TERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI OSPEDALE S. EUGENIO U.O.C. REUMATOLOGIA U.O.C. MEDICINA INTERNA II DIRETTORE PROF. LORENZO ALTOMONTE TERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI IN REUMATOLOGIA GIUSEPPE ZACCARI OSPEDALE S. EUGENIO U.O.C. PATOLOGIA CLINICA I U.O.C. REUMATOLOGIA RESPONSABILE “ U.O. IMMUNOLOGIA ” “ CENTRO ANTARES ” UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI ROMA “ TOR VERGATA ” DOCENTE DI REUMATOLOGIA, IMMUNOLOGIA, DIAGNOSTICA IMMUNOLOGICA IN VITRO ROMA , 17 GIUGNO 2004

FARMACI BIOLOGICI Farmaci ottenuti e “ costruiti ” mediante tecniche di biologia molecolare e ingegneria genetica partendo da molecole biologiche

CLASSIFICAZIONE DELLE TERAPIE BIOLOGICHE Preparazioni biologiche naturali o isolate Proteine o peptidi ricombinanti Terapie basate su anticorpi Terapie basate su acidi nucleici Terapie che utilizzano geni somatici e terapie cellulari

TERAPIE BIOLOGICHE ATTUALMENTE UTILIZZATE IN REUMATOLOGIA APPROVATE DALL’ FDA E DALL’ EMEA : ANTI – CITOCHINE PROINFIAMMATORIE ANTI – TNF α ANTI – IL 1 ANCORA IN STUDIO : 1. ANTI – CITOCHINE PROINFIAMMATORIE ANTI – IL 6 2. CITOCHINE ANTI - INFIAMMATORIE IL 10 2. ANTI – RECETTORI DI MEMBRANA DELLE CELLULE IMMUNOCOMPETENTI ANTI - CD 20 ( ANTI – LINFOCITI B )

IL RUOLO PATOGENETICO CENTRALE DEL TNF IN MOLTE MALATTIE REUMATOLOGICHE DI NATURA IMMUNO - FLOGISTICA Innesca la cascata infiammatoria Induce la produzione di altre citochine, inclusa IL-1 TNF Pro-infiammatorie IL-6, IL-8, IFN- Anti-infiammatorie IL-10, TGF-, sTNFR, IL-1R IL - 1 Slide 6. The Central Role of TNF TNF occupies the dominant position in the pro-inflammatory cytokine cascade.1,2 TNF triggers the production of a number of other pro-inflammatory cytokines, including IL-1.2 Blocking TNF inhibits the destructive activity of IL-1, IL-6, and IL-8.1 Inhibition of IL-1 does not reduce production of TNF.1 References: 1. Feldmann M, Brennan FM, Maini RN. Rheumatoid arthritis. Cell. 1996;85:307-10. 2. Baumgartner SW. Tumor necrosis factor inactivation in the management of rheumatoid arthritis. South Med J. 2000;93:753-9. Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:307-10. Baumgartner SW. South Med J. 2000;93:753-9.

Bilancio delle Citochine presenti nelle articolazioni di pazienti affetti da Artrite Reumatoide Proinflammatorie Anti-inflammatorie Feldmann M, et al. Rheumatoid Arthritis. Cell. 1996; 85:307-10.

Key Actions Attributed to TNF (VEGF)

INHIBITION OF CYTOKINES MONOCLONAL ANTIBODY (TNF-alfa) Inflammatory cytokine Cytokine receptor SOLUBLE RECEPTOR (TNF-alfa) Inflammatory signal No signal Monoclonal antibody This figure illustrates the cytokine-based strategies being investigated for the treatment of inflammatory diseases. The upper left panel shows the normal interaction between an inflammatory cytokine and its receptor. When the cytokine binds to its receptor, inflammatory effector molecules are produced. Examples of such inflammatory cytokines include TNF-, IL-1, and IL-6. The upper right panel shows how a cytokine can be neutralized, either by a soluble receptor or by a monoclonal antibody, so that it cannot bind to its cell-surface receptor. Examples of this mode of inhibition are the soluble TNF-receptor fusion protein (eg, etanercept) and the IL-1 receptor, and the monoclonal antibodies against TNF- (infliximab, adalimumab) and IL-6. The lower left panel illustrates a second method of interrupting the cytokine pathway—blocking the cytokine from binding to its receptor. The receptor is blocked by a competitive receptor antagonist or by a monoclonal antibody against the cytokine receptor. Examples are the recombinant IL-1-receptor antagonists or the monoclonal antibody against the IL-6 receptor. Finally, the lower right panel shows how activation of anti-inflammatory cytokines also can counteract the activity of pro-inflammatory cytokines. Examples of anti-inflammatory cytokines are IL-4 and IL-10. Anti-inflammatory cytokine RECEPTOR ANTAGONIST (IL1R) Suppression of inflammatory cytokines No signal Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916. Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2001;344:907-916.

FARMACI BIOLOGICI ANTI – TNF  DISPONIBILI ETANERCEPT Recettore umano p75 IgG1 umana IgG1 INFLIXIMAB Murina umana ADALIMUMAB IgG1 umana

Etanercept (ENBREL*) Etanercept Structure Legame, e conseguente neutralizzazione, con : Human p75 TNF receptor il TNF α ( sia quello circolante che quello legato al suo recettore sulla membrana cellulare ) la Linfotossina ( LT α ) Site of fusion S S S S Soluble receptor p75 linked to the Fc portion of the human IgG1 Fc Mohler KM et al. J Immunol. 1993;151:1548.

Infliximab ( REMICADE*) Legame , e conseguente neutralizzazione, con il TNF a sia libero che legato al suo recettore sulla membrana cellulare To this end, Centocor has developed the chimeric monoclonal antibody, called Remicade or infliximab. This antibody was genetically constructed using the variable region of a murine antibody specific for human TNF that was combined with the constant domains of a human IgG1 antibody. Remicade binds with high affinity to TNF and neutralizes its effects. Knight DM, et al. Molecular Immunology. 1993; 16:1443-53.

Generations of TNF- Antibodies 4th Fully Human 3rd Humanized 2nd Chimeric 1st Murine No Mouse Protein Adalimumab Adalimumab 5–10% Mouse Protein Neutralizing cytokines by administering antibodies against them is one of the newer approaches to the treatment of RA. Here is the evolution of TNF-alpha antibody treatments, culminating in the the development and commercialization of adalimumab. Murine monoclonal antibodies have the disadvantage of being highly antigenic. They rapidly induce the production of antimouse antibodies in patients to whom they are given. Chimeric and humanized monoclonal antibodies were developed in an effort to minimize the amount of foreign protein in the pharmaceutical. Adalimumab is the first fully human anti-TNF-alpha antibody to be studied and filed with regulatory authorities for the treatment of RA. The advantages of being fully human include: Low immunogenicity Flexibility—ability to use as monotherapy (without methotrexate) or in combination with other DMARDs Long half-life, infrequent dosing Sustained efficacy over long-term use 25% Mouse Protein 100% Mouse Protein Infliximab

Adalimumab ( HUMIRA* ) Anticorpo monoclonale ricombinante IgG1, costituito dalle regioni costanti umane e dalle regioni variabili pesanti e leggere completamente umanizzate Lega e, di conseguenza neutralizza, il TNF α sia libero che legato al suo recettore di membrana

Key differences between infliximab / adalimumab and receptor binding to TNFa LT Infliximab Etanercept LT = lymphotoxin

PATOLOGIE REUMATOLOGICHE CON INDICAZIONE ALLA TERAPIA BIOLOGICA ANTI – TNF α ARTRITE REUMATOIDE DELL’ ADULTO ARTITE REUMATOIDE GIOVANILE POLIARTICOLARE SPONDILITE ANCHILOSANTE ARTRITE PSORIASICA MORBO DI CROHN , CON O SENZA LE FREQUENTI ENTESOARTRITI ASSOCIATE NUOVE FRONTIERE: LE ALTRE SPONDILOENTESOARTRITI MORBO DI BEHÇET POLIMIALGIA REUMATICA E ARTERITE DI HORTON GRANULOMATOSI DI WEGENER MALATTIA DI CHURG – STRAUSS ………………………………… N.B. ETANERCEPT INEFFICACE NEL MORBO DI CROHN ATTUALMENTE SOLO INFLIXIMAB HA AVUTO IL RICONOSCIMENTO DELLA VALIDITA’ TERAPEUTICA NEL MORBO DI CROHN ETANERCEPT E’ ATTUALMENTE IL SOLO FARMACO BIOLOGICO ANTI – TNFα CHE SI PUO’ UTILIZZARE NEI PAZIENTI CON ETA’ INFERIORE AI 18 ANNI

ANTICORPI MONOCLONALI CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE E MODALITA’ TERAPEUTICHE DEGLI ANTI –TNFα RECETTORE SOLUBILE ANTICORPI MONOCLONALI Etanercept Infliximab Adalimumab Struttura Proteina di fusione del recettore umano Anticorpo monoclonale umano Anticorpo monoclonale chimerico (murino/umano) Somministrazione 25 mg x 2/settimana SC ARG 0.4 mg/kg x 2/settimana SC ( max 25 mg x 2 / sett ) 40 mg / 2 settimane SC 3-5 mg / kg IV Induzione 0, 2, 6 settimane, poi ogni 6 - 8 settimane Emivita 4,8 giorni 9.5 giorni Fissazione del complemento (in vitro) No Si 12-14 giorni Si No Lisi delle cellule che esprimono il TNF (in vitro) Si Si Immunogenicità (anticorpi anti-farmaco) 15 -24 % ( in monoterapia ) <5% con MTX 5 -12 % ( in monoterapia ) < 1% con MTX < 5 % Facoltativa Facoltativa Associazione con MTX Obbligata, ad eccezione del MORBO DI CROHN ENBREL* REMICADE* HUMIRA*

FARMACI ANTI – IL 1 DISPONIBILI ANAKINRA ( KINERET* ) ANTAGONISTA DEL RECETTORE UMANO DELL’INTERLEUCHINA 1 ( IL – 1Ra ) MOLECOLA PRODOTTA CON LA TECNICA DEL DNA RICOMBINANTE USANDO COME BATTERIO E. COLI AGISCE BLOCCANDO L’ ATTIVITA’ BIOLOGICA DELL’ IL 1α E DELL’ IL 1 β ATTRAVERSO L’INIBIZIONE COMPETITIVA DEL LORO LEGAME CON IL LORO RECETTORE NATURALE IL - 1R TIPO I, CHE E’ ESPRESSO IN UNA AMPIA VARIETA’ DI ORGANI E TESSUTI

IL-1Ra competitively inhibits the binding of IL-1 to the IL-1 receptor IL-1Ra inibisce competitivamente il legame dell’ IL-1 per il suo recettore IL-1 IL-1Ra The binding of interleukin-1 (IL-1) to IL-1 receptors can be blocked by IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra).1 This slide schematically demonstrates the binding of IL-1 to the IL-1 receptor type I (IL-1RI) and illustrates how such binding can be prevented by IL-1Ra. IL-1Ra competes with IL-1for the IL-1RI. If IL-1Ra binds to the receptor, the binding site for the accessory protein is blocked and, thus, cell signalling and activation are prevented. The receptor is therefore unable to respond to IL-1 stimulation and the cell’s contribution to the inflammatory and destructive processes of rheumatoid arthritis (RA) is halted.1 Patients with RA show an imbalance between IL-1 and IL-1Ra levels,2 and IL-1 levels cannot be sufficiently countered by endogenous IL-1Ra.3 1. Dinarello CA. Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood. 1996;87:2095-2147. 2. Arend WP, Dayer J-M. Inhibition of the production and effects of interleukin-1 and tumor necrosis factor  in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995;38:151-160. 3. Chomarat P, Vannier E, Dechanet J, et al. Balance of IL-1 receptor antagonist/IL-1 in rheumatoid synovium and its regulation by IL-4 and IL-10. J Immunol. 1995;154:1432-1439. No signalling Signalling Signalling Signalling IL-1Ra competitively inhibits the binding of IL-1 to the IL-1 receptor In RA, IL-1 levels cannot be sufficiently countered by endogenous IL-1Ra IL-1Ra = endogenous IL-1 receptor antagonist Dinarello C. Blood. 1996;87:2095-2147. Arend W, Dayer J-M. Arthritis Rheum. 1995;38:151-160; Chomarat P, et al. J Immunol. 1995;154:1432-1439.

PATOLOGIE CON INDICAZIONE ALLA TERAPIA BIOLOGICA ANTI – IL 1 ARTRITE REUMATOIDE DELL’ ADULTO ( DOSAGGIO 100 MG / DIE SC )

Storia naturale dell’AR AR “Early” AR Intermedia AR Tardiva Infiammazione Disabilità Progressione radiografica Gravità (unità arbitrarie) RA Progression The relationship between the development of radiographic joint destruction in RA and its long-term consequences for the patient is not well understood, but one view of the disease process is that inflammatory joint symptoms are the main determinant of disability early in the disease, while joint destruction dominates in late disease. Presentations and discussions at OMERACT IV (the 4th International Consensus Conference on Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials) are consistent with this view, suggesting a high correlation between inflammation and disability in early RA, but that the strength of this relationship declines over time. Discussions at OMERACT IV also indicated that fluctuations in disability will become less pronounced in later stage RA and become more closely correlated with radiographic evidence of joint damage.   Kirwan JR. Links between radiological change, disability, and pathology in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2001;28:881-886. 5 10 15 20 25 30 Durata di malattia (anni) Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886. Photo: Copyright © American College of Rheumatology.

Disabilità e Qualità della Vita in pazienti affetti da AR attiva Il 42% dei pazienti sono impossibilitati a lavorare entro 3 anni dalla diagnosi di Artrite reumatoide1 L’ 80% dei pazienti con AR diventano inabili (da moderatamente a gravemente) entro 20 anni2 dalla diagnosi La percentuale di soggetti invalidi è da 4 a 15 volte maggiore nei pazienti con AR rispetto alla popolazione generale1 1 Alberts Rheumatology 1999 2 Scott British J. Rheumatology 1998

FINALITÀ DEL TRATTAMENTO DELL’ AR Controllare i sintomi, inclusi fatigue, dolore, tumefazione e rigidità Prevenire il danno articolare, la deformità, la perdita della funzione articolare, la disabilità e la ridotta aspettativa di vita Migliorare/preservare la qualità di vita Raggiungere la remissione clinica Albers JMC et al. Ann Rheum Dis 2001; 60:453-458 Grassi W et al. Eur R Radiol 1998; 27(suppl 1):S18-S24

L’EVOLUZIONE DEL TRATTAMENTO DELL’ AR APPROCCIO ATTUALE APPROCCIO IN SVILUPPO Trattamento iniziale 1 DMARD tradizionale in monoterapia a dosaggio medio Trattamento iniziale A) 1 DMARD B) Farmaco a dosaggio pieno BIOLOGICO o 2/3 DMARDS in combinazione (a dosaggi ridotti) Risposta insufficiente Aggiungere Farmaco ulteriori ► BIOLOGICO DMARDS + 1 DMARD Risposta insufficiente DMARDS ► + BIOLOGICO Malattia sotto controllo Sospensione/ Riduzione dei DMARDs

ETANERCEPT ( ENBREL* )

STUDI CLINICI E FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE NELL’ AR Associazione Etanercept + MTX vs placebo + MTX Pazienti refrattari ai DMARD Weinblatt M, et al. N Engl J Med., 1999 Monoterapia Etanercept vs PLB Pazienti refrattari ai DMARD Moreland L, et al. Ann Intern Med., 1999 Fino a 7 anni di follow up Fino a 5 anni di follow up

SINTESI DEI RISULTATI CLINICI NELLA TERAPIA DELLA AR Miglioramenti duraturi della risposta ACR Un effetto sulla progressione radiografica della malattia significativamente superiore rispetto al MTX Miglioramenti protratti dell’indice HAQ La possibilità di ridurre o sospendere il cortisone e il MTX Il trattamento con etanercept continua ad essere complessivamente ben tollerato dopo >5 anni di follow up.

ARTRITE PSORIASICA SPONDILITE ANCHILOSANTE ALTRE RECENTI INDICAZIONI APPROVATE DALL’FDA E ALL’EMEA SPONDILITE ANCHILOSANTE ARTRITE PSORIASICA Weinblatt ME et al. Poster presentation, EULAR 2003. Abstract 243.

La qualità di vita nella SA Braun, J. Barcellona 24.5.03 La qualità di vita nella SA Quasi tutti i pazienti con SA devono convivere con: Dolore Rigidità Insonnia Perdita di guadagni Problemi di movimento: camminare guidare La preoccupazione di perdere la propria autonomia Una qualche forma di assistenza: nel vestirsi nel lavarsi nel fare acquisti 90,2% 83,1% 62,4% 54,1% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% RIgidità Dolore Affaticamento Sonno disturbato N=175 AS=23.7 years Ward M., Arthritis Care&Research 1999; 12,(4): 249

NECESSITÀ DI TRATTAMENTI MAGGIORMENTE EFFICACI NELLA SA Le terapie tradizionali non sono sufficienti per trattare la malattia : i DMARDs ( MTX e SLZ ) non sono molto efficaci sulla immunoflogosi del rachide i FANS solo in alcuni pazienti alleviano il dolore e non sappiamo se riescono a rallentare la progressione radiologica della malattia i farmaci tradizionali NON sono in grado di impedire la progressione della malattia

ETANERCEPT ( ENBREL*) e Spondilite Anchilosante Enbrel ha migliorato significativamente segni e sintomi della SA in termini di: Criteri di risposta ASAS BASDAI Misure di motilità spinale Marker della fase acuta La risposta si evidenzia entro 2 settimane, con massimi intorno alle 8 settimane Il profilo di tollerabilità di Enbrel nella SA è analogo a quello osservato in altre malattie reumatologiche

ETANERCEPT ( ENBREL*) e Artrite Psoriasica Etanercept migliora segni e sintomi dell’AP (sia artrite che psoriasi) Etanercept rallenta la progressione radiologica della AP Etanercept è sicuro e ben tollerato nei pazienti con AP

INFLIXIMAB ( REMICADE* )

Anti-TNFa Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy NELL’ AR ATTIVA VS. MTX Anti-TNFa Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy ATTRACT A Placebo-controlled, Double-blind, Randomized Clinical Trial of Anti-TNFa Chimeric Monoclonal Antibody (Infliximab) in Patients with Active Rheumatoid Arthritis Despite Methotrexate Treatment

ATTRACT Efficacy All patients received concomitant MTX

ATTRACT Efficacy All patients received concomitant MTX

ATTRACT: Sustained Prevention of Structural Damage 18 15 0 - 30 Weeks 0 - 54 Weeks 12 0 - 102 Weeks 9 Mean (SE) Change from Baseline 6 3 4.8 7.0 12.6 1.0 1.3 1.0 0.6 1.6 1.0 0.2 1.1 -0.5 -0.3 -0.7 -0.4 -3 Placebo Infliximab Infliximab Infliximab Infliximab + MTX 3mg/kg 3mg/kg 10mg/kg 10mg/kg q 8 wks q 4 wks q 8 wks q 4 wks + MTX + MTX + MTX + MTX

Radiographic Progression Over 2 Years in ATTRACT Although methotrexate is widely believed to be the most effective and best tolerated of the DMARDs, treatment with this drug does not stop the radiologic progression of disease. This fact is illustrated by the ATTRACT data, which show that patients who are responding inadequately to methotrexate alone show radiographic progression of disease over 2 years. By contrast, patients receiving the combination of infliximab and methotrexate on average show very little X-ray progression over the same time period. I am struck by how flat this line is! These X-ray data nicely complement the clinical data and provides an important rationale for choosing infliximab in this setting. The incremental benefit of infliximab in reducing the signs and symptoms of RA and the progression of joint damage supports the central role of TNF- in the pathogenesis of RA. Moreover, the extent to which infliximab and methotrexate have been shown to decrease the radiologic progression of joint damage suggests this combination approach profoundly modifies the underlying disease process. .

IN MONOTERAPIA NELLA SPONDILITE ANCHILOSANTE Rapido miglioramento in tutti i parametri di attività della malattia Rapido miglioramento funzionale Miglioramento delle lesioni spinali attive e croniche osservabile e quantificabile tramite risonanza magnetica Significativo miglioramento nella qualità della vita (SF-36) La riduzione dello stato della malattia continua a migliorare in maniera significativa in un periodo di oltre 48 settimane Sicurezza e tollerabilità in linea con i precedenti studi Braun J et al. Lancet 2002 Apr 6; 359 (9313):1187-93

Paziente di 35 anni, con spondilite anchilosante da 6 anni Variazioni nella RMN delle sacroiliache e della colonna nella spondilite anchilosante prima e dopo la terapia con infliximab Paziente di 35 anni, con spondilite anchilosante da 6 anni

SCHEDA TECNICA Spondilite anchilosante: Remicade è indicato per: trattamento della spondilite anchilosante in pazienti che presentano gravi sintomi assiali, elevate concentrazioni seriche dei marker dell’attività infiammatoria e che non hanno risposto in modo adeguato alle terapie convenzionali.   Posologia e modo di somministrazione Una infusione endovenosa di 5 mg/kg della durata di 2 ore seguita da infusioni supplementari di 5 mg/kg alle settimane 2 e 6 dalla prima infusione, poi ripetute dopo un tempo che può variare dalle 6 alle 8 settimane. Se un paziente non risponde entro 6 settimane (cioè dopo 2 dosi), non gli si deve somministrare nessun ulteriore trattamento.

IN MONOTERAPIA O IN ASSOCIAZIONE CON IL MTX NELLA ARTRITE PSORIASICA STUDI GIA’ EFFETTUATI E/O IN CORSO DIMOSTRANO CHE IL FARMACO E’ EFFICACE ANCHE NELLA ARTRITE PSORIASICA ANCHE SE ANCORA NON PRESENTE COME INDICAZIONE NELLA SCHEDA TECNICA

ADALIMUMAB ( HUMIRA* ) ARMADA is an acronym for Anti-TNF Research Study Program of the Monoclonal Antibody ADalimumab in Rheumatoid Arthritis. First proof of efficacy MTX partial responders

ARMADA Trial Anti-TNF Research Study Program of the Monoclonal Antibody ADalimumab in Rheumatoid Arthritis ARMADA is an acronym for Anti-TNF Research Study Program of the Monoclonal Antibody ADalimumab in Rheumatoid Arthritis. First proof of efficacy MTX partial responders

ACR20/50/70 Response 24 Weeks ACR20 67.2‡ 70 ACR50 65.8‡ ACR70 60 ARMADA ACR20/50/70 Response 24 Weeks ACR20 67.2‡ 70 ACR50 65.8‡ ACR70 60 55.2‡ 47.8‡ 50 42.5‡ 40 % Responders 31.9† 30 26.9‡ 19.2* 20 14.5 10.1 The percent of subjects on placebo or 20, 40 or 80 mg adalimumab every other week that had ACR20, 50 and 70 responses at 24 weeks are presented in this graph. The level of statistical significance achieved versus placebo is indicated by the asterisks. In nearly every instance, the adalimumab response was significantly better than placebo. The 40 mg dose showed an improved response rate over the 20 mg dose. No additional benefit was derived at the highest dose of 80 mg. The ACR20, 50, and 70 response rates were very impressive in this patient population. Note high % of ACR50 responders (53.7%) for 40 mg every other week (high statistical significance). Placebo responses quite limited. Powered to evaluate responses vs. placebo but not each other. 8.1 10 4.8 Adalimumab 20 mg eow Adalimumab 40 mg eow Adalimumab 80 mg eow Placebo * P<0.05; † P<0.01; ‡ P<.001 vs. placebo Weinblatt ME et al. Arthritis Rheum. 2003;48:35-45.

ARMADA CONCLUSIONS Adalimumab 20 mg, 40 mg, or 80 mg administered sc every other week with MTX therapy in MTX partially responsive RA patients provided clinically significant improvement in disease activity The response to treatment was rapid (within 1 week) and sustained over 24 months Adalimumab plus MTX therapy was safe and well-tolerated The results of the ARMADA trial demonstrate that administration of adalimumab at 20, 40 or 80 mg subcutaneously every other week with concomitant methotrexate provides clinically significant improvement in signs and symptoms of disease in patients with severe rheumatoid arthritis. In addition, the incidence of serious adverse events was low, indicating adalimumab with methotrexate therapy is safe and well-tolerated. Safety profile good. 40 mg every other week appears to be the optimal dose. Weinblatt ME et al. Arthritis Rheum. 2003; 48:35-45.

DE011 Severe RA Patients Who Had Previously Failed Multiple DMARDs—Adalimumab as Monotherapy Patients with severe RA Used as monotherapy because nothing else worked anymore (failed multiple DMARDs).

ACR20/50/70 Response 26 Weeks 60 ACR20 ACR50 50 ACR70 40 % Responders DE011 Adalimumab in Severe RA ACR20/50/70 Response 26 Weeks 60 ACR20 53.4* ACR50 50 46.0* ACR70 39.3* 40 35.8* 35.0* % Responders 30 22.1* 20.5* 19.1 18.9* 20 18.4* 12.4* This graph displays the ACR20, 50 and 70 responses for the patients in the various arms of the study. Adalimumab administered without concomitant DMARDs demonstrated significantly better efficacy at all doses tested than did placebo. As observed in earlier studies, response was rapid with approximately 35% of patients achieving an ACR20 response within 2 weeks (time of 1st assessment). In addition, many attained an ACR50 response by week 8, and ACR70 by week 12. The effect was sustained throughout the study. The patients who participated in this study had more severe than typically seen in other trials (both other adalimumab trials and trials of other TNF blockers). Some patients (<10%*) who are not taking concomitant methotrexate who have an inadequate response may benefit from weekly dosing. *[70% of RA patients treated with MTX; 30% treated without. 25% of those w/o are non-responders. 25% of 30% is 7-8% of total RA population.] Impressive results considering severity of disease in this population. Clear dose response (but study not powered to show statistical differences). 9.8* 10 8.2 8.5* 1.8 Placebo Adalimumab Adalimumab Adalimumab Adalimumab 20 mg 20 mg 40 mg 40 mg eow weekly eow weekly * P<0.05 vs. placebo

DE011 Adalimumab in Severe RA CONCLUSIONS In patients with severe RA who have failed multiple DMARDs, adalimumab is an effective monotherapy Adalimumab provided rapid onset of efficacy as early as week 2, which was sustained throughout the 26-week study in all doses tested All doses resulted in significant disease improvement 40-mg doses show more efficacy than the 20-mg doses Adalimumab has a good safety profile over the range of doses tested in this study These results demonstrate that adalimumab is effective without concomitant methotrexate in relieving the signs and symptoms of RA in patients with resistant disease who have failed multiple traditional DMARDs. The 40 mg dose administered every other week is effective. However, some patients may derive additional benefit from increasing to weekly administration. Adalimumab has a good safety profile over the range of doses evaluated in this study. [No trial conclusively shows 40 mg eow to be the optimal dose. But the trials were not powered to evaluate doses vs. each other.]

DE019 Trial Inhibition of Disease Progression and Improvement of Physical Function in Patients with Partial Response to MTX

ACR Response at 24 Weeks: Early vs Late RA DE019 ACR Response at 24 Weeks: Early vs Late RA Placebo plus MTX Adalimumab 40 mg eow plus MTX Placebo plus MTX Adalimumab 40 mg eow plus MTX Early RA (£2 years; n= 46) Late RA (2 years; n= 361) Keystone E et al. EULAR 2003.

Radiographic Changes 24 and 52 Weeks DE019—Inhibiting Disease Progression Radiographic Changes 24 and 52 Weeks Joint Erosions Joint Space Narrowing 2.0 1.5 1.7 1.5 1.1 1.0 Mean Change Mean Change 1.0 0.6 0.7 0.5 0.5 0.4 0.5 0.3 0.4‡ Both JE and JSN are statistically significant. Etanercept does not have statistically significant joint erosions. Gray lines similar to leflunomide data. Variability of measurements vs. true erosion healing? 0.1 0‡ 0.1‡ 0.2 0.0 0.0 24 52 24 52 Weeks Weeks Placebo + MTX Adalimumab 20 mg weekly + MTX ‡ P≤0.001 vs. placebo Adalimumab 40 mg eow + MTX

ACR Recommendations: Early Aggressive Treatment of RA “Successful treatment to limit joint damage and functional loss requires early diagnosis and timely initiation of disease modifying agents. The goal of treatment is to arrest the disease and achieve remission.”1 American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines Diseaseonset Early Established End Stage The ACR recommends early and aggressive therapy of RA. Radiological changes are evident in 50% to 70% of patients with RA within 2 years of disease onset. Unchecked, this rate of progression can continue at a constant rate as the disease progresses. However, pharmacologic resetting of the rate of progression can occur within the first 2 years of disease onset, which is the therapeutic “window of opportunity.” As noted on the slide, the ACR concludes that: “Successful treatment to limit joint damage and functional loss requires early diagnosis and timely initiation of disease modifying agents. The goal of treatment is to arrest the disease and achieve remission.” Critical window of opportunity 50% to 70% of patients have radiographic damage within the first 2 years of disease onset2,3 1. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2002;46:328-346. 2. van der Heijde DM. Br J Rheumatol.1995:34(suppl 2):74-78. 3. Sundy JS, St Clair EW. J Musculoskel Med. 2002;19:395-403.

Genovese MC, et al. Arthritis Rheum. 2002;46:1443-1450. ETANERCEPT (ENBREL*) Nell’AR “early” grave, aggressiva e progessiva, etanercept in monoterapia ha consentito: Un effetto sulla progressione radiografica della malattia superiore rispetto al MTX (RALLENTAMENTO DELLA PROGRESSIONE RADIOLOGICA DI MALATTIA) Un miglioramento dell’indice HAQ maggiore rispetto a quello ottenuto con MTX La possibilità di ridurre o sospendere il cortisone Genovese MC, et al. Arthritis Rheum. 2002;46:1443-1450.

ASPIRE Active Controlled Study of Patients Receiving INFLIXIMAB for Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset

Signs and Symptoms Secondary Endpoints: ACR 20, 50, and 70 at Week 54

Structural Damage Primary Endpoint: Change in vdH Modified Sharp Score Baseline to Week 54 Nel gruppo MTX si evidenzia una progressione del danno strutturale che risulta invece bloccata nei gruppi Remicade

RISULTATI Nell’AR “early” grave, aggressiva e progessiva, INFLIXIMAB + MTX ha consentito: Un effetto sulla progressione radiografica della malattia ( INIBIZIONE DELLA PROGRESSIONE RADIOLOGICA DI MALATTIA) Un miglioramento dell’indice HAQ maggiore rispetto a quello ottenuto con MTX La possibilità di ridurre o sospendere il cortisone

Adalimumab 40 mg eow plus MTX Adalimumab 40 mg eow plus MTX DE019 ADALIMUMAB ( HUMIRA* ) AND EARLY AR ACR Response at 24 Weeks: Early vs Late RA Placebo plus MTX Adalimumab 40 mg eow plus MTX Placebo plus MTX Adalimumab 40 mg eow plus MTX Early RA (£2 years; n= 46) Late RA (2 years; n= 361) Keystone E et al. EULAR 2003.

DE019—Inhibiting Disease Progression ADALIMUMAB RADIOGRAPHIC CHANGES AT WEEK 52 IN PATIENTS WITH EARLY DISEASE Patients With Disease Duration £2 Years Placebo Adalimumab 40 mg weekly Mean Change Keystone E et al. Ann Rheum Dis. 2003;62:S170.

TNF Antagonists: Relative Contraindications Current active serious infections Multiple sclerosis, optic neuritis Systemic lupus erythematosus Congestive heart failure (NYHA III-IV) History of lymphoma TNF Antagonists: Relative Contraindications There are a number of relative contraindications for the use of TNF antagonists. These include systemic lupus erythematosus (SLE), multiple sclerosis, optic neuritis, current active serious infections, chronic recurrent infections, a history of TB or positive purified protein derivative (PPD) skin tests, or congestive heart failure.

FARMACI BIOLOGICI ANTI – TNF α E RISCHIO TBC IL TNF α E’ FONDAMENTALE PER MANTENERE L’ INTEGRITA’ DEL GRANULOMA TUBERCOLARE LE TERAPIE CON ANTI – TNF α POSSONO “SGRETOLARE” IL “MURO” PROTETTIVO CHE RACCHIUDE EVENTUALI MICOBATTERI TUBERCOLARI E QUINDI POSSONO CAUSARE LA RIATTIVAZIONE DELL’INFEZIONE 4. PRIMA DELL’INIZIO DELLA TERAPIA CON FARMACI ANTI – TNF BISOGNA ASSICURARSI CHE NON CI SIA UNA TBC ATTIVA O LATENTE 5. ATTENTO MONITORAGGIO IN SEGUITO DURANTE LA TERAPIA

ANAKINRA ( KINERET* ) EFFICACE NELL’AR IN STUDI CONTROLLATI (BRESNIHAN B ET AL 1998) (NUKI G ET AL 2002) EFFICACE NEL RIDURRE LA PROGRESSIONE RADIOLOGICA DEL DANNO ARTICOLARE (JANG Y ET AL 20009 MTX+KINERET PIU’ EFFICACE DI MTX+PLACEBO (COHEN S ET AL 2002)

FARMACI ANTI – CD 20 DISPONIBILI RITUXIMAB ( RITUXAN* ) ANTICORPO CHIMERICO MURINO – UMANO DI TIPO IgG1 DIRETTO CONTRO L’ANTIGENE DI SUPERFICIE CD 20 DEI LINFOCITI B

TERAPIA BIOLOGICA ANTI – CD 20 1. MALATTIA CRIOGLOBULINEMICA SEVERA ( NON RESPONSIVA ALLE TERAPIE TRADIZIONALI) MALATTIA CRIOGLOBULINEMICA CON LINFOPROLIFERAZIONE LES 4. GRAVI PIASTRINOPENIE AUTOIMMUNI ( NON RESPONSIVE ALLE TERAPIE TRADIZIONALI )

“ CENTRO ANTARES U.O.C. REUMATOLOGIA ” 1. INIZIO ATTIVITA’ OTTOBRE 2003 PAZIENTI RECLUTATI AL 17 GIUGNO 2004 = 37 : ARTRITE REUMATOIDE 29 SPONDILITE ANCHILOSANTE 5 SPONDILITE ANCHILOSANTE + M. CROHN 1 ARTRITE PSORIASICA 2

TERAPIA EFFETTUATA ARTRITE REUMATOIDE ( 29 ) REMICADE 17 ENBREL 12 KINERET 0 SPONDILITE ANCHILOSANTE ( 5 ) REMICADE 4 ENBREL 1 SPONDILITE ANCHILOSANTE + MORBO DI CROHN ( 1 ) REMICADE 1 4. SPONDILOENTESOARTRITE PSORIASICA ( 2 ) ENBREL 2

BILANCIO CLINICO PROVVISORIO, IN ATTESA DELLA ELABORAZIONE DEI DATI TUTTI I PAZIENTI, AD ECCEZIONE DI UNO, HANNO AVUTO UN MIGLIORAMENTO SIGNIFICATIVO, TALVOLTA DRAMMATICAMENTE POSITIVO, DEI PARAMETRI DI ATTIVITA’ CLINICA E DI LABORATORIO DELLA MALATTIA DA CUI SONO AFFETTI

SOSPENSIONE DELLA TERAPIA PER EFFETTI COLLATERALI REMICADE 1 PAZIENTE PER HERPES ZOSTER ( SOSPENSIONE MOMENTANEA ) 1 PAZIENTE PER CRISI IPERPIRETICA DURANTE L’INFUSIONE ( PASSAGGIO ALLA TERAPIA CON ENBREL, BEN TOLLERATO E MANTENENDO L’ EFFETTO TERAPEUTICO ) ENBREL 1 PAZIENTE PER RUSH CUTANEO, FEBBRE, EPISODI INFETTIVI ( SOSPENSIONE DEFINITIVA )

SOSPENSIONE DELLA TERAPIA PER SOPRAGGIUNTE CONTROINDICAZIONI REMICADE 1 PAZIENTE CA MAMMARIO ( SOSPENSIONE DEFINITIVA ) ENBREL 1 PAZIENTE CA SUBLINGUALE

SOSPENSIONE DELLA TERAPIA PER INEFFICACIA DELLA TERAPIA KINERET 1 PAZIENTE ( PASSAGGIO AD ENBREL CON BUONI RISULTATI TERAPEUTICI )

SOSPENSIONE DELLA TERAPIA PER MOTIVI PSICOLOGICI INFLIXIMAB 1 PAZIENTE PER “ INTOLLERANZA PSICOLOGICA ” AL FATTO CHE L’ANTICORPO ABBIA UNA COMPONENTE MURINA

PROGRAMMA FUTURO ELABORARE IN MODO APPROFONDITO I DATI CHE RIGUARDANO I PAZIENTI DEL NOSTRO CENTRO ANTARES E METTERLI A CONFRONTO CON QUELLI DEGLI ALTRI CENTRI 2. SAGGIARE LE QUALITA’ TERAPEUTICHE ANCHE DI ADALIMUMAB ( HUMIRA* ) ( PROSSIMAMENTE DISPONIBILE ) ALLARGARE LE INDICAZIONI TERAPEUTICHE DEI FARMACI BIOLOGICI, FIDANDO SUI DATI SCIENTIFICI E SULL’ ESPERIENZA DEGLI ALTRI REUMATOLOGI A LIVELLO INTERNAZIONALE

GRAZIE PER L’ATTENZIONE