LA SINDROME DI KLINEFELTER Vincenzo De Sanctis Ferrara, 15 ottobre 2010

Viene inviato per difficoltà scolastiche e “disturbo della memoria” CASO CLINICO 1 Anni 15. Viene inviato per difficoltà scolastiche e “disturbo della memoria”

“disturbo psico-comportamentale” CASO CLINICO 1 Dall’età scolare i genitori hanno notato: difficoltà di concentrazione scarsa socializzazione disturbo della memoria con accentuazione durante l’adolescenza. La mamma aveva consultato in passato diversi specialisti ed un programma radiofonico di medicina. DIAGNOSI CONCLUSIVA: “disturbo psico-comportamentale”

ESAME OBIETTIVO E DIAGNOSTICA CASO CLINICO 1 ESAME OBIETTIVO E DIAGNOSTICA statura: cm 177 (90° centile) peso: kg 51 (75° centile) G4 PH4 volume testicolare: 4 ml QI: 80 ipogonadismo-ipergonadotropo TT: nella norma E2: nella norma

Viene inviato per ritardo puberale e ginecomastia, comparsa da 1 anno. CASO CLINICO 2 Anni 14.7 Viene inviato per ritardo puberale e ginecomastia, comparsa da 1 anno.

Anamnesi patologica remota CASO CLINICO 2 Anamnesi patologica remota a 3 anni orchidopessi sinistra facile stancabilità rendimento scolastico a “fasi alterne”, difficoltà di concentrazione, facile irascibilità.

ESAME OBIETTIVO E DIAGNOSTICA CASO CLINICO 2 ESAME OBIETTIVO E DIAGNOSTICA statura: cm 181 (>97° centile) peso: kg 81.6 (>97° centile) ginecomastia (5 cm) acne papulosa al visto e seborrea G3 PH4 volume testicolare: 4 ml pene: cm 5 ipogonadismo-ipergonadotropo TT: 220 ng/dl 17β estradiolo: 36 pg/ml

CASO CLINICO 3 Anni 14.6 Viene inviato per alta statura, comparsa all’età di 8 anni.

ESAME OBIETTIVO E DIAGNOSTICA CASO CLINICO 3 ESAME OBIETTIVO E DIAGNOSTICA statura: cm 178 (>97° centile) peso: kg 71.3 (90° centile) SPAN > 2 cm rispetto statura non segni dismorfici G3 PH3 volume testicolare: 4-5 ml ipogonadismo-ipergonadotropo TT e E2: nella norma

su 76.000 casi esaminati da Bojensen La diagnosi di KS è posta dalla presenza di almeno un extracromosoma X rispetto al cariotipo normale 46,XY. IN TUTTI I CASI PRESENTATI IL CARIOTIPO E’ RISULTATO 47,XXY Prevalenza 1:660 su 76.000 casi esaminati da Bojensen in Italia 50.000-60.000 soggetti

In conclusione Quando richiedere l’analisi del cariotipo? deficit di attenzione ritardo del linguaggio difficoltà di apprendimento problemi comportamentali microrchidismo aumento gonadotropine

QUALI SONO LE CAUSE PIU’ COMUNI CHE RITARDANO LA DIAGNOSI ? Variabilità del fenotipo Il medico non ci pensa Il paziente non si cura il problema di salute (sterilità/ipoandrogenismo)

Perché il medico “non ci pensa” ? Normale inizio e progressione della pubertà (Wikstrom AM et al, Pediatr Res 2006; 59:854) Età ossea non ritardata e con regolare progressione Perché ha poco valorizzato alcuni segni/sintomi presenti in età prepuberale.

Usualmente quando viene fatta la diagnosi? Un numero elevato di soggetti non viene diagnosticato o viene diagnosticato tardivamente Il 45% viene diagnosticato con: 10% diagnosi prenatale 10% prima della pubertà 25% negli adulti

ASPETTI GENERALI della SK La sindrome di Klinefelter è stata descritta la prima volta nel 1942 come una entità clinica caratterizzata da: Ipogonadismo Testicoli piccoli e di consistenza aumentata Ginecomastia Elevati livelli di FSH urinario (JCE 2: 615, 1942). Prevalenza del 0.1 – 0.2%, nella popolazione generale. Nell’ 80–90% dei casi, la sindrome è caratterizzata dal cariotipo 47XXY, mentre nel restante 10–20% si trovano mosaicismi 46XY/47XXY e aneuploidie dei cromosomi sessuali (48XXXY, 48XXYY, 49XXXXY) (Lanfranco F. Lancet 2004; 364:273)

Caratteristiche endocrine e di laboratorio nel soggetto adulto LH-FSH  TT N/ E2 N/ INIBINA  SHBG  INSL3 (prodotto dalle cellule del Leydig) 

I TIMORI DEI GENITORI Si preoccupano di tutto ciò che è possibile piuttosto di ciò che è più probabile LE DOMANDE PIU’ FREQUENTI quando andrà comunicata la diagnosi al ragazzo ? quale sarà l’orientamento sessuale del ragazzo ? le dimensioni del pene saranno ridotte ? la libido e la funzione erettile saranno normali ? è presente un maggior rischio di infertilità ? è presente un maggior rischio di tumori ? è presente un maggior rischio di altre patologie ?

LE DOMANDE PIU’ FREQUENTI I TIMORI DEI GENITORI LE DOMANDE PIU’ FREQUENTI quando andrà comunicata la diagnosi al ragazzo ? Comunicare una cattiva notizia è un compito complesso e difficile,che richiede una preparazione specifica

Modello “ABCDE” per la comunicazione delle cattive notizie A Preparare adeguatamente l’incontro B Costruire una sequenza nelle informazioni C Favorire una buona comunicazione D Affrontare le reazioni del paziente e della famiglia E Incoraggiare le emozioni ed affrontare le necessità

LE DOMANDE PIU’ FREQUENTI I TIMORI DEI GENITORI LE DOMANDE PIU’ FREQUENTI le dimensioni del pene saranno ridotte ? nel 10-20% dei soggetti

LE DOMANDE PIU’ FREQUENTI I TIMORI DEI GENITORI LE DOMANDE PIU’ FREQUENTI la libido e la funzione erettile saranno normali ? ridotte nel 3.9% dei soggetti

LE DOMANDE PIU’ FREQUENTI I TIMORI DEI GENITORI LE DOMANDE PIU’ FREQUENTI è presente un maggior rischio di infertilità ?

Evoluzione della compromissione delle gonadi nei bambini ed adolescenti con SK La funzione delle cellule di Sertoli è normale nella vita fetale e nel periodo prepuberale. Una lieve riduzione del numero di cellule germinali è presente nella vita fetale (Aksglaede L, Hum Repr Update, 2006). La deplezione delle cellule germinali inizia in una fase precoce di pubertà. Inizialmente si associa a modificazioni della inibina B, successivamente si osserva una riduzione della inibina B e marcato incremento dell’FSH La funzione delle cellule di Leydig, nel feto, è sufficiente per la virilizzazione dei genitali esterni. La precoce disfunzione delle cellule di Leydig (Ross JL et al, Horm. Res, 2005) si associa a bassi livelli di Pro- C. La ridotta funzione delle cellule del Leydig persiste anche in tempi successivi

Esistono dei criteri predittivi per indicare la potenziale fertilità? Non esistono criteri predittivi. Il depauperamento della linea germinale è progressivo. Nel liquido seminale: nell’8.4% dei casi presenza di spermatozoi. FSH:  TT: N volume testicolare:  non presenza di ginecomastia “meno” alti < SPAN > punteggio di Ferriman

L’importanza di queste conoscenze TESE MICRO-TESE (Okada H. Fertil Steril, 2004) ICSI Complicanze della TESE Epididimite Ematoma scrotale Idrocele Declino della funzione testicolare ?

TESE + ICSI LA PERCENTUALE DI SUCCESSO DI QUESTE TECNICHE IN “BAMBINI IN BRACCIO” È PARI AL 20% (Staessen C, et al Hum Reprod, 1996)

PROSPETTIVE FUTURE Individuare gli adolescenti che necessitano di trattamento con androgeni Valutare se una terapia con androgeni, a lungo termine, può ridurre la potenziale fertilità Valutare l’epoca per l’eventuale crioconservazione dello sperma

LE DOMANDE PIU’ FREQUENTI I TIMORI DEI GENITORI LE DOMANDE PIU’ FREQUENTI è presente un maggior rischio di tumori ?

ASPETTI ONCOLOGICI Alcune neoplasie hanno una prevalenza aumentata - tumori a cellule germinali, extragonadici (rischio 67 volte maggiore) (RX – TAC – βhCG?) - Ca mammella (rischio 50 volte maggiore) (autopalpazione seno, ecografia?) Aspetti controversi - linfoma non Hodgkin (rischio 3-4 volte più alto) - Ca polmonare Meno frequenti - Ca prostata - Ca testicolo

LE DOMANDE PIU’ FREQUENTI I TIMORI DEI GENITORI LE DOMANDE PIU’ FREQUENTI è presente un maggior rischio di altre patologie ?

Complicanze endocrine e metaboliche nella SK Ipotiroidismo (FT4-TSH N) Ginecomastia 17-31% Ipogonadismo ipergonadotropo 100% Diabete/sindrome Metabolica 15-50% (Associato alla obesità ed ipogonadismo) Osteopenia/ osteoporosi 25% (Ridotta formazione ed aumentato riassorbimento )

GRAZIE PER L'ATTENZIONE