This will be the first such clinical trial outside of India for IN-105. The Swedish trial will be carried out at the Karolinska Institute clinical research unit and will be focused on obtaining more pharmacological understanding of the mode of action of IN-105.

Insulina sinusoidi epatici Pmol/l 900 600 N-105 (n=5) Humulin (n=6) Insulina arteriosa (pmol/l) 400 200 1200 Insulina sinusoidi epatici Pmol/l 900 600 Liquid INS-105 was rapidly (C-Max 10 min) and reproducibly absorbed following gavage administration. Its biologic activity was evident for 2 hours. Zn INS-105, when delivered in pill form, was rapidly absorbed (C-Max 20 min). Its biologic activity was also evident for 2 hours. The AUC for plasma insulin was similar with the pill as with the liquid formulation. In conclusion, insulin can be reproducibly delivered orally in a pill form such that physiologic levels of insulin result with a biologic effect lasting ~ 2 hours. Limited, Bangalore, India 300 -40 0 60 120 180 240 Tempo (min) Lautz M, Vanderbilt Univ, Nashville, TN Lautz M, Vanderbilt Univ, Nashville, TN

La Tecnosfera di insulina – una possibile soluzione per la inalazione (Afresa MannKind Corporation) 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 10 U SC Ins umana r 25 U TI 50 U TI 100 U TI Concentrazione di insulina (mU/ml) 0 1 2 3 4 5 6 Penetration enhancers act by damaging cell membranes and/or loosening tight junctions.26–33 Results of these cell-based experiments demonstrated that TI does not function as a penetration enhancer. Studies with fluorescently labeled insulin in Calu-3 indicate that insulin is not transported by a transcellular route and that TI does not compromise the cell membrane. Tempo (ore) Robert Angelo Technosphere® Insulin: Defining the Role of Technosphere Particles at the Cellular Level. Journal of Diabetes Science and Technology Volume 3, Issue 3, May 2009 Profilo di assorbimento farmacocinetico in un clamp euglicemico( Pfutzner et Al,Diab Technol Ther)

Guevara-Aguirre J, Guevera-Aguirre M, Saveedra J, Bernstein G. 6 Month safety and effi cacy of oral insulin administered at lunchtime [abstract]. Endocrine Society 89th Annual Meeting; 2007 Marketed in Equador, india Lebanon Turner RC, Cull C, Holman R. UKPDS 17: a nine year update on type 2 diabetes. Ann Intern Med 1996 ; 124 (1 Pt 2): 136 -45

Altre possibili evoluzioni Insulina intelligente (Smart Insulin) Smart Cells Inc

Complexation hydrogels Poly(methacrylic acid-g-ethylene glycol), P(MAA-g-EG) MAA backbone grafted with terminally functional PEG chains Forms a water swollen, cross-linked polymer network Exhibits environmentally responsive pH dependent swelling This polymer has shown significant promise as an oral delivery device for insulin. Insulin favorably partitions into network at neutral pH due to thermodynamic interactions with highly polar polymer Rapidly dropping pH traps drug within the network Insulin can be released upon return to neutral pH environment such as in the ileum of the small intestine Figure 6 - Release mechanism from cationic hydrogels (a) the gel is a cross-linked network with glucose oxidase immobilized in it and insulin is physically entrapped into the system, (b) in the presence of glucose gluconic acid is produced, (c) increase in mesh size results in release of insulin.

Possibili vie alternative Intracutanea Intraperitoneale Intrapolmonare Intravaginale Endovenoso Oculare Nasale percutanea perlinguale Per os Rettale Scrotale sottocutaneo

Per un futuro migliore Ci serve l’ insulina giusta per il tempo giusto nel soggetto giusto