Le Infezioni Respiratorie Emergenti Dott. Fulvio Esposito Azienda Ospedaliera Pediatrica SANTOBONO-PAUSILIPON Area Funzionale Interdipartimentale Cardio-Pneumologica Struttura Complessa di Pneumologia ed UTSIR

Globalizzazione. Una delle conseguenze di questo ineluttabile fenomeno moderno è la comparsa (o la ricomparsa) di malattie emergenti (o riemergenti) dannose per la salute dell’uomo quanto degli animali. La conseguenza dell’introduzione di animali (e/o di prodotti di origine animale) provenienti da Paesi stranieri (in particolare, extracomunitari) ha favorito comparse (o ricomparse) nel continente europeo e sul territorio nazionale di agenti patogeni causa di gravi e inattese emergenze sanitarie.

Infezioni Respiratorie Emergenti Sindrome Influenzale Influenza Aviaria Metapneumovirus Rhinovirus TBC Polmonite Atipica, e Necrotizzante Coronarovirus Sars MERS Influenza Suina Infezioni Respiratorie Emergenti SC Pneumologia ed UTSIR – Area Funzionale Interdipartimentale Cardio-Pneumologica AOP Santobono-Pausilipon

Infezioni Respiratorie Emergenti Sindrome Influenzale Influenza Aviaria Metapneumovirus Rhinovirus TBC Polmonite Atipica e Necrotizzante Coronarovirus SARS MERS Influenza Suina Polmoniti Atipiche Polmonite Necrotizzante Infezioni Respiratorie Emergenti SC Pneumologia Pediatrica ed UTSIR – Area Funzionale Interdipartimentale Cardio-Pneumologica AOP Santobono-Pausilipon

AOP Santobono-Pausilipon responsabile di circa il 50% di CAP in bambini di età compresa tra 5 e 10 anni Mycoplasma pneumoniae (MP) Alcuni studi suggeriscono che il MP possa giocare un ruolo significativo nelle infezioni delle basse vie respiratorie già a 2 anni di età sta emergendo quale causa di polmonite negli stessi gruppi di età Chlamydia pneumoniae (CP) Polmonite Atipica SC Pneumologia ed UTSIR – Area Funzionale Interdipartimentale Cardio-Pneumologica AOP Santobono-Pausilipon

Importante causa di Polmonite Necrotizzante

Infezioni Respiratorie Emergenti Sindrome Influenzale Influenza Aviaria Rhinovirus Metapneumovirus TBC Polmonite Atipica e Necrotizzante Coronarovirus SARS MERS Influenza Suina Le Sindromi influenzali: Aviaria e Suina Infezioni Respiratorie Emergenti SC Pneumologia ed UTSIR Area Funzionale Interdipartimentale Cardio-Pneumologca - AOP Santobono-Pausilipon

Virus Influenzali Epidemie e Pandemie Animali e Uomo Virus A Piccole Epidemie (max Bambini) Solo Uomo Virus B No Epidemie/Forme lievi Virus C SC Pneumologia ed UTSIR - Area Funzionale Interdipartimentale Cardio-Pneumologica AOP Santobono-Pausilipon

Virus Influenzali Infetta diverse specie animali (tra cui volatili e suini) Responsabile della variabilità del virus Generalmente è specie-specifico Epidemie e Pandemie Animali e Uomo Virus A SC Pneumologia ed UTSIR - Area Funzionale Interdipartimentale Cardio-Pneumologica AOP Santobono-Pausilipon

Virus A. Virus ad RNA segmentato a polarità negativa HA. Emoagglutinina. Si conoscono 16 sottotipi. È un trimero che lega le mucoproteine sulla superficie delle cellule epiteliali contenenti residui di acido N-acetyl neuraminico NA. Neuroaminidasi. Si conoscono 9 sottotipi. Interviene nella fase di rilascio della nuova progenie virale Entrambe sono fondamentali per l’infettività del virus

Il riassortimento genico tra specie animali differenti è alla base delle pandemie da Virus dell’influenza A Influenza Aviaria H9 H7 Influenza Russa H5 H5 Influenza Asiatica H1 Influenza Spagnola H3 H2 Influenza Hong Kong H1 1918 1957 1968 1977 1997 2005 1998/99

vecchie e nuove potenziali pandemie Virus Influenzale A vecchie e nuove potenziali pandemie Il Virus H1N1 responsabile della pandemia Spagnola possedeva tre geni aviari (Polimerasi PB1, Emoagglutinina e Neuroaminidasi) I Virus H1N1 e H3N2, che si sono evoluti dai ceppi che hanno causato, rispettivamente, le pandemie Russa e di Hong Kong continuano a circolare nell’uomo e producono le epidemie annuali Dal 1997 ceppi di virus dell’influenza aviaria (H5N1, H7N7 e H9N2) sono stati trasmessi all’uomo

Influenza Aviaria. Patogenicità La Patogenicità è basata sulle caratteristiche dell’emoagglutinina e sul grado di diffusione e severità della malattia nei volatili I Virus dell’Influenza aviaria a bassa patogenicità (LPAI) infettano le cellule epiteliali degli apparati respiratorio ed intestinale Sottotipi da H1 a H16 I Virus dell’Influenza aviaria ad alta patogenicità (HPAI) infettano le cellule epiteliali di numerosi apparati (infezioni sistemiche) Alcuni sottotipi H5 o H7 Sottotipi a bassa patogenicità H5 o H7 possono mutare in sottotipi ad alta patogenicità

Trasmissione diretta pollame uomo Trasmissione Umana Trasmissione diretta pollame uomo

Virus Influenza Aviaria. Trasmissione da uomo a uomo? Al momento attuale, la trasmissione interumana non sembra essere possibile in quanto la carica eliminata dall’uomo infetto potrebbe essere insufficiente ad iniziare un processo di infezione in un altro ospite umano a causa della bassa quantità di recettori specifici per il virus (NeuAca2,3Gal) In teoria, la trasmissione interumana potrebbe avvenire solo se il virus, mutando, acquista la capacità di legarsi ai recettori specifici dei virus influenzali umani (NeuAca2,6Gal), mantenendo inalterata la sua elevata patogenicità

Influenza Aviaria e rischio di Pandemia Perché il virus dell’influenza aviaria rappresenti un vero pericolo per l’uomo è necessario che si verifichi una significativa variazione del virus Come? ANTIGENIC DRIFT ANTIGENIC SHIFT MUTAZIONI Parziali modificazioni delle proteine virali coinvolte nell’infettività (HA, NA) RIASSORTIMENTO Completa sostituzione di una o più proteine virali coinvolte nell’infettività (HA, NA)

Trasmissione Umana Non considerato patogeno per l’uomo fino al 1997 1997. Hong Kong. Virus A H5N1 1999. Hong Kong e Cina. Virus A H9N2 2003. Olanda. Virus A H7N7 2004-2005. Sud Est Asiatico (Indonesia, Vietnam, Thailandia e Cambogia). Virus A H5N1. Evidenza di trasmissione interumana 2005. Asia ed Europa (Russia, Kazakhistan, Mongolia, Turchia, Romania e Croazia). Focolai animali 2009. Influenza Suina. Virus A H1N1. Numerosi i casi accertati anche in Italia Ruolo del maiale nel processo di RIASSORTIMENTO GENICO

Trasmissione Umana 2013. Influenza Aviaria. Virus A H7N7 E fino ai giorni nostri … sul nostro territorio nazionale 2013. Influenza Aviaria. Virus A H7N7 Emilia-Romagna e Veneto. Settembre 2013 Tre casi (due tra lavoratori che hanno partecipato alla raccolta delle uova e uno tra lavoratori di cooperativa che ha partecipato all’abbattimento delle galline infette) Sintomi oculari (congiuntivite) e lieve malessere generale Per essere contagiati bisogna toccare l’animale malato o le sue feci

Virus e Alimenti Carni e Uova Il virus dell’Influenza aviaria muore alla temperatura di cottura in pochi minuti

Clinica dell’Infezione da Influenza Aviaria nell’Uomo Sintomi classici dell’Influenza umana Febbre Tosse Rino-faringite Artro-mialgie Congiuntivite Polmonite ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome) fino alla SARS (Severe Acute Respiratory Disease) Insufficienza multi-organo acuta

La possibilità che si realizzi a breve una influenza aviaria pandemica ha generato una particolare attenzione verso i farmaci antivirali, il cui impiego però dovrebbe essere finalizzato al solo contenimento della circolazione virale AMANTADINA RIMANTADINA ZANAMIVIR OSELTAMIVIR Le terapie antivirali

Le terapie antivirali meccanismo d’azione Amantadina e rimantadina: Inteferiscono con il ciclo di replicazione del solo virus influenzale di tipo A Bloccano i canali ionici M2 indispensabili all’entrata del virus nella cellula ospite Le terapie antivirali

Le terapie antivirali NON SONO RACCOMANDATE - in condizioni di routine - a. Irrilevanza dell’esito b. Eventi avversi c. Fenomeni di resistenza Le terapie antivirali

Le terapie antivirali impediscono: - OLSETAMIVIR - ZANAMIVIR Inibitori delle neuroaminidasi: meccanismo d’azione impediscono: a. il distacco delle nuove particelle di virus dalla cellula ospite b. l’invasione di nuove cellule c. il propagarsi dell’infezione Le terapie antivirali

per il trattamento di routine della sindrome influenzale NON sono RACCOMANDATI Gli inibitori delle neuroaminidasi (diminuzione della febbre di circa 24 ore di febbre se somministrati entro 48 ore dalla comparsa dei sintomi) Scarsa rilevanza dell’esito Le terapie antivirali

Trattamento con Oseltamivir (Tamiflu) in bb < 1 anno < 3 mesi 12 mg 2 volte al giorno per 5gg 3-5 mesi 20 mg 2 volte al giorno per 5gg 6-11 mesi 25 mg 2 volte al giorno per 5gg

Trattamento con Oseltamivir (Tamiflu) in bb > 1 anno Età Peso Dose terapeutica 1-12 anni < 15 kg 30 mg 2 volte/die per 5gg >15-23 kg 45 mg 2 volte/die per 5gg >23-40 kg 60 mg 2 volte/die per 5gg > 40 kg 75 mg 2 volte/die per 5gg

Indicazioni al ricovero INDICAZIONI AL RICOVERO PER LE SINDROMI INFLUENZALI Il ricovero va prudenzialmente considerato in caso di: Incapacità di gestione parentale Condizioni socio-economiche non affidabili Episodi di convulsioni febbrili successivi al primo e non complicate (cessate all’arrivo in ospedale) Frequenza respiratoria > 60 apm (la FR varia con l’età) Saturazione di ossigeno < 92% Indicazioni al ricovero

Indicazioni al ricovero INDICAZIONI AL RICOVERO PER LE SINDROMI INFLUENZALI Inoltre, il ricovero va prudenzialmente considerato in presenza di patologie croniche: Asma bronchiale Fibrosi cistica e altre malattie polmonari croniche Cardiopatie Immunodeficienze congenite o acquisite Terapia immunosoppressiva > 2 settimane Emoglobinopatie Disfunzioni renali croniche Diabete mellito Difetti congeniti del metabolismo Terapia di lunga durata con salicilati Patologie neurologiche e/o neuro-muscolari in grado di compromettere la dinamica respiratoria Indicazioni al ricovero

Indicazioni al ricovero INDICAZIONI AL RICOVERO PER LE SINDROMI INFLUENZALI Il ricovero ospedaliero del bambino con Sindrome influenzale è fortemente raccomandato in presenza di: Insufficienza respiratoria acuta Segni di distress respiratorio Frequenza respiratoria > 70 apm Saturazione di ossigeno < 90% Disidratazione grave Convulsioni febbrili (I episodio), sintomi neurologici o alterazioni dello stato di coscienza Bronchiolite < 3 mesi Segni di setticemia (almeno due tra pallore, ipotonia e ipotensione) Cardiopatie cianogene Indicazioni al ricovero

Infezioni Respiratorie Emergenti Sindrome Influenzale Influenza Aviaria Rhinovirus Metapneumovirus TBC Polmonite Atipica e Necrotizzante Coronarovirus SARS MERS Influenza Suina RHINOVIRUS METAPNEUMO VIRUS Infezioni Respiratorie Emergenti SC Pneumologia ed UTSIR - Area Funzionale Interdipartimentle Cardio-Pneumologica AOP Santobono-Pausilipon

Famiglia PICORNAVIRIDAE PICORNAVIRUS Famiglia PICORNAVIRIDAE Genere ENTEROVIRUS (Infezioni del tratto gastrointestinale) Genere RHINOVIRUS (Infezioni del tratto respiratorio) POLIOVIRUS (Poliomielite) HAV (Epatite A) COXSACKIEVIRUS (Malattia Bocca-Mani-Piedi) Dal comune raffreddore alla bronchiolite SC Pneumologia Pediatrica ed UTSIR - Area Funzionale Interdipartimentale Cardio-Pneumologica AOP Santobono-Pausilipon

PICORNAVIRUS. I RHINOVIRUS

RHINOVIRUS

RHINOVIRUS

RHINOVIRUS Rinite da Rhinovirus e Influenza. Diagnosi Differenziale

hMPV, Human METAPNEUMOVIRUS Ordine MONONEGAVIRALES Famiglia PARAMYXOVIRIDAE Sottofamiglia PNEUMOVIRINAE Metapneumovirus Aviario (Avian MPV) Genere METAPNEUMOVIRUS Metapneumovirus Umano (Human MPV)

hMPV, Human METAPNEUMOVIRUS Metapneumovirus Umano (Human MPV) Causa di infezioni respiratorie, da lievi a severe, in tutte le fasce di età ma più comunemente in bambini sotto i 5 anni di età o in pazienti immunocompromessi. In particolare, è causa del 10% dei casi di bronchiolite nel primo anno di vita e i sintomi sono molto simili a quelli causati dal RSV tanto che le due infezioni non sono distinguibili sulla base dei sintomi clinici Descritto per la prima volta in Olanda nel 2001 dai ricercatori dell’Erasmus University di Rotterdam, il virus appartiene alla famiglia dei Paramyxoviridae che include: Virus del morbillo Virus della parotite Virus parainfluenzali Virus respiratorio sinciziale (RSV) Le infezioni da hMPV ricorrono soprattutto nei mesi invernali nelle zone a clima temperato, tra fine primavera e inizio estate nelle aree subtropicali

hMPV, Human METAPNEUMOVIRUS Metapneumovirus Umano (Human MPV) Le manifestazioni cliniche della infezione da hMPV nei lattanti sono indistinguibili dalle manifestazioni cliniche della infezione da VRS e sono rappresentate da tachipnea, febbre, tosse e ipossia con alterazioni radiografche del torace (infiltrati, iperinflazione e accentuazione della trama vascolo-bronchiale) L’infezione asintomatica da hMPV nei lattanti sembra essere rara. In uno studio di Williams et al., appena 1 su 86 lattanti asintomatici (pari ad 1.2%) risultava positivo per hMPV, indicando un ruolo causale di hMPV nelle LRTI, causa frequente di ricovero ospedaliero in questa fascia di età Dalla scoperta del Metapneumovirus umano (hMPV) nel 2001, il virus è stato identificato in tutto il mondo È un patogeno comune delle alte e basse vie respiratorie (in particolare nei lattanti e nei bambini piccoli) e può essere un innesco per l'asma bronchiale Molti studi hanno dimostrato che hMPV è responsabile di una quota significativa di LRTI in neonati e lattanti ed è seconda solo a RSV come causa di bronchiolite nella prima infanzia

Infezioni Respiratorie Emergenti Sindrome Influenzale Influenza Aviaria Metapneumovirus Rhinovirus TBC Polmonite Atipica e Necrotizzante Coronarovirus SARS MERS Influenza Suina CORONAROVIRUS (MERS, SARS) Infezioni Respiratorie Emergenti SC Pneumologia Pediatrica ed UTSIR - Area Funzionale Interdipartimentale Cardio-Pneumologica AOP Santobono-Pausilipon

Famiglia CORONAROVIRIDAE Ordine NIDOVIRALES Famiglia CORONAROVIRIDAE Genere TOROVIRUS Genere CORONAROVIRUS (Virus ad RNA responsabile di Infezioni del tratto respiratorio anche severe) MERS SARS

CORONAROVIRUS Il complesso di sintomi della patologia respiratoria da Coronarovirus è in gran parte dei casi indistinguibile da quella da raffreddore comune (rinorrea, ostruzione nasale, starnuti, febbricola) I Coronavirus sono responsabili del 20% delle polmoniti virali In alcuni casi però una variante di questo virus è responsabile di temibili forme respiratorie quali MERS (Sindrome Respiratoria del Medio Oriente) e SARS che nel 2003 provocò la morte di 775 persone nel mondo

SARS da Coronarovirus La variante SARS dei Coronavirus, isolata per la prima volta nel 2003, ha le stesse identiche caratteristiche morfologiche degli altri Coronavirus anche se sembra trattarsi di una specie nuova derivata probabilmente da un serbatoio animale che si è adattato all'uomo Non sembra infatti che questa variante virale derivi da una specie nota che ha subito una mutazione o un processo di ricombinazione Tra i fattori che il virus della SARS utilizza per incrementare notevolmente la sua virulenza rispetto agli altri Coronavirus sembra esserci un potente sistema di inibizione dell’Interferone

Severe Acute Respiratory Syndrome SARS da Coronarovirus SARS Severe Acute Respiratory Syndrome È una forma di polmonite atipica severa apparsa per la prima volta nel novembre del 2002 in Cina E’ considerata oggi una malattia relativamente rara con la massima incidenza raggiunta nel 2003 (8096 casi)

SARS. Severe Acute Respiratory Syndrome SARS da Coronarovirus SARS. Severe Acute Respiratory Syndrome La malattia fu identificata per la prima volta dal medico italiano Carlo Urbani che fu una delle prime vittime di questa grave forma respiratoria, il cui tasso di mortalità oscilla tra il 7 ed il 15% dei casi. Carlo Urbani

Infezioni Respiratorie Riemergenti Infezioni Respiratorie Emergenti Sindrome Influenzale Influenza Aviaria Metapneumovirus Rhinovirus TBC Polmonite Atipica e Necrotizzante Coronarovirus SARS MERS Influenza Suina la TBC Infezioni Respiratorie Riemergenti SC Pneumologia ed UTSIR - Area Funzionale Interdipartimentale Cardio-Pneumologica Azienda Ospedaliera Pediatrica SANTOBONO-PAUSILIPON, Napoli

TUBERCOLOSI ROBERT KOCH 1843 – 1910

TUBERCOLOSI: Malattia Riemergente

TUBERCOLOSI: Malattia Riemergente La Tubercolosi è attualmente una malattia riemergente e di nuovo in crescita nei paesi industrializzati per vari motivi: Co-infezione con HIV Aumento di immigrazione multietnica in Europa e in Italia Immigrazione dai paesi dell’Est, dall’Africa, dalle Filippine, dall’America-Latina e popolazioni nomadi Aumento di fasce sociali in condizioni di povertà con difficoltà di accesso alle risorse sanitarie Farmaci immunosoppressori Resistenza alle terapie specifiche antitubercolari 7. Bambino viaggiatore 8. Effetto Tsunami a distanza nel tempo 9. Inquinamento atmosferico: Smog Automobili Riscaldamento domestico Miscele di gas 10. Inquinamento ambientale: Mancanza di verde Città sporche e colme di rifiuti Discariche

Modalità di contagio in età evolutiva TUBERCOLOSI: Malattia Riemergente Modalità di contagio in età evolutiva Trasmissione verticale madre-figlio Convivenza con persona infetta Sovraffollamento in casa Condizioni di indigenza A scuola Nonni e parenti

TUBERCOLOSI: Malattia Riemergente Caratteristiche della TBC in età evolutiva Maggiore evoluzione dell’infezione in malattia Decorso più rapido della malattia Minore carica batterica Alta incidenza di anergia cutanea Quadro radiologico spesso non specifico Bassa incidenza di forme cavitarie Bassa contagiosità per incapacità del bambino ad espettorare Alta incidenza di forme extrapolmonari

TUBERCOLOSI: Malattia Riemergente Quadri clinici della Tubercolosi in età evolutiva Polmonare 76% Linfatica 15,5% Pleurica 1,1% Meningea 2,1% Osteo-articolare 1,4% Miliare 1,1% Urogenitale, Peritoneale, Altra localizzazione 2,0%

TUBERCOLOSI: Malattia Riemergente Manifestazioni polmonari della TBC in età evolutiva Adenopatia ilare Ostruzione bronchiale Atelettasia Enfisema ostruttivo Fistola adeno-bronchiale Polmonite lobare o a focolai Versamento pleurico Miliare polmonare Linfonodo calcificato con adenopatia ilare destra

Grazie per l’attenzione! Infezioni Respiratorie Emergenti Struttura Complessa di Pneumologia ed UTSIR - Area Funzionale Interdipartimentale Cardio-Pneumologica Azienda Ospedaliera Pediatrica SANTOBONO-PAUSILIPON, Napoli