INVECCHIAMENTO Può essere definito come il deterioramento, dipendente dal tempo della funzionalità di un organismo. E’ fondamentalmente il risultato di cambiamenti riguardanti la struttura e la funzionalità cellulare, la biochimica e il metabolismo.

A La durata media della vita è definita come l’età a livello della quale la metà della popolazione sopravvive. B La velocità di morte raggiunge il massimo a livello della durata della vita media. C La velocità di morte relativa all’età, definita come il numero di decessi per unità di tempo a una data età, per esempio decessi ogni 100000 persone di una specifica età in un anno, aumenta esponenzialmente con l’età.

Le teorie dell’invecchiamento possono essere divise in due categorie generali: biologiche chimiche

Le Teorie biologiche trattano l’invecchiamento come un evento geneticamente controllato, determinato da un’espressione o repressione programmata di informazioni genetiche. L’apoptosi e l’involuzione del timo sono esempi di eventi geneticamente programmati a livello cellulare e d’organo, e il declino del sistema immunologico, neurologico, neuroendocrino e riproduttivo potrebbero essere identificati in un contesto più ampio, come l’evidenza dell’azione di un orologio biologico che interessa le funzioni integrate di un organismo.

Le teorie biologiche ascrivono le defferenze della durata della vita a diversità interspecie a livelo genetico, ma spiegano anche l’osservazione che esiste una componente genetica per la longevità all’interno di una stessa specie; per esempio in famiglie con una storia di longevità Differenze della durata della vita sono anche strettamente correlate con l’efficienza del meccanismo di riparazione del DNA.

Relazione tra la capacità di riparazione del DNA e longevità. Fibroblasti provenienti da varie specie sono stati irradiati per breve tempo, per formare dimeri di timidina. Le basi ossidate sono state rimosse e ripristinate attraverso riparazione mediante excisione. Il DNA riparato è stato valutato attraverso la velocità di incorporazione di [3H ]timidina nel DNA mediante autoradiografia.

Numerose patologie di invecchiamento precoce “PROGERIA” mostrano l’importanza della genetica e dell’integrità del genoma durante l’invecchiamento. Alcuni pazienti affetti da progeria sviluppano demenza o patologie correlate con l’avanzamento dell’età, come l’Alzheimer.

Sindrome di Werner (SW) patologia autosomica recessiva causata da mutazione dell’ elicasi del DNA coinvolta nella riparazione dei danni al DNA. normali durante l’infanzia, ma lo sviluppo s’interrompe durante l’adolescenza. graduali sintomi d’invecchiamento prematuro con: canizie e perdita dei capelli assottigliamento della cute sviluppo precoce di cataratta diminuita tolleranza al glucosio con diabete aterosclerosi e osteoporosi aumentata velocità di insorgenza di tumori La morte sopraggiunge di solito intorno ai quarant’anni per problemi cardiovascolari. I fibroblasti di questi pazienti si dividono solo circa 20 volte in colture cellulare, e presentano livelli aumentati di gruppi carbonilici legati alle proteine, indicatore di aumentato stress ossidativo.

Sindrome di Bloom(SV) patologia autosomica recessiva causata come la sindrome di Werner da mutazione dell’ elicasi del DNA coinvolta nella riparazione dei danni al DNA. Questa sindrome è caratterizzata da: Aumentata frequenza alle rotture cromosomiche Nanismo Fotosensibilità Aumentata frequenza di cancro e leucemie La morte sopraggiunge intorno ai vent’anni.

Sindrome del cromosoma fragile o Atassia telengiectasica E’ associata a un’aumentata perdita dei telomeri con difetti nella divisione cellulare e nel riparo del DNA. E’ caratterizzata da: difetto della proteina chinasi coinvolta: nella trasduzione del segnale nel controllo del ciclo cellulare, nella riparazione del DNA.

I telomeri sono sequnze ripetute all’estremità del DNA cromosomiale, tipicamente migliaia di copie di corte sequenze di DNA, altamente ripetitive, costituite nell’uomo dalla sequenza TTAGGG. Le telomerasi sono enzimi che contengono un RNA con una sequenza complementare a quello del telomero. Questo RNA sembra agire da stampo nella reazione di aggiunta di nucleotidi all’estremità 3’ del DNA. Le telomerasi funzionano quindi come le trascriptasi inversa. Questo enzima è presente nei tessuti fetali, nelle cellule germinali dell’adulto e nelle cellule tumorali.

TELOMERASI, INVECCHIAMENTO E CANCRO Senza telomerasi un cromosoma diventerebbe man mano sempre più corto ad ogni divisione cellulare e le cellule discendenti potrebbero anche morire per la perdita di geni essenziali. I fibroblasti provenienti da individui affetti da progeria, hanno telomeri più corti. Gli spermatozoi hanno telomeri che non variano molto in funzione dell’età del donatore, ciò sta a significare che la telomerasi è attiva durante la crescita delle cellule germinali. Gli inibitori delle telomerasi potrebbero acquistare una rilevanza terapeutica come possibili agenti anticancro.

Sindrome di Huthinson- Gilford (SHG) E’ una severa forma di progeria pediatrica. I pazienti manifestano molti dei sintoni della Sindrome di Werner ma i sintomi appaiono a uno stadio di età più precoce e la morte avviene intorno ai vent’anni. E’ caratterizzata da un difetto del gene per la lamina, un componente della lamina nucleare che, assieme alle membrane nucleari e ai complessi che formano i pori, costituisce l’involucro nucleare. Le mutazioni che causano progeria sembrano aumentare la fragilità del nucleo e a favorire lo splicing aberrante dellmRNA. Le colture di fibroblasti di questi pazienti diventano prematuramente senescenti.

Queste patologie suggeriscono che un’efficiente riparazione del DNA è essenziale per la prevenzione del cancro e dell’invecchiamento

Le teorie chimiche dell’invecchiamento ritengono l’invecchiamento come un processo somatico a cui consegue un globale deteroriamento delle biomolecole. Le proteine a lunga vita, come il cristallino dell’occhio e il collagene dei tessuti, accumulano danni con l’età. Le modifiche e i legami delle proteine avvengono come risultato di meccanismi non-ossidativi (deaminazione, racemizzazione) o ossidativi (gruppi carbonilici delle proteine), o attraverso reazioni delle proteine con prodotti di perossidazione di carboidrati o lipidici (glicosilazione, lipossidazione).

Cambiamenti a livello delle proteine del cristallino e della cartilagene costale L’imbrunimento è un aspetto caretteristico dell’invecchiamento delle proteine non solo per il cristallino, che è esposto alla luce del sole, ma anche per il collagene dei tessuti del corpo. Una colorazione marrone è comunemente il risultato della formazione di un’ampia gamma di composti coniugati, con assorbanza nella regione del giallo-rosso dello spettro.

CAMBIAMENTI DEL SISTEMA BIOCHIMICO E FISIOLOGICO CON L’ETA’ Biochimico Fisiologico Metabolismo basale Turnover proteico Tolleranza al glucosio Capacità riproduttiva Accorciamento dei telomeri Fosforilazione ossidativa Espansione del volume polmonare Capacità di filtrazione renale (glomerulare) Capacità di concentrazione renale (tubulare) Performance cardiovascolare Sistema muscolo-scheletrico Velocità di conduzione nervosa Sistema esocrino ed endocrino Apparato riproduttivo e sistema immunologico Sistemi sensoriali (vista e udito)

Teoria di invecchiamento mediato da radicali liberi La Free Radical Theory of Aging (FRTA) considera l’invecchiamento come il risultato di un danno ossidativo accumulato a livello delle biomolecole: DNA RNA Proteine Lipidi Glicoconiugati La FRTA è sostenuta da una correlazione inversa tra il tasso metabolico basale (velocità di consumo di ossigeno per unità di peso) e la massima durata della vita dei mammiferi, e dall’evidenza di un aumento del danno ossidativo a livello delle proteine con l’età.

Questa figura illustra l’accumulo di due aminoacidi relativamente stabili nel collagene della pelle umana: la metionina solfossido e la orto-tirosina. Questi composti sono formati da differenti meccanismi che coinvolgono differenti ROS, e sono presenti a concentrazioni significativamente differenti nel collagene della pelle, ma aumentano in accordo con l’età.

AGE/ALE: MARCATORI BIOLOGICI DI STESS OSSIDATIVO E DI INVECCHIAMENTO I prodotti finali di avanzata glicosilazione e lipossidazione (AGE/ALE) sono il risultato di modifiche chimiche che coinvolgono carboidrati e lipidi, che danno origine alla formazione di legami crociati con le proteine. Si formano per reazione delle proteine con i prodotti di ossidazione di carboidrati e lipidi.

Alcuni composti, come Nε-(carbossimetil)lisina (CML) si possono formare sia da carboidrati che da lipidi; altri come la malondialdeide legata alla lisina, si formano esclusivamente dai lipidi. Le fonti di carboidrati degli AGE includono il glucosio, l’ascorbato e intermedi glicolitici;gli acidi grassi polinsaturi dei fosfolipidi sono considerati la fonte primaria degli ALE.

Nε(carbossimetil)lisina) (AGE/ALE Nε(carbossimetil)lisina) (AGE pentosidina, un cross-link fluorescente nelle proteine) (ALE malondialdeide legata alla lisina) Struttura dei principali prodotti finali di avanzata glicosilazione e lipossidazione (AGE/ALE).

Accumulo di prodotti finali di avanzata glicosilazione e lipossigenazione (AGE/ALE) e di D-aspartato nei collageni con l’età.

INVECCHIAMENTO DEL SISTEMA CIRCOLATORIO La matrice extracellulare dell’aorta e delle principali arterie diventa più spessa e più rigida con l’età, contribuendo sia alla diminuzione dell’elasticità che alla ridotta capacità da parte dell’endotelio di dilatare i vasi sanguigni in risposte a stimolazioni chimiche e fisiche. Gli AGE e gli ALE sono implicati nella formazione di legami crociati della matrice extracellulare, presenti in particolare nelle arterie, nel diabete e nelle dislipidemie.

TEORIE MITOCONDRIALI DELL’INVECCHIAMENTO Le teorie mitocondriali dell’invecchiamento sono la combinazione delle teorie biologiche e chimiche, che considerano l’invecchiamento come risultato di danneggiamenti chimici al DNA mitocondriale (mtDNA). I mitocondri contengono proteine codificate sia dal DNA nucleare che da quello mitocondriale. Le 13 proteine codificate dal DNA mit., includono subunità essenziali delle tre pompe protoniche e dell’ATP sintasi.

Le patologia mitocondriali sono generalmente caratterizzate da difetti del metabolismo energetico, che possono riguardare: il complesso della piruvato deidrogenasi il complesso della piruvato carbossilasi i complessi I, II, III e IV il citocromo c, Il compeso V la biosintesi dell’ubichinone

INVECCHIAMENTO DEI MUSCOLI –DANNEGGIAMENTO DEL DNA MITOCONDRIALE La vecchiaia è caratterizzata da una generale diminuzione della massa muscolare scheletrica (Sarcopenia) e della forza, con il risultato di una diminuzione del numero dei motoneuroni e del numero e delle dimensione delle miofibrille. La perdita delle fibre è accompagnata da un aumento del tessuto connetivo fibroso interstiziale e da una riduzione della densità capillare, che limita l’approvvigionamento di sangue.

Uno dei principali cambiamenti nella biochimica del muscolo con l’età è l’aumento del numero di cellule muscolari con mitocondri mancanti di citocromo ossidasi, che limita la capacità muscolare di compiere lavoro. I mitocondri diventano meno efficienti nell’ossidare il NADH, accumulano equivalenti riducenti e in particolare l’accumulo di ubichinone parzialmente ridotto (semichinone) facilita la riduzione dell’ossigeno molecolare, determinando un aumento della produzione di superossido nei mitocondri più vecchi.

La fosforilazione ossidativa è dannegiata , le cellule producono ATP essenzialmente attraverso la glicolisi. Il NADH è ossidato al di fuori del mitocondrio, principalmente dalla NADH ossidasi a livello della membrana plasmatica, la quale produce perossido di idrogeno, ma non ATP. NADH + H+ + O2 NADH+ + H2O2

INTERVENTI PER RALLENTARE L’INVECCHIAMENTO Somministrazione di antiossidanti Limitazioni delle calorie “RC” Esercizio fisico