La terapia topica in Dermatologia Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale

Cute umana come serie complessa di barriere

Superamento della barriera cutanea presuppone meccanismi che coinvolgono: caratteristiche della cute differenze regionali - sede - proprietà del farmaco / principio attivo - caratteristiche della formulazione

“una terapia che ha successo dipende non solo dal farmaco attivo ma anche dalle proprietà della formulazione applicata” Sulzberger MG et al. Dermatology, diagnosis and treatment , 2d ed. Chicago, Year Book 1961           

lipidi intercellulari in lamelle a doppio strato Elias PM,Leventhal M. Intercellular volume changes and cell surface expanation during cornification. Clin Res 27: 525, 1979)

“ideal topical should be able to permeate the stratum corneum and reach adequate concentrations in the skin without reaching high serum concentrations” Am J Clin Dermatol 2002 New and established topical in dermatology: clinical pharmacology and therapeutic use

corneo epidermide derma papillare X derma reticolare ipoderma

frazione 1-5% La biodisponibilità cutanea della maggior parte delle formulazioni dermatologiche commercializzate è bassa frazione 1-5% passa dal veicolo nello strato corneo Surber C,Davis AF Bioavailability and Bioequivalence of Dermatological Formulations. in: Dermatological and Transdermal Formulations.2002

lipidi intercellulari in lamelle a doppio strato Elias PM,Leventhal M. Intercellular volume changes and cell surface expanation during cornification. Clin Res 27: 525, 1979)

Differenze di penetrazione corneo/epidermide modello sperimentale Stesso farmaco Solo corneo Biodisponibilità dermica  1 Farmaco Epidermide intera Biodisponibilità dermica = 1 CORNEO maggiore fattore limitante del processo di diffusione e penetrazione

Formulazione è costituita da: principio attivo / farmaco eccipienti veicolo

Un veicolo è definito da: - tipo di preparazione (crema, unguento, gel, etc.) - dagli eccipienti (acqua, paraffina, glicole propilenico, etc.)

del principio attivo eccipienti (nei differenti veicoli) condizionano la efficacia del principio attivo   Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery and pharmacokinetics.2003

idonee a seconda delle sedi Preparazioni idonee a seconda delle sedi - creme - paste - polveri - soluzioni o lozioni in base acquosa / alcolica - gel acquosi / idroalcolici - tinture unguenti sospensioni

Possono contenere conservanti: possibili DAC Creme - preval. emulsioni O/W - effetti rinfrescanti ed emollienti - utilizzabili in condizioni acute ed in zone pilifere Possono contenere conservanti: possibili DAC

Paste - prep. grasse cont. polveri dal 20 al 50% - effetto protettivo e anti-infiammatorio Aree essudanti Aree con peli

Polveri - riducono lo sfregamento nelle pieghe (es. con antifungini o antisettici) nelle pieghe in caso di essudazione a seconda della composizione (talco:NO) Con amido nelle zone intertriginose quando infez da Candida

Soluzioni cutanee il termine “soluzione cutanea” sostituisce spesso il termine “lozione” Soluzioni o lozioni in base acquosa in base alcoolica

Soluzioni o lozioni in base acquosa miscele contenenti acqua con p attivi disciolti (es. antimicrobici sulle mucose)

Soluzioni o lozioni in base alcolica miscela contenente anche alcol con p attivi disciolti (etanolo, propilenglicole, isopropilico, etc.) - disinfettanti e sgrassanti - secchezza - bruciore intenso su cute non integra

Gel in base acquosa - non grassi - aree pilifere - capacità idratante e di veicolazione di principi attivi idrosolubili in base idroalcoolica !!

Tinture - astringenti e antisettiche - oggi di limitato uso per l’eccessiva secchezza e la colorazione della cute (T. rubra Castellani)

Unguenti - emulsioni W/O - film protettivo sulla cute - maggiore penetrazione di creme e lozioni - lesioni essudanti delle pieghe: rischio di macerazione

Sospensioni - di solito polveri in soluzioni a base acquosa o alcolica “non in soluzione” (da agitare) - rinfrescanti, antipruriginose

Detergenti - rimozione secrezioni e cellule morte - contenimento flora microbica ( pH, sostanze antisettiche, etc) - secchezza

tipo di preparazione Formulazione è costituita da: principio attivo veicolo eccipienti (paraffina, glicole propilenico, etc.) tipo di preparazione (crema, unguento, gel, etc.)

DMSO,etanolo acqua, etc.) dei veicoli condizionano aspetti Eccipienti (es.acidi grassi, propilenglicole, DMSO,etanolo acqua, etc.) dei veicoli condizionano aspetti di estrema importanza  

condizionano la efficacia del principio attivo nelle formulazioni veicoli ed eccipienti condizionano la efficacia del principio attivo nelle formulazioni   Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery and pharmacokinetics. 1969-78 in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003

nelle formulazioni creme, gel, soluzioni,etc possono ottenere potenza = unguenti   Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery and pharmacokinetics. 1969-78 in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003

Formulazione principio attivo veicolo eccipienti tipo di preparazione (paraffina, glicole propilenico, etc.) tipo di preparazione (crema, unguento, gel, etc.) ì

condizionano la utilità Veicolo ed eccipienti condizionano la utilità delle formulazioni  

Franz TG etal. Clobetasol p. foam:vehicle with enhanced delivery Franz TG etal. Clobetasol p. foam:vehicle with enhanced delivery.Int J Dermatol.2000;39:535-8

Enhancers Mitragotri S. Synergistic effects of enhancers for transdermal drug delivery. Pharm Res 2000; 17: 1354-59

enhancers chimici classici incrementano la diffusibilità della sostanza b) aumentano la solubilità nel veicolo c) migliorano il coefficiente di partizione veicolo/strato corneo Azone, SEPA, Dermac SR-38 e altri Effetto irritante

solubilità + + enhancer derma derma derma derma migliora veicolo veicolo enhancer aumenta la solubilità nel veicolo migliora coefficiente di partizione veicolo/strato corneo derma derma derma derma

Sistemi carrier vescicolari Formulazioni liposomiche ? Morganti PF, Ruocco E, Wolf R, Ruocco V. Percutaneous absorption and delivery systems. Clinics in dermatology 2001; 19: 489-501 Via transappendigeale Non penetrano diffusamente il corneo Trasferosomi Singh J, Maibach HI. Transdermal delivery and cutaneous reactions. In: Dermatological and Transdermal Formulations.vol 119. Marcel Dekker, Inc. New York 2002.

*di ordine chimico, biochimico:eccipienti ed enhancers Negli ultimi anni possibilità di incremento della penetrazione e superamento della barriera metodi sperimentali *di ordine chimico, biochimico:eccipienti ed enhancers *di ordine strumentale: es.sonoforesi Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz) P. Santoianni, M. Nino, L. Casula, G. Calabrò

Skin barrier, percutaneous drug delivery and pharmacokinetics. 2003 Elias PM, Tsai JC, Menon GK,et al. Skin barrier, percutaneous drug delivery and pharmacokinetics. 2003 Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:

Formulation strategies for modulating skin permeation Davis AF, Gyurik RJ, Hadgraft J, et al. Formulation strategies for modulating skin permeation in Dermatological and Transdermal Formulations 2002

The pretreatment effect of chemical skin penetration enhancers Choi EH, Lee SH, Ahn SK et al. The pretreatment effect of chemical skin penetration enhancers in transdermal drug delivery. 2004

“Gli standard sui topici per quel che riguarda biodisponibilità, bioequivalenza ed equivalenza terapeutica sono di 10-20 anni indietro rispetto agli standard raggiunti in altre modalità terapeutiche come quella orale” Surber C, Davis AF. Bioavailability and Bioequivalence of Dermatological Formulations. in: Dermatological and Transdermal Formulations. 2002.

Focus: topici Changing paradigms in Dermatology: Clin Dermatol 2003 Changing paradigms in Dermatology:   Abramovits W, Goldstein AM, Stevenson LC Topical immunomodulators within a permutational paradigm for the treatment ...... Lin P, Torres G, Tyring SK Antivirals in dermatology

Veicolazione intradermica e ricerca dermatologica

Superamento della barriera cutanea presuppone meccanismi che coinvolgono: caratteristiche della cute differenze regionali - sede - proprietà del farmaco / principio attivo - caratteristiche della formulazione

Importanza della sede in terapia topica Mucose Scroto Sopracciglia Viso Collo e tronco Braccia e cosce Avambracci e gambe Sup. dorsale di mani e piedi Cute plantare e plantare Unghie

Tecnica dell’ occlusione rigonfiamento dei corneociti con alteraz. proprietà barriera effetto discontinuo aumento preval. per sostanze idrofile Middleton JD. The mechanism of water binding in stratum corneum. Br J Dermatol 1986; 80: 437-42.