Cause Aumento della resistenza al flusso ematico: IPERTENSIONE PORTALE Definizione Ostacolo al deflusso del sangue venoso proveniente dal distretto portale nella vena cava inferiore, con incremento pressorio della vena porta (>12 mmHg) Cause Aumento della resistenza al flusso ematico: Pre-sinusoidale = distretto portale Sinusoidale = intra-epatica Post-sinusoidale = vene sovra-epatiche

IPERTENSIONE PORTALE PRE-SINUSOIDALE Occlusione della vena porta Cause extra-epatiche: - stati di ipercoagulabilità (policitemia, lupus, contraccetivi) - infezioni (peritonite, pileflebite, ascessi intra-addominali) - trombosi indotte (trauma, disidratazione) - pancreatite acuta - gravidanza - tumori extra-epatici (vie biliari, pancreas, stomaco, retroperitoneo) Cause intra-epatiche: - cirrosi epatica / - fibrosi epatica congenita - carcinoma epato-cellulare primitivo - sindromi da iperafflusso portale - schistosomiasi

IPERTENSIONE PORTALE POST-SINUSOIDALE Blocco al deflusso venoso epatico Cause extra-epatiche: - sindrome di Budd-Chiari - pericardite costrittiva / essudativa - scompenso cardiaco destro (congestizio) - trombosi cavale inferiore Cause intra-epatiche: - cirrosi epatica - necrosi ialina sclerosante (epatite alcoolica)

SINDROME DI BUDD-CHIARI Gruppo di alterazioni che determinano un blocco al deflusso venoso epatico, per ostruzione a vari livelli delle vene sovra-epatiche malattia veno-occlusiva (trombosi vene sovra-epatiche) ipoplasia congenita delle vene sovra-epatiche necrosi ialina sclerosante (epatite alcoolica)

SINDROME DI BUDD-CHIARI Clinica Decorso acuto: - dolore quadrante superiore destro dell’addome - ascite a rapida insorgenza e severa - epatomegalia dolente - riduzione della sintesi epatica - aumento degli indici di necrosi - febbre / leucocitosi (eventuale) Decorso cronico: - incremento progressivo di peso - incremento progressivo del volume addominale

IPERTENSIONE PORTALE SINUSOIDALE Aumento delle resistenze intra-epatiche al flusso venoso portale Cause : - noduli di rigenerazione epatica - fibrosi diffusa - capillarizzazione dei sinusoidi (deposizione di collagene) - attività contrattile acquisita delle cellule stellate stimolata da vasocostrittori locali (endoteline) - aumento del flusso ematico portale secondario a vasodilatazione arteriolare splancnica (stimolata da NO)

IPERTENSIONE PORTALE SINUSOIDALE Aumento delle resistenze sinusoidali Riduzione del volume arterioso “efficace” Ritenzione renale secondaria di Na Vasodilatazione arteriolare splancnica Apertura di circoli collaterali Ipervolemia del circolo splancnico Aumentato ritorno venoso al cuore Aumento della gittata cardiaca / Vasodilatazione periferica Sindrome circolatoria iperdinamica

IPERTENSIONE PORTALE Complicanze Circoli venosi collaterali Splenomegalia Ascite Encefalopatia porto - sistemica Sindrome epato - renale

IPERTENSIONE PORTALE Diagnosi clinica Ecografia: Aumento diametro della vena porta (> 10 mm) Splenomegalia Ascite Laboratorio: Leucopenia (< 5.000 / mm3) Piastrinopenia (< 70.000 / mm3) Clinica: Ascite / Splenomegalia Encefalopatia porto – sistemica

IPERTENSIONE PORTALE Circoli venosi collaterali Il sangue refluo portale che trova un ostacolo a livello pre- / intra- / post-epatico raggiunge la vena cava inferiore e superiore attraverso la formazione di by-pass venosi Vena azigos Vena cava superiore Vene ipogastriche Vena cava inferiore

IPERTENSIONE PORTALE Circoli venosi collaterali Varici esofagee Varici del fondo gastrico Gastropatia congestizia portale Varici in distretti diversi (duodeno, colon) Congestione del plesso emorroidario Circoli venosi sottocutanei Circoli venosi parietali profondi

IPERTENSIONE PORTALE Varici esofagee 30% dei pazienti con varici esofagee sanguina nel corso della vita 80% dei pazienti sanguina entro 24 mesi dalla diagnosi 30-50% dei pazienti che sanguinano muore nel corso del primo sanguinamento 70-100% dei pazienti che sanguinano recidivano entro due anni

IPERTENSIONE PORTALE Varici esofagee : fattori di rischio per sanguinamento Severità della cirrosi epatica (grado di Child-Pugh) Entità della pressione portale (> 12 mmHg) Severità delle varici esofagee (classificazione endoscopica NIEC)

VARICI ESOFAGEE Aspetti endoscopici predittivi di rischio di sanguinamento Diametro della varice Rischio elevato per varici che occupano oltre la metà del lume esofageo (grado 3°) Colorito della varice Rischio elevato per varici di colore bluastro (elevata tensione endoluminale) Presenza di “segni rossi” sulla varice Rischio elevato in presenza di ematocisti (sanguinamento intra-epiteliale)

Varici esofagee 1° grado 3° grado

Varici esofagee Varici Blu Varici Bianche

Varici esofagee 3° con segni rossi Sanguinamento

RISCHIO EMORRAGICO DA VARICI ESOFAGEE Probabilità di sanguinamento a un anno STRIE ROSSE LONGITUDINALI 76% 64% 54% 42% F3 60% 48% 38% 30% F2 C 44% 36% 28% 20% F1 52% 33% 26% 40% 23% 16% B 15% 10% 34% 24% 19% 12% A 8% 6% +++ ++ + ASSENTI DIMENSIONE VARICI CLASSE DI CHILD The North Italian Endoscopic Club, 1988

VARICI ESOFAGEE Strategia terapeutica Prevenzione del primo sanguinamento (profilassi primaria) Trattamento del sanguinamento in atto Prevenzione delle recidive di sanguinamento (profilassi secondaria)

Riduzione della pressione portale VARICI ESOFAGEE Prevenzione del primo sanguinamento (Profilassi primaria) Riduzione della pressione portale Riduzione dell’output cardiaco - riduzione della frequenza - riduzione della forza contrattile Riduzione del flusso ematico portale - antagonismo dei beta 2 recettori a livello dei vasi splancnici - vasodilatazione diretta sistemica e splancnica

Trattamento farmacologico VARICI ESOFAGEE Prevenzione del primo sanguinamento (Profilassi primaria) Trattamento farmacologico Beta-bloccanti non selettivi (propanololo) - valutazione di efficacia = riduzione del 20% della F.C. - controindicazioni: scompenso cardiaco in atto o latente, bradicardia sinusale, blocco A-V, ipotensione Nitroderivati - controindicazioni: ipotensione - effetti indesiderati: cefalea, ipotensione ortostatica

VARICI ESOFAGEE Prevenzione del primo sanguinamento (Profilassi primaria) Legatura delle varici In caso di intolleranza ai beta-bloccanti / nitroderivati (30-40% dei pazienti) No complicanze locali / sistemiche (fibrosi /stenosi esofagea) No rischio di gastropatia ipertensiva portale

VARICI ESOFAGEE Trattamento del sanguinamento in atto Riequilibrio volemico / pressorio Tamponamento meccanico (sonda di Sengstaken-Blakemore) Scleroterapia / Legatura in urgenza Iniezione endovaricosa di cianoacrilato (Histoacryl)

Dopo iniezione di polidocanolo Rottura di varice esofagea Dopo iniezione di polidocanolo Sanguinamento

Riduzione di flusso e pressione portale VARICI ESOFAGEE Trattamento del sanguinamento in atto - terapia farmacologica - Riduzione di flusso e pressione portale Vasopressina / Glipressina (profarmaco) - vasocostrizione arteriosa splancnica Somatostatina / Octreotide (analogo sintetico) - vasocostrizione arteriosa splancnica - inibizione di peptidi vasodilatatori (glucagone)

VARICI Prevenzione delle recidive di sanguinamento (Profilassi secondaria) Legatura / Sclerosi delle varici - sedute ogni di 1-3 settimane fino ad obliterazione del lume - la legatura richiede meno trattamenti - la scleroterapia presenta più complicanze Beta-bloccanti non selettivi

GASTROPATIA CONGESTIZIA PORTALE Incremento del flusso ematico della mucosa gastrica in presenza di ipertensione portale Mucosa gastrica iperemica e congesta (evidenza delle foveole gastriche aspetto endoscopico a mosaico) Mucosa gastrica diffusamente interessata, con prevalenza antrale

GASTROPATIA CONGESTIZIA PORTALE

Grado lieve aspetto a mosaico Grado severo soffusioni emorragiche Gastropatia congestizia portale Grado lieve aspetto a mosaico Grado severo soffusioni emorragiche

IPERTENSIONE PORTALE Splenomegalia Piastrinopenia (< 70.000 / mm3) Neutropenia (< 5.000 / mm3) Iperafflusso venoso portale

ASCITE Definizione Ritenzione nella cavità peritoneale di un volume variabile di liquido, con caratteristiche di: - trasudato - essudato L’ascite è distinta dall’emoperitoneo in cui il liquido che si raccoglie è principalmente sangue, e dalle piccole raccolte fluide secondarie a fenomeni locali, infiammatori o da perforazione viscerale

ASCITE Fattori eziopatogenetici principali Ipertensione portale / sinusoidale (aumento pressione idrostatica) Ritenzione idro-sodica (vasodilatazione periferica) Ipo-albuminemia (< 3 gr/l) (riduzione potere osmotico)

Eziopatogenesi dell’ascite Aumento della pressione idrostatica del sistema portale Trasudazione di liquido in cavità peritoneale Ipertensione portale sinusoidale Fuoriuscita di liquido nello spazio interstiziale Riduzione della volemia efficace Aumentato riassorbimento idro-salino RAA / ADH Saturazione della capacità di drenaggio di linfa Ascite

Eziopatogenesi dell’ascite Vasodilatazione arteriolare periferica RAA / ADH Sistema nervoso simpatico Rene Ipertensione portale sinusoidale Vasodilatazione arteriolare periferica splancnica e sistemica Aumento riassorbimento idro-salino Riduzione del volume arterioso efficace Iperafflusso portale Ascite

Eziopatogenesi dell’ascite Attivazione dei barocettori sinusoidali Ipoafflusso ematico sinusoidale Aumento riassorbimento idro-salino Stimolazione dei barocettori sinusoidali “Riflesso epato-renale” Ascite Espansione plasmatica Aumentata produzione di linfa Ipertensione portale Circolo iperdinamico

IPERTENSIONE PORTALE NELLA CIRROSI EPATICA Conseguenze emodinamiche Difetto di riempimento del compartimento arterioso dilatato “Underfilling” Espansione del volume plasmatico totale e della gittata cardiaca “Overflow” Circolo iperdinamico Ipervolemia Vasodilatazione periferica Ipotensione arteriosa

CIRROSI EPATICA MECCANISMI DI COMPENSO / SCOMPENSO EMODINAMICO CIRROSI COMPENSATA CIRROSI EPATICA CIRROSI SCOMPENSATA Continua ritenzione renale di Na+ e H2O e formazione di Ascite Ritorno alla norma dell’escrezione renale di H2O e Na+ Ipertensione portale sinusoidale ? Renina, aldosterone, noradrenalina e vasopressina rimangono a livelli elevati Renina, aldosterone, noradrenalina e vasopressina ritornano ai valori normali Adeguato a normalizzare l’omeostasi circolatoria Ritenzione di H2O e Na+ Inadeguato a normalizzare l’omeostasi circolatoria AUMENTO DEL VOLUME PLASMATICO

MANOVRE OBIETTIVE E STRUMENTALI UTILIZZABILI PER RILEVARE LA PRESENZA DI VERSAMENTO ASCITICO, E LORO SOGLIA DI SENSIBILITA’ Segno del “fiotto” VOLUME DI ASCITE > 5 l. Segno del “ghiacciolo” Linea di ottusità addominale mobile con rotazione del paziente Linea di ottusità addominale mobile con rotazione del paziente VOLUME DI ASCITE > 500 ml. Ecotomografia addome VOLUME DI ASCITE > 50 ml. TAC addome RMN addome

ASPETTO “PSEUDO-CHILOSO” DEL VERSAMENTO CONTENUTO LEUCOCITARIO CARATTERISTICHE FISICO-CHIMICHE DEL VERSAMENTO ASCITICO NON COMPLICATO IN CORSO DI CIRROSI EPATICA SCOMPENSATA < 5% dei casi non complicati ASPETTO “PSEUDO-CHILOSO” DEL VERSAMENTO < 50.000 /mmc PRESENZA DI EMAZIE < 300 /mmc in più dell’ 85% dei casi (sempre meno di 250 neutrofili/mmc) CONTENUTO LEUCOCITARIO < 3 g/dl (albumina 45%, globuline 55% in più dell’ 80% dei casi) CONTENUTO PROTEICO Giallo citrino, limpido COLORE

ACCERTAMENTI ESEGUIBILI SUL LIQUIDO ASCITICO E LORO UTILITA’ Esami di laboratorio 1° livello Dosaggio albumina Gradiente siero-ascite Conteggio leucociti / neutrofili Coltura batterica 2° livello Proteine totali Trasudato/essudato Glucosio LDH Amilasi Citologia Ricerca Micobatteri

Gradiente siero-ascite di albumina SAAG > 1,1 g/dL Ascite da ipertensione portale Valore di albumina nel siero - Valore di albumina nel liquido ascitico = Gradiente siero ascite di albumina SAAG < 1,1 g/dL Ascite di altra eziologia

Ascite Complicanze Ascite refrattaria Non si risolve con la terapia diuretica Recidiva precocemente Peritonite batterica spontanea Infezione del liquido ascitico non provocata da un focus infettivo primitivo

ASCITE REFRATTARIA Resistente alla terapia diuretica Non gestibile con diuretici per preclusione al loro impiego per effetti collaterali Terapia con paracentesi evacuativa e plasma expanders

PERITONITE BATTERICA SPONTANEA (PBS) Sostenuta quasi sempre da un solo germe (E. Coli  40%, Pneumococco  20%, Strafilococchi  20%) Associata a leucocitosi nel liquido ascitico (PMN > 250/mm3) Sintomatologia variabile: dall’assenza di sintomi ad un quadro conclamato con dolore e febbre

PROFILASSI DELLA PERITONITE BATTERICA SPONTANEA (PBS) Profilassi Corretta terapia diuretica Paracentesi evacuativa e riespansione volemica Ciprofloxacina 250 mg/die nei pazienti ad alto rischio: Se vi è basso potere oncotico nell’ascite (contenuto proteico < 1 g/dl) Dopo sanguinamento digestivo Con positività anamnestica per PBS

SINDROME EPATO-RENALE Eziopatogenesi Vasodilatazione arteriosa periferica + ipovolemia relativa Vasocostrizione compensatoria dei nefroni della corticale renale Insufficienza renale funzionale - funzione tubulare conservata - ridotta escrezione urinaria di Na

SINDROME EPATO-RENALE Eziopatogenesi Vasodilatazione splancnica intensa Marcata attivazione di SNS, RAAS, ADH Vasocostrizione renale Ischemia renale Riduzione agenti vasodilatatori NO, PGE2 Aumento agenti vasocostrittori intra-renali angiotensina II, adenosina endotelina-1 SER

SINDROME EPATO-RENALE Fattori scatenanti Uso eccessivo di diuretici Parecentesi evacuative Ittero colestatico Shock emorragico Sepsi

ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA Complessa sindrome morbosa in cui un paziente nell’arco di qualche ora o giorno diventa progressivamente confuso Modificazione del ritmo sonno-veglia Disturbi della personalità con cambi d’umore e perdita di inibizioni Difficoltà nella scrittura e nella riproduzione di disegni anche semplici Allungamento dei tempi per portare a termine tests psicometrici (Number Connection test)

ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA Dopo i primi sintomi clinici, possono comparire manifestazioni neurologiche come iperreflessia, disturbi della vista, e in particolare il sintomo dell’asterissi o “flapping tremor” ( tremore a battito d’ali della mano posta in dorso flessione con l’avambraccio fermo)

ENCEFALOPATIA PORTOSISTEMICA (EPS) Ipereccitabilità che talvolta induce alla somministrazione inopportuna di farmaci sedativi Perdita della coscienza e coma da cui il paziente può essere risvegliato con stimoli acustici o dolorosi Coma profondo e irreversebile Durante il decorso dell’encefalopatia porto-sistemica il paziente può manifestare alito maleodorante (ammoniacale) detto foetor hepaticus

ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA MECCANISMI FISIOPATOLOGICI L’encefalopatia porto-sistemica è dovuta a un’alterazione della neurotrasmissione a livello della corteccia cerebrale, il cui meccanismo non è stato ancora definitivamente chiarito

ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA Eziopatogenesi Effetto di NH3 a livello del SNC - neurotossicità diretta - alterazione della neurotrasmissione Generazione di falsi neurotrasmettitori - penetrazione di a.a.aromatici nel SNC - produzione di octopamina - alterazione della neurotrasmissione dopaminergica Neurotossine con effetto sinergico con NH3 - mercaptani, fenoli, acidi grassi a catena corta Alterazione della trasmissione GABA-mediata

ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA MECCANISMI FISIOPATOLOGICI Ammoniaca A livello cerebrale agisce in vari e complessi modi: - riduzione di acido chetoglutarico e di ATP disponibili per il ciclo di Krebs - blocco della fuoriuscita del Cl- e mantenimento della fibra neuronale iperpolarizzata - interferenza con il passaggio degli aminoacidi a livello della barriera emato-encefalica

ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA Eziopatogenesi L’ammoniaca viene prodotta nel tenue ad opera di deaminasi batteriche e dell’epitelio (degradazione delle proteine animali) Il fegato metabolizza l’ammoniaca ad urea (ciclo di Krebs) L’urea viene escreta con l’urina

ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA Eziopatogenesi In presenza di insufficienza epatica i livelli ematici di ammoniaca sono elevati NH3 diffonde attraverso la barriera emato-encefalica; NH4 non diffonde L’alcalosi aumenta la quota di NH3 a scapito della quota di NH4

MECCANISMI FISIOPATOLOGICI CHE CONDUCONO ALL’EPS Falsi neurotrasmettitori In corso di cirrosi epatica si determinano: - un aumento degli aminoacidi aromatici (il fegato non è in grado di metabolizzarli) - una diminuzione degli aminoacidi a catena ramificata, perché utilizzati a scopo energetico Sia gli aminoacidi aromatici sia quelli a catena ramificata utilizzano, competendo tra di loro, il sistema “L” che deve trasportarli al di là della barriera ematoencefalica

MECCANISMI FISIOPATOLOGICI CHE CONDUCONO ALL’EPS Falsi neurotrasmettitori Il risultato è che nel sistema nervoso centrale si accumulano aminoacidi aromatici (fenilalanina, tirosina, triptofano): - formazione di serotonina dal triptofano (neurotrasmettitore inibitorio) - impedimento alla formazione di catecolamine a vantaggio di altre amine meno efficaci, i cosiddetti falsi-neurotrasmettitori (octopamina, fenil-etilamina ecc.). Si avrebbe pertanto una prevalenza di neurotrasmettitori inibitori e diminuzione di quelli eccitatori

MECCANISMI FISIOPATOLOGICI CHE CONDUCONO ALL’EPS Attivazione del sistema GABAergico Secondo questa ipotesi le alterazioni neurologiche proprie dell’EPS sarebbero dovute a un’alterazione della trasmissione mediata dal GABA, il principale trasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale dei mammiferi Questa attivazione non sarebbe però dovuta a un eccesso di GABA cerebrale, ma ad alcune sostanze in grado di modulare la trasmissione gabaergica a livello recettoriale

MECCANISMI FISIOPATOLOGICI CHE CONDUCONO ALL’EPS Mercaptani Si tratta di composti volatili solforati che derivano dalla metabolizzazione della metionina Il loro ruolo nella patogenesi dell’encefalopatia è molto discutibile

ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA Acuta - Indotta da fattori precipitanti - Ad insorgenza spontanea Cronica - Acuta ricorrente - Persistente - Subclinica

ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA ACUTA Fattori precipitanti Emorragia digestiva Uremia Sedativi (benzodiazepine) Infezioni Peritonite batterica spontanea Ipokaliemia (alcalosi) Stipsi Dieta iperproteica

CAUSE PRECIPITANTI L’ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA Febbre, stipsi, eccessivo apporto alimentare di proteine (in particolare carne), emorragie gastrointestinali. Queste ultime, oltre all’eccessivo carico proteico intestinale, determinano un’anemizzazione che compromette ulteriormente la funzione epatocitaria (ischemia cellulare). La stipsi favorisce il riassorbimento intestinale di azoto ammoniacale a livello del colon Squilibri idro-elettrolitici quali l’alcalosi metabolica, conseguente ad eccessivo uso di diuretici o diarrea profusa o vomito L’encefalopatia porto-sistemica può essere innescata dalla somministrazione di farmaci sedativi. Particolare attenzione deve essere prestata alla somministrazione di Benzodiazepine

SEQUENZA DI EVENTI TRAMITE I QUALI LA VASODILATAZIONE ARTERIOSA PERIFERICA INIZIA LA RITENZIONE RENALE DI ACQUA E SODIO NELLA CIRROSI Ipotesi di Schrier CIRROSI COMPENSATA CIRROSI EPATICA Ritorno alla norma della escrezione renale di H2O e Na+ Ipertensione portale sinusoidale Vasodilatazione arteriolare splancnica Renina, aldosterone, noradrenalina e vasopressina ritornano ai valori normali Riduzione volume ematico arterioso effettivo Stimolazione sistema RAA, Sistema Nervoso Simpatico e Vasopressina Adeguato a normalizzare l’omeostasi circolatoria Aumento del volume plasmatico Ritenzione di H2O e Na+

SEQUENZA DI EVENTI TRAMITE I QUALI LA VASODILATAZIONE ARTERIOSA PERIFERICA INIZIA LA RITENZIONE RENALE DI ACQUA E SODIO NELLA CIRROSI Ipotesi di Schrier CIRROSI EPATICA CIRROSI SCOMPENSATA Ipertensione portale sinusoidale Continua ritenzione renale di Na+ e H2O e formazione di Ascite Vasodilatazione arteriolare splancnica Renina, aldosterone, noradrenalina e vasopressina rimangono a livelli elevati Riduzione volume ematico arterioso effettivo Stimolazione sistema RAA, Sistema Nervoso Simpatico e Vasopressina Inadeguato a normalizzare l’omeostasi circolatoria Aumento del volume plasmatico Ritenzione di H2O e Na+

SOPRAVVIEVENZA IN PAZIENTI CIRROTICI CON E SENZA ASCITE

EMORRAGIA DA VARICI E PRESENZA DI ASCITE Da Pagliaro et al.

APPROCCIO TERAPEUTICO AL PAZIENTE CIRROTICO CON ASCITE Ascite tesa (compressione respiratoria) Ascite concomitante a: Emorragia gastrointestinale Encefalopatia Insufficienza renale Peritonite batterica spontanea Ascite in piccola quantità Sodiuria > 50 mEq/die Sodiuria < 50 mEq/die Rimandare il trattamento specifico fino al superamento delle complicanze mEq/die Riposo a letto Restrizione sodica Restrizione sodica Diuretici Nessuna risposta Restrizione sodica Diuretici Paracentesi evacuativa + plasma expanders Paracentesi evacuativa + plasma expanders Recidive frequenti Shunt porto-cavale, TIPSS, trapianto, shunt peritoneo giugulare sec. LeVeen?

DIURETICI ANTIALDOSTERONICI (Spironolattone, Canreonato di potassio) TERAPIA DELL’ASCITE: Criteri di scelta della terapia diuretica (I) Prima scelta DIURETICI ANTIALDOSTERONICI (Spironolattone, Canreonato di potassio) Meccanismo d’azione antagonismo con l’azione dell’aldosterone a livello del tubulo contorto prossimale Dose consigliata da 200 a 400 mg/die per os. Risultati favorevoli nel 70% dei pazienti senza insufficienza renale (Bernardi et al., Liver 1983)

DIURETICI DELL’ANSA (Furosemide, Acido etacrinico, Torasemide) TERAPIA DELL’ASCITE: Criteri di scelta della terapia diuretica (II) Seconda scelta DIURETICI DELL’ANSA (Furosemide, Acido etacrinico, Torasemide) Meccanismo d’azione inibizione co-trasporto di sodio, potassio e cloro nel segmento ascendente dell’ansa di Henle Dose consigliata 25-100mg/die Nel 90% ei pazienti ascitici con riduzione della perfusione renale e del filtrato glomerulare, l’associazione di 25-100 mg/die di furosemide a 400 mg/die di canreonato di potassio ottiene un bilancio sodico negativo

TERAPIA DELL’ASCITE: PARACENTESI (I) L’efficacia di ripetute paracentesi evacuative (almeno 5 litri drenati giornalmente) con contemporanea riespansione volemica (infusione di 6-8 g di albumina per ogni litro di ascite drenata) è superiore a quella dei soli diuretici (Ginès et al., Gastroenterology, 1988) e non inferiore all’impiego di uno shunt peritoneo-giugulare secondo LeVeen (Ginès et al., N Engl J Med, 1991)

TERAPIA DELL’ASCITE: PARACENTESI (II) I maggiori vantaggi della paracentesi evacuativa con riespansione volemica Rapida riduzione della dispnea da ascite in tensione Basso costo economico Praticabilità anche in presenza di ascite refrattaria ai diuretici Possibile ripetibilità della manovra

TERAPIA DELL’ASCITE: SHUNT PORTO-SISTEMICO INTRAEPATICO TRANS-GIUGULARE (TIPSS) Il meccanismo d’azione del TIPSS è identico a quello dello shunt chirurgico ad addome aperto: ne ha l’efficacia e gli inconvenienti Ha però degli inconvenienti specifici (in particolare ostruzione e dislocazione della protesi) che giustificano il risultato globale insoddisfacente a breve termine della procedura chirurgica

TERAPIA DELL’ASCITE: SHUNT PORTO-SISTEMICO INTRAEPATICO TRANS-GIUGULARE (TIPSS) Il TIPSS permette il controllo dell’ascite altrimenti refrattaria nel 60% circa dei casi, ad un anno dal suo impianto Circa la metà dei pazienti così trattati necessitano di dilatazione di stenosi dello shunt nei 12 mesi successivi al suo impianto Dopo l’applicazione del TIPSS circa il 75% dei pazienti presenta almeno un episodio importante di encefalopatia La sopravvivenza dopo l’applicazione del TIPSS dipende dalle condizioni del fegato (Quiroga et al., Hepatology, 1995)

SHUNT PORTO-SISTEMICO INTRAEPATICO TRANS-GIUGULARE (TIPSS)

PRINCIPALI COMPLICANZE Da Pinzello et al., Hepatology, 1983

TRATTAMENTO DELLA PERITONITE BATTERICA SPONTANEA (PBS) Trattamento Cofotaxime 2 g/ 8 h per 5 giorni (in pazienti con > 250 neutrofili/mmc di ascite) Prosecuzione della terapia antibiotica a seconda delle eventuali positività colturali

TERAPIA DELL’ASCITE: ASPETI CHIRURGICI (I)

TERAPIA DELL’ASCITE: ASPETTI CHIRURGICI (II)

TERAPIA DELL’ASCITE: CONCENTRAZIONE E REINFUSIONE DEL LIQUIDO ASCITICO Efficacia e sicurezza paragonabili alla paracentesi evacuativa con riespansione volemica (Bruno et al., BM, 1992) POSSIBILI INCONVENIENTI Sepsi da reinfusione di ascite infetta Frequente la coagulazione intravascolare disseminata, anche se di scarso significato clinico Costoso il cambio di filtri monouso da emodialisi in occasione di ogni seduta Scarsa tollerabilità da parte del paziente

FENOMENI NON SPIEGABILI DELLA TEORIA DELLA VASODILATAZIONE ARTERIOSA PERIFERICA DI SCHRIER In caso di cirrosi pre-ascitica e di ascite iniziale LIVELLI NORMALI o SOPPRESSI di attività reninica plasmatica (PRA) e di aldosterone LIVELLI ELEVATI di fattore natriuretico atriale (ANF) con caratteristica relazione con l’ipertensione sinusoidale ELEVATI VALORI basali di filtrato glomerurale che poco però si modificano dopo espansione volemica con soluzione fisiologica AUMENTO della gettata e della circolazione iperdinamica SOLAMENTE dopo assunzione della posizione supina

IMPORTANZA DELL’UNDERFILLING E DELL’OVERFLOW IN RELAZIONE ALLA RITENZIONE SODICA RENALE E AI MUTAMENTI DELL’EMODINAMICA SISTEMICA E RENALE IN DIFFERENTI CONDIZIONI Assenza di ascite Ascite trattabile Ascite intrattabile S.epato-renale vera Vasodilatazione arteriosa sistemica e splancnica Vasocostrizione renale OVERFLOW UNDERFILLING Intervento terapeutico di deplezione idro-salina

SEDI DI POSSIBILI INTERVENTI TERAPEUTICI NELLA GESTIONE DELL’ASCITE DEL CIRROTICO

INCIDENZA DI PERITONITE BATTERICA SPONTANEA (PBS)* IN PAZIENTI ASCITICI Da Pinzello et al., Hepatology, 1983

TEORIA DELL’”OVERFLOW” DELL’ASCITE DA UN VOLUME CIRCOLANTE ESAPNSO Commento I lavori di Levy sul modello sperimentale del cane iperteso portale sinusoidale hanno dimostrato che l’esagerata ritenzione idro-sodica renale precede la formazione di ascite ed è un disordine epato-renale primitivo, stimolato dall’ipertensione sinusoidale epatica e non dalla necessità di conservare il volume intravascolare; l’ascite seguirebbe l’per-espansione del volume plasmatico (Overflow). La documentazione diretta sull’uomo dell’esistenza di tale riflesso sodio ritentivo renale a partenza sinusoidale epatica è molto scarso

INCIDENZA DI ASCITE IN APZIENTI CON CIRROSI EPATICA IN PRECEDENZA COMPENSATA

PREVALENZA DI PERITONITE BATTERICA SPONTANEA (PBS) IN CIRROTICI ASCITICI Da Pinzello et al., Hepatology, 1983

TERAPIA DELL’ASCITE: Criteri di scelta della terapia diuretica (III) Altri diuretici Tiazidici Cloratilidone Diidro-cloratiziade inibiscono il cotrasporto sodio-cloro nel tratto iniziale del tubulo contorto distale Diuretici attivi sul tubulo contorto prossimale Inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide) Diuretici osmotici (mannitolo) Metilxantine (teofillina) Risparmiatori di potassio non antialdosteronici Amiloride Triamterene inibiscono competitivamente il riassorbimento di sodio nel tubulo contorto distale

DIETA E DIURETICI NEL TRATTAMENTO DELL’ASCITE (I) 40 o 120 mEq/die di sodio nella dieta sono equivalenti nella capacità di indurre diuresi spontanea Nei pazienti con moderata insufficienza renale la dieta iposodica può provocare contrazione volemica (iperazotomia pre-renale) (Bernardi M. et al., Liver 1993) Utile la restrizione del consumo idrico a non più di 800 ml/die In pazienti senza insufficienza la posizione clinostatica prolungata può favorire la diuresi, spontanea o da somministrazione di diuretici, per centralizzazione del volume ematici (mediata dall’incremento dell’ANF) (Trevisani F. et al., J Hepatol 1992)

DIETA E DIURETICI NEL TRATTAMENTO DELL’ASCITE (II) In assenza di insufficienza renale: dosi crescenti di diuretico anti-aldosteronico (per es. spironolattone o canreonato di potassio da 200 a 400 mg/die, con incrementi di 100 mg/die ogni 48h) sono superiori all’uso del solo diuretico dell’ansa (Perez-Ayuso RM et al., Gastroentorology, 1983) In presenza di contrazione del filtrato glomerulare ed elevata ritenzione sodica tubolare prossimale associare all’anti-aldosteronico un diuretico dell’ansa ( per es. furosemide a partire da 25 sino a 100 mg/die) In assenza di edemi declivi non si deve mai indurre con i diuretici un calo ponderale giornaliero del paziente superiore a 800 g, per evitare l’iperazotemia pre-renale

CAUSE DI ASCITE E LORO FREQUENZA RELATIVA

Secondary prophylaxis of variceal bleeding Sclerotherapy vs Band ligation Achieves variceal obliteration faster and in fewer sessions (2.5-4.1 vs 2.9-6.5) No difference in mortality rate

MECCANISMI FISIOPATOLOGICI CHE CONDUCONO ALL’EPS Ammoniaca L’ammoniaca viene prodotta soprattutto nell’intestino, da parte di deaminasi batteriche e mucosali, e nel rene, da parte della glutaminasi Il fegato mantiene bassi livelli ematici di ammoniaca effettuando la sintesi dell’urea I livelli ematici di ammoniaca si correlano con il grado di encefalopatia pur non essendo infrequenti casi di soggetti con encefalopatia e ammoniemia normale e soprattutto soggetti con iperammoniemia senza encefalopatia

ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA MECCANISMI FISIOPATOLOGICI Ammoniaca L’alcalosi determina un aumento della quota ematica di ammoniaca non dissociata (NH3), diffusibile attraverso la barriera emato-encefalica, a spese della quota dissociata (NH4) non diffusibile e quindi non “tossica”

VARICI ESOFAGEE Prevenzione del sanguinamento beta bloccanti - riduzione del flusso venoso splancnico - efficaci se frequenza cardiaca ridotta 20% nitroderivati - vasodilatazione periferica Trattamento del sanguinamento in elezione - legatura / sclerosi delle varici Trattamento del sanguinamento in atto - sclerosi delle varici - TIPSS shunt porto-sistemico intra-epatico trans giugulare

TEORIE STORICHE SULLA FORMAZIONE DELL’ASCITE NELLA CIRROSI EPATICA (I) Classica teoria dell’”Underfilling” vascolare* Ipertensione portale sinusoidale Formazione di linfa epatica e aumento del drenaggio linfatico Formazione di Ascite Riduzione del volume plasmatico Aumentata attività del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAA), del sistema nervoso simpatico e iper-secrezione di vasopressina (ADH) RITENZIONE RENALE SECONDARIA DI SODIO E ACQUA *Commento: La ritenzione di sodio renale però precede la comparsa di ascite sia nel paziente sia nell’animale cirrotico (cfr. Lieberman, Rector, Levy et al)

Ipoafflusso ematico sinusoidale Espansione del volume plasmatico TEORIE STORICHE SULLA FORMAZIONE DELL’ASCITE NELLA CIRROSI EPATICA (II) Teoria dell’”Overflow” dell’Ascite da un volume plasmatico circolante espanso Ipoafflusso ematico sinusoidale Stimolazione dei barocettori epatici “a bassa pressione” Riflesso epato-renale PRIMITIVA RITENZIONE RENALE DI SODIO E ACQUA Espansione del volume plasmatico Formazione di Ascite *Commento: la documentazione diretta sull’uomo dell’esistenza di tale riflesso sodio-ritentivo è scarsa

TEORIA DELLA “VASODILATAZIONE ARTERIOLARE PERIFERICA” Ipertensione portale sinusoidale Vasodilatazione arteriolare periferica splancnica e sistemica Aumentata produzione di linfa Ipovolemia arteriosa (efficace) Aumento riassorbimento idro-salino Iperafflusso portale Ascite RAA / ADH Sistema nervoso simpatico

TEORIA DELL’”UNDERFILLING” Ipertensione portale sinusoidale Aumentata produzione di linfa intra-epatica Ascite Ridotto volume plasmatico Ipovolemia relativa Aumentato riassorbimento idro-salino RAA / ADH Ipovolemia efficace Aumento: volume plasmatico gittata cardiaca

ACCERTAMENTI ESEGUIBILI SUL LIQUIDO ASCITICO E LORO UTILITA’ Esami di laboratorio Fibronectina Bilirubina Colorazione (Gram) Contenuto proteico Colesterolo Trigliceridi Citologia su sedimento Coltura batterica Acido lattico Amilasi LDH Contenuto di albumina trasudato/essud pH Ricerca micobatteri Glucosio Conta leucociti e neutrofili INUTILI INUSUALI OPZIONALI ROUTINE