Congresso AMD – SID Emilia Romagna 2007 - Tavola rotonda: LA MALATTIA CARDIOVASCOLARE NEL DIABETICO - Stratificazione del rischio cardiovascolare nel paziente diabetico: è utile ? Diego Ardigò Dip. Medicina Interna e Scienze Biomediche Università di Parma

180 260 240 220 200 280 < 180 Colesterolo (mg/dL) 140 120 100 80 60 40 20 160 Mortalità / 10.000 /anno Diabetici Non diabetici

Colesterolo e malattia coronarica: Vecchi e nuovi scenari R4 A B R3 R2 R1 Correlazioni differenti per soggetti con profilo di rischio differente Correlazione unica per tutti i soggetti

FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE E PATOLOGIA CORONARICA Donne Uomini

ICTUS (mortalità) CORONAROPATIA (mortalità) Età Altri fdr PAS Non spiegato ICTUS (mortalità) CORONAROPATIA (mortalità) 5,0 5,0 4,0 4,0 3,0 3,0 Rischio relativo Rischio relativo 2,0 2,0 1,0 1,0 NGT IGT DM2 NGT IGT DM2 ( Fuller JH, BMJ 1983 )

RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE Il rischio globale è la probabilità che ogni individuo ha di andare incontro ad un evento cardiovascolare maggiore nel corso del tempo (10 anni) E’calcolato con equazioni (algoritmi) che tengono conto dei principali fattori di rischio ( carte di rischio)

Rischio equivalente a quello di pazienti con CHD Rischio di sviluppare eventi coronarici maggiori uguale a quello che si ha in presenza di malattia cardiovascolare Diabete Rischio a 10 a > 20%

ATP III : Rischio Equivalente a. Other forms of clinical atherosclerotic disease 1) Peripheral arterial disease (PAD) 2) Carotid artery disease 3) Abdominal aortic aneurysm (AAA) b. Diabetes as a CHD risk equivalent c. High-risk persons with multiple risk factors (ATP III Full Report, NIH Publication No. 02-5215)

Rischio equivalente: conseguenze I diabetici sono tutti ad alto rischio (> 20%) I diabetici hanno sempre un rischio simile ai non diabetici in prevenzione IIaria Non è possibile stratificare il rischio nei pazienti diabetici in prevenzione Iaria Non ha senso parlare di prevenzione IIaria nei pazienti diabetici

ATP III : Algoritmo terapeutico per CVD e categorie di rischio equivalente (ATP III Full Report, NIH Publication No. 02-5215)

Diabete come rischio equivalente di IMA Il rischio di sviluppare IMA nei diabetici è simile a quello dei non diabetici con pregresso evento coronarico Nella fase acuta dell’IMA i diabetici hanno una prognosi peggiore La sopravvivenza post-IMA è peggiore nei diabetici

Diabete come rischio equivalente di IMA Il rischio di sviluppare IMA nei diabetici è simile a quello dei non diabetici con pregresso evento coronarico Nella fase acuta dell’IMA i diabetici hanno una prognosi peggiore La sopravvivenza post-IMA è peggiore nei diabetici

Major Coronary Events in 4S Patients with or without Diabetes by History (n=202) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Proportion without Major CHD Event Diabetes by Hx, simvastatin Diabetes by Hx, placebo No diabetes by Hx, simvastatin No diabetes by Hx, placebo P=0.002 Major Coronary Events in 4S Patients with or without Diabetes by History (n=202) The Kaplan-Meier curve for major coronary events in previously diagnosed diabetics in 4S (n=202) shows that diabetics treated with simvastatin had a somewhat better prognosis than nondiabetics. At least in diabetic patients with previous CHD and high LDL cholesterol, statin therapy is an extremely effective therapy, perhaps equivalent to eliminating the excess risk associated with CHD. Reference: Pyörälä K, Pedersen TR, Kjekshus J, Faergeman O, Olsson AG, Thorgeirsson G, Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Group. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease: a subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997;20:614-620. P=0.0001 1 2 3 4 5 6 Years Since Randomization Adapted from Pyörälä et al. Diabetes Care 1997;20:614-620.

Diabete come rischio equivalente di IMA Il rischio di sviluppare IMA nei diabetici è simile a quello dei non diabetici con pregresso evento coronarico Nella fase acuta dell’IMA i diabetici hanno una prognosi peggiore La sopravvivenza post-IMA è peggiore nei diabetici

Sopravvivenza (%) Anni non DM/non IMA DM/non IMA 100 80 non DM/IMA 60 Sopravvivenza (%) 40 DM/IMA 20 1 2 3 4 5 6 7 8 Anni ( Haffner; N.Engl.J.Med 1998 )

( Haffner; N.Engl.J.Med 1998 )

(Malmberg K, Circulation 2000;102:1014-9)

Eventi in DM e non DM Eventi in DM e IMA (Malmberg K, Circulation 2000;102:1014-9)

9297 pazienti (età > 55 anni) con malattia vascolare o diabete ed almeno un altro fattore di rischio ( Malmberg K et al. N Engl J Med 2000;342(3):145-53 )

( Malmberg K et al. N Engl J Med 2000;342(3):145-53 )

UKPDS ( UKPDS 33. Lancet 1998;352(9131):837-53. )

UKPDS: Ipoglicemizzanti orali e hard endpoints ( UKPDS 34. Lancet 1998;352(9131):854-65. )

DUBBO STUDY - Cardiovascular disease in elderly - ( Simons, NEJM 1998 )

Equivalenza tra diabete e malattia coronarica alla pubblicazione dell’ATP III PRO East-West study OASIS registry HOPE trial UKPDS (obeses) CONTRO UKPDS (non obeses) DUBBO study (elderly)

Negli anziani rischio CHD > rischio DM (DUBBO study) Rischio in UKPDS < 20% “it must be recognized that the persons in this trial had a diagnosis of diabetes made relatively recently; also, on average they were less obese than most persons with type 2 diabetes in the United States. In those with higher BMIs (>30 kg/m2), 10-year risk exceeded 20 percent. Finally, it is well known that persons participating in clinical trials manifest a lower risk during the trial than does the population at large.” Negli anziani rischio CHD > rischio DM (DUBBO study) “study of older subjects with small numbers of diabetic subjects from Australia, the risk for CHD in non-diabetic subjects with preexisting CHD was greater than in diabetic subjects without preexisting CHD. Nonetheless, the combined risk factors of age plus diabetes appear to raise absolute risk for CHD to above 20 percent per decade.” Some persons with type 2 diabetes will not attain a 10-year risk for hard CHD of >20 percent when scored with algorithms (Framingham) “Such persons usually are younger and do not manifest multiple major risk factors. However, if their risk is projected to age 65, most of them will attain a risk of 20 percent.”

Pazienti 20.536 Pazienti Malattia Coronarica n = 13.379 Ipertensione senza IM 4.869 con IM 8.510 con CHD 5.595 senza CHD 2.860 Malattia Cerebrovascolare n = 3.280 Malattia Periferica Vascolare n = 6.748 Diabete n = 5.963 con CHD 1.458 senza CHD 1.822 con CHD 4.042 senza CHD 2.706 con CHD 1.978 senza CHD 3.985 CHD = malattia coronarica

Simvastatina: endpoint secondari EVENTI VASCOLARI PER MALATTIA PREGRESSA Rischio relativo IC 95% CARATTERISTICHE SIMVA PLACEBO AL BASALE (10269) (10267) SIMVA meglio SIMVA peggio IMA pregresso 1007 1255 Altra Cardiopatia 452 597 Nessuna CHD pregressa CVD 182 215 PVD 332 427 Diabete 279 369 -24% TUTTI I PAZIENTI 2042 2606 (19.9%) (25.4%) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

Curva di Kaplan-Meyer del tempo libero da eventi coronarici acuti a 10 anni di 1100 diabetici vs 1347 cardiopatici (Evans JM, BMJ 2002;324:939)

Sopravvivenza per eventi cardiovascolari a 10 anni No Caption Found Sopravvivenza per eventi cardiovascolari a 10 anni (Evans JM, BMJ 2002;324:939) Copyright ©2002 BMJ Publishing Group Ltd.

Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: meta-analysis from 90,056 participants in 14 trials (Baigent C, Lancet. 2005;366(9493):1267-78)

(Baigent C, Lancet. 2005;366(9493):1267-78)

(Baigent C, Lancet. 2005;366(9493):1267-78)

Meta-analisi di trials con utilizzo di statine nei pazienti diabetici (Costa J et al. BMJ 2006;332(7550):1115-24)

Meta-analisi di trials con utilizzo di statine nei pazienti diabetici Prevenzione primaria Prevenzione secondaria Follow-up medio : 5 anni (Costa J et al. BMJ 2006;332(7550):1115-24)

NNT del trattamento con statine in prevenzione primaria e secondaria (Costa J et al. BMJ 2006;332(7550):1115-24)

Rischio coronarico nei pazienti diabetici: occorre stratificare ? I pazienti diabetici in prevenzione IIaria hanno un rischio maggiore che in Iaria I diabetici in prevenzione Iaria hanno un rischio elevato, spesso > 20% e spesso simile ai non diabetici in prevenzione IIaria Sesso, età, durata di malattia e concomitanza di altri fdr influenzano il rischio nei diabetici in prevenzione Iaria

Stratificazione del rischio nei pazienti diabetici Effetto di sesso ed età

Explaining the sex difference in coronary heart disease mortality among patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. (Kanaya et al. Arch Intern Med 2002;162(15):1737-45)

Explaining the sex difference in coronary heart disease mortality among patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. (Kanaya et al. Arch Intern Med 2002;162(15):1737-45)

(Booth GL, Lancet 2006;368:29.36)

End-point: IMA+Mort End-point: IMA (Booth GL, Lancet 2006;368:29.36)

Età di passaggio alle categorie di rischio moderato ed elevato (Booth GL, Lancet 2006;368:29.36)

Hazard ratio per IMA: diabete vs pregresso IMA (Booth GL, Lancet 2006;368:29.36)

Hazard ratio per morte da ogni causa: diabete vs pregresso IMA (Booth GL, Lancet 2006;368:29.36)

Eventi CV in diabetici stratificati per sesso (Booth GL, Lancet 2006;368:29.36)

Stratificazione del rischio nei pazienti diabetici Effetto della durata di malattia

Nurses’ Health Study (Hu FB. Arch Intern Med. 2001;161(14):1717-23)

(Fox CS et al. Diabetes Care 2004:27:704–8)

Stratificazione del rischio nei pazienti diabetici Effetto dei fattori di rischio CV

UKPDS (Turner RC et al. BMJ 1998:316:823-8) Esistono differenze interne tra i DM in base a fdr (Turner RC et al. BMJ 1998:316:823-8)

(Turner RC et al. BMJ 1998:316:823-8)

S T U D I O M R F I T Incidenza CHD in base al numero dei f.d.r. Incidenza CHD aggiustata per età per 1000 persone/anno ( Stamler, Diabetes Care 1993 )

(Whiteley L et al. Diabetes Care 2005;28:1588–93) Oltre 15000 pz in UK (Whiteley L et al. Diabetes Care 2005;28:1588–93)

(Whiteley L et al. Diabetes Care 2005;28:1588–93)

ARIC study 14 000 pazienti di cui 1500 DM (Folsom AR et al. Diabetes Care 2003;26:2777–84)

(Folsom AR et al. Diabetes Care 2003;26:2777–84)

(Folsom AR et al. Diabetes Care 2003)

TRIADE LIPIDICA  VLDL - TG LDL piccole e dense  HDL

Studi di prevenzione primaria della cardiopatia ischemica in pazienti diabetici LDL % trig % HDL % eventi % (p) STUDIO sogg. n. farmaco Helsinki Heart 135 gemfibrozil -6 -28 +6 -60 (n.s.) Study (1992) SENDCAP 164 bezafibrato -10 -32 +6 -35 (0.01) (1998) § § Non effetto su progressione IMT

Stratificazione del rischio nei pazienti diabetici Quali strumenti ?

Performance del Framingham Risk Score in 937 pazienti diabetici seguiti per 4 anni (McEwan P et al. Diabet Med. 2004;21:318–23)

Performance del Framingham Risk Score in 937 pazienti diabetici seguiti per 4 anni Males Females (McEwan P et al. Diabet Med. 2004;21:318–23)

(Stevens RJ et al. Clin Sci 2001:101:671-9)

UKPDS risk engine (Stevens RJ et al. Clin Sci 2001:101:671-9)

(Guzder RN et al. Diabet Med 2005;22:554–62)

Framingham UKPDS (Guzder RN et al. Diabet Med 2005;22:554–62)

Eventi predetti ed osservati a 5 anni: UKPSD risk engine vs Framingham risk score UKPDS (Guzder RN et al. Diabet Med 2005;22:554–62)

(Donnan PT et al. Diabetes Care 2006;29:1231–6)

Stratificazione del rischio nei pazienti diabetici E’ fattibile nella pratica clinica ?

http://www.dtu.ox.ac.uk/index.php?maindoc=/riskengine/

Teresa JH. Mayo Clin Proc. 2006;81(5):632-6

Stratificazione del rischio nel diabetico Il rischio CV nel diabetico è elevato e spesso simile a quello del cardiopatico Il rischio dei diabetici in prevenzione IIaria è significativamente superiore Il rischio varia, però, in funzione di sesso, età, durata di malattia e fattori di rischio concomitante Il rischio CV nel diabetico può essere stimato tramite l’uso di algoritmi di calcolo del rischio Gli algoritmi specifici (come l’UKPDS risk engine) hanno una performance migliore di quelli generici