U.O. di Cardiologia Pediatrica, Ospedale Ferrarotto - CATANIA La morte improvvisa nel neonato Francesco De Luca U.O. di Cardiologia Pediatrica, Ospedale Ferrarotto - CATANIA wwwcardiologiapediatricact.com ???

Definizione di SIDS The term ‘sudden infant death syndrome’ (SIDS) was first proposed in 1969, to describe “the sudden death of any infant or young child which is unexpected by history, and in which a thorough postmortem examination fails to demonstrate an adequate cause of death”. Several reconsiderations led to further specification of this definition, limiting the victim's age to < 1 year, specifying that death apparently occurred during sleep and stating that thorough examination should include complete autopsy and review of the death scene and clinical history. Despite these attempts, the definitions and protocols used for diagnosing SIDS have never been fully standardized, and SIDS still remains a diagnosis of exclusion. The prevalence of SIDS has decreased considerably since the 1992 American Academy of Pediatrics recommendation to avoid for babies to sleep in the prone position, and the subsequent international ‘Back to Sleep’ campaign. Nevertheless, SIDS has until today remained a major cause of infant mortality in developed countries. Accounting for over 2100 deaths, it was the third most important cause of infant mortality in the United States in 2007

Risk factors for SIDS include: male gender, age two to four months, prematurity, low birth weight, low socioeconomic status of the family, young age of parents, parental low educational level, short periods between pregnancies, multiple pregnancy, drug intake by pregnant woman, winter months, prone sleeping, exposure to cigarette smoke during pregnancy and after birth, overheating. Most deaths occur during the night and early morning. infections were proposed to contribute to the etiology of sudden unexpected infant death. Inflammatory changes are commonly found in SIDS cases, and mild viral infection is an established risk factor for SIDS. Among the pathogens that have been specifically reported in association with SIDS are Staphylococcus aureus, streptococci and Escherichia coli

Ma ancora, per complicare ulteriormente le cose…

Cardiac sodium channel dysfunction in sudden infant death syndrome. Keller DI, Huang H, Zhao J, et al. A novel SCN5A mutation, F1344S, identified in a patient with Brugada syndrome and fever-induced ventricular fibrillation. Cardiovasc Res 2006;70:521–9. Amin AS, Herfst LJ, Delisle BP, et al. Fever-induced QTc prolongation and ventricular arrhythmias in individuals with type 2 congenital long QT syndrome. J Clin Invest 2008;118:2552–61. Wang DW, Desai RR, Crotti L, et al. Cardiac sodium channel dysfunction in sudden infant death syndrome. Circulation 2007;115:368–76.

Nature 2004

Le Canalopatie I canali ionici sono proteine con funzione di “porte” situate sulla superficie cellulare, attraverso cui gli ioni, sodio, potassio, magnesio e calcio, escono ed entrano dalla cellula L’origine del disturbo risiede in alterazioni, in almeno dieci geni, cinque dei quali sono i principali responsabili della malattia, perché più frequentemente difettosi: KCNQ1, KCNH2, KCNJ2, SCN5A e GPD1-L. I geni compromessi non permettono la produzione di queste proteine “porte”.

Sindrome del QT lungo (LQTS) Si tratta di una channelopathia a carattere genetico e penetranza variabile, associata ad aumentato rischio per sincope, tachicardia ventricolare polimorfa (torsione di punta), morte aritmica improvvisa. Rappresenta una importante causa di morte improvvisa, in soggetti con cuore, per altro morfologicamente sano. La prevalenza stimata è di 1/5000 soggetti. Clinicamente viene identificata per l’abnorme allungamento del tratto QT all’ecg di superficie. È solitamente prodotta da una ritardata ripolarizzazione causata dalle mutazione nelle alfa subunità dei canali ionici del potassio lenti (LQT1) o rapidi (LQT2). Più raramente possono essere coinvolti anche i canali del sodio (LQT3, LQT5), attraverso un allungamento della depolarizzazione.

Sindrome del QT lungo In assenza di una diagnosi ecgrafica precoce la morte improvvisa può essere la prima manifestazione della malattia!!!

corto lungo Sindrome del QT Disfunzione elettrica congenita del cuore causata da mutazione dei geni che controllano: il canale cardiaco del sodio numerosi sottotipi del canale del potassio canali del potassio Due forme congenite Romano-Ward (autosomica dominante) Lange-Nielsen-Jervell (autosomica recessiva) con sordità congenica Sono note cinque mutazioni geniche LQT1-LQT5 Forma congenita Autosomica dominante SQT1, SQT2, SQT3 ECG: allungamento intervallo QT anomalie dell’onda T QTc < 300 msec

Sindrome del QT lungo o corto Possono dare origine a: Tachicardia ventricolare Torsione di punta Morte improvvisa

QT : cause secondarie corto lungo Disturbi elettrolitici: Ipercalcemia Iatrogena effetto della digitale Ipertermia Disturbi elettrolitici: ipocalcemia (< 7.5 mg/dl) prolungamento del tratto ST ipopotassiemia e ipomagnesemia riducono l’ampiezza dell’onda T e aumentano quella dell’onda U Anomalie del sistema nervoso centrale possono provocare QT prolungato e inversione dell’onda T Alcuni farmaci: antibiotici (macrolidi come spiramicina, eritromicina, claritromicina) procinetici come la cisapride Neonati nati da madri con malattie autoimmuni con anticorpi positive agli anti-Ro/SSA possono presentare prolungamento dell’intervallo QT ( con valori> 500 ms), transitorio e che scompare dal sesto mese di vita, in concomitanza con la scomparsa degli anticorpi anti-Ro/SSA

Erythromycin is extensively metabolized by cytochrome P-450 3A (CYP3A) isozymes. Many other commonly used medications inhibit the metabolism of drugs that is mediated by CYP3A, including nitroimidazole antifungal agents, certain calcium-channel blockers, and some antidepressant drugs…In conclusion, patients who used both erythromycin and others CYP3A inhibitors had a risk of sudden death from cardiac causes that was five times as great as that among patients who had not used these drugs. Given that there are alternatives to erythromycin and to most CYP3A inhibitors, the use of this combination should be avoided in clinical practice. N Engl J Med 2004;351:1089-96

Stratificazione del rischio (869 pazienti) Jacc 2008

QT lungo: comportamento

Trattamento di scelta BETA BLOCCANTE Management Clinico PAZIENTI SINTOMATICI Trattamento di scelta BETA BLOCCANTE LQT1 Beta-bloccante Allontanare il telefono, la sveglia o altre fonti di rumore Terapia cronica orale con Potassio (?) LQT2 Rischio a cicli cardiaci lunghi Beta Bloccante Pace-maker I.C.D. Stellectomia Nonostante la terapia alto tasso di mortalità LQT3 PROFILASSI Tutte le donne fino alla menopausa BETA BLOCCANTE Uomini fino alla pubertà IN GENERALE : evitare attività fisica competitiva e stress fisici e psichici.

Raccomandazioni per l’impianto di ICD nei pazienti con LQTS Classe I Pazienti resuscitati da arresto cardiaco da FV o TV (livello di evidenza B). Classe II Pazienti affetti da LQTS, con sincopi, che continuano ad avere sincopi nonostante terapia beta-bloccante (livello di evidenza B).

Metodi: Nel periodo 1976 - 1994 eseguiti ecg (tra il 1o ed il 4o giorno di vita) in 34.442 neonati osservati prospetticamente per un anno. Risultati: 34 decessi, di cui 24 per SIDS. I morti per SIDS presentavano un intervallo QTc statisticamente maggiore e dei sopravvissuti e dei deceduti per cause diverse (445 ± 45 vs 400 ± 20). Tra I 24 morti per SIDS in 12 vi era un QTc > 440 msec. Conclusioni: L’allungamento del QT nei primi giorni di vita è statisticamente associato con la SIDS. Uno screening ecgrafico neonatale permette una precoce identificazione di una consistente percentuale di neonati a rischio di SIDS e quindi l’istituzione di misure terapeutiche preventive.

Progetto di studio Il Ministero della Salute, nel 2001, ha finanziato un progetto di studio, proposto dalla Regione Lombardia e coordinato dal Policlinico San Matteo di Pavia, che prevede l'esecuzione di un ECG, tra la 15esima e la 25esima giornata di vita, in una popolazione di 50.000 neonati distribuiti in 10 regioni italiane, pari a circa il 10% dei nati ogni anno in Italia

Substrato del progetto L’esistenza di patologie potenzialmente aritmogene che, se non riconosciute e trattate precocemente, sono gravate da elevata mortalità. Tali patologie possono essere identificate in età neonatale solo mediante una attenta valutazione ecgrafica

Substrato del progetto Un ECG neonatale potrebbe quindi essere un strumento semplice??? per identificare precocemente i soggetti a rischio di aritmie potenzialmente letali già nel primo anno di vita Per molte condizioni diagnosticabili in epoca neonatale esiste una terapia efficace, in grado di determinare una significativa riduzione della mortalità

Obiettivi Valutare se un ECG effettuato in epoca neonatale possa identificare i soggetti a rischio di morbilità e mortalità, con particolare riferimento a quelle patologie per le quali esistono terapie che ne migliorano la prognosi Consentire di determinare la prevalenza di anomalie ecgrafiche associate a malattie aritmogene dell’infanzia e permettere di verificare l’utilità e la fattibilità dell’estensione dell’ECG a tutta la popolazione di neonati nel nostro paese Screening??? Istituire alla fine dello studio, della durata triennale, la più ampia banca dati al mondo di ECG neonatali Valutare il significato clinico e l’evoluzione nel tempo dei neonati con anomalie ECG

Metodologia 1 Alla dimissione dal reparto di Neonatologia viene distribuito alle madri un foglio illustrativo sui comportamenti da tenere per ridurre il rischio di SIDS e l’invito ad aderire allo screening Una scheda contenente i dati anagrafici e clinici del lattante e della sua famiglia viene compilata da ogni singolo centro ed inviata al centro di coordinamento per la costituzione del database e le successive analisi

Gentile Signora/ Signore, il Ministero della Salute ha approvato un progetto di studio proposto dalla Regione Lombardia e coordinato dal Policlinico San Matteo di Pavia, che prevede l'esecuzione di un elettrocardiogramma (ECG) in neonati sani tra la 15° e la 25° giornata di vita. Scopo dell’esame è stabilire la prevalenza, il significato clinico e l'evoluzione delle anomalie ECG neonatali per verificare l'opportunità di introdurre l'ECG, come esame di screening delle malattie cardiovascolari, per tutti i neonati. La U.O. di Cardiologia Pediatrica dell’Ospedale “Ferrarotto”, in collaborazione con la U.O. di Neonatologia UTIN dei Presidi “S. Bambino” e “Vittorio Emanuele”, è stata selezionata per partecipare a tale studio. Suo/a figlio/a potrà quindi eseguire un ECG di controllo venerdì …………dalle ore 15 alle ore 18 presso l’ambulatorio di Cardiologia Pediatrica dell’Ospedale “Ferrarotto” di Catania sito in via Citelli (tel. 0957436211 o 0957436210). Per accedere a tale esame dovrà essere presentata una richiesta per elettrocardiogramma, compilata dal pediatra, in modo che possa essere rilasciata copia dell'ECG refertata dal cardiologo. __________________________ Nel rispetto della legge sulle privacy (legge n.675 del 31.12.1996), Le chiediamo l'autorizzazione all'esecuzione di tale indagine e all'utilizzo dei dati per la valutazione della prevalenza, del significato clinico e dell'evoluzione delle anomalie ECG neonatali. Il/La sottoscritto/a ……..…..………………………………….. gentitore di …………………………………………………………... nato il ….../……/……, informato/a dal dott./dott.ssa ……………………………….acconsente/non acconsente all’esecuzione dell'ECG. Recapito telefonico …………………………… Catania, ……./……/200…Firma………………………… Nel ringraziarLa per la gentile collaborazione, porgiamo i nostri più cordiali saluti. Regione Siciliana Azienda Ospedali Vittorio Emanuele Ferrarotto - S. Bambino Dipartimento delle Malattie Mediche e Chirurgiche del Cuore e dei Vasi U.O. di Cardiologia Pediatrica - Ospedale Ferrarotto

Registrazione neonato

Dati del neonato

Dati del neonato

Metodologia 2 L’elettrocardiogramma eseguito viene refertato da un cardiologo pediatra e consegnato ai genitori. Una copia viene inviata, via modem, al centro di coordinamento

Parametri ecgrafici da valutare Intervallo QT ed intervallo RR, intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Bazett (QTc). Per semplificare questa misurazione ogni centro di arruolamento verrà fornito di un apposito regolo per ricavare il QTc senza eseguire calcoli Intervallo PR Durata del complesso QRS Presenza di sovraslivellamento del tratto ST Presenza di segni di preeccitazione ventricolare (PR corto ed eventuale onda delta) Deviazione assiale estrema Presenza di blocchi AV Presenza di blocchi di branca Presenza di aritmie sopraventricolari e ventricolari Presenza di segni di ipertrofia ventricolare destra o sinistra Presenza di segni di sovraccarico destro o sinistro 

Dati ecg

Dati ecg

Metodologia 3 In caso di anomalie ecgrafiche, secondo le indicazioni delle linee guida dell’ESC del 2002, i neonati vengono sottoposti all’anno di vita ad un ECG e una visita cardiologica di controllo, con particolare attenzione alla storia clinica e alla persistenza, variazione o scomparsa dell’anomalia ECG

Ricerca Finalizzata del Ministero della Salute 2001 Scheda di follow-up STUDIO SULLA PREVALENZA, IL SIGNIFICATO CLINICO E L’EVOLUZIONE DELLE ANOMALIE ECG NEONATALI ASSOCIATE AD ARITMIE NELL’INFANZIA Ricerca Finalizzata del Ministero della Salute 2001   Scheda follow up Centro:………………………………………………………………………………………………... Nome :……………………………….Cognome……………………………………………………... Data di nascita:……………… 1° ECG Data: ……………… Anomalia……………………………………………………………………………………………... ECG successivi Date:………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. ECG familiari NO ٱ SI ٱ Esito:………………………………………………………………………………………………… ECG Holter NO ٱ SI ٱ Date……………………………………………………… Esiti:………………………………………………………………………………………………… Ecocardiogramma NO ٱ SI ٱ Data…………….. Dosaggio elettroliti NO ٱ SI ٱ Data………………... Anticorpi Anti-Ro/SSA e Anti Ro/SSB nella madre NO ٱ SI ٱ Data…………………… Terapia NO ٱ SI ٱ inizio……………………termine…………………….. Tipo e dose …………………………………………………………………………………………… Storia clinica:…………………………………………………………………………………………

Dal Gennaio 2004 al Novembre 2004 Nostra esperienza Dal Gennaio 2004 al Novembre 2004 Neonati contattati: 482 Neonati arruolati: 374 (M/F: 156/218)

Materiali e metodi Apparecchio (uguale per tutti i centri aderenti): MAC 5000 XML GE Medical System Monitoraggio in 12 derivazioni: DI, DII, DIII, aVF, aVL, aVF, V1-V6

Dati anamnestici Posizione nel sonno: Allattamento: Di lato: 216 Supina: 0 Prona: 158 Stanza: Da solo: 195 Con genitori: 88 Con sorelle/fratelli: 91 Letto: Da solo: 176 Con genitori: 95 Con sorelle/fratelli: 103 Allattamento: Materno: 205 Artificiale: 131 Misto: 38 Succhiotto: 232 Fumo passivo: 35 Altre patologie: in 3 pazienti riscontro di DIV muscolare alla ecocardiografia fetale

Dati ecg FC: 107 – 182 b/min Ampiezza onda P: 3 mm PR: 0,07 – 0,14 sec QRS in V5: 0,02 – 0,08 sec Asse QRS: +65° - +160° QTC: > 320 msec < 440 msec Ampiezza Q in DIII: 5,6 mm Ampiezza Q in V6: 2,8 mm Ampiezza R in V1: 3 – 21,5 mm Ampiezza R in V6: 2,5 – 16 mm Ampiezza S in V1: 0 - 11 Ampiezza S in V6: 0 – 9,8 mm S V1 + R V6: 22 R + S in V4: 47 R/S in V1: 7 R/S in V6: 12

ECG patologici Nessun caso di QT lungo ST sottoslivellato in precordiali: 3 Onda T negativa in precordiali: 4 BESV: 1 TPSV: 1 WPW: 1 Nessun caso di QT lungo

MISURAZIONE DELL’ INTERVALLO QT In assenza di una diagnosi ecgrafica precoce, la morte improvvisa può essere la manifestazione di esordio della malattia!!!

Examine Data in Schwartz Article With Extreme Care Comments on a Sudden Infant Death Article in Another Journal Screening for SIDS: A Neonatal Perspective Prolongation of the QT Interval and the Sudden Infant Death Syndrome Method of Analyzing QT Interval Can’t Support Conclusions Examine Data in Schwartz Article With Extreme Care Pediatrics 103, 1999

Critics of ECG screening cite: Circulation. 2011;123:1911-1918 Proponents of ECG screening in the United States suggest that it can be effective, feasible, and cost-effective. Critics of ECG screening cite: lack of evidence to support its effectiveness or feasibility in the United States; lack of clinical accuracy; cost implications; potential clinical, financial, and emotional consequences of alsepositive screening test results. Cost estimates for a national ECG screening program in the United States for competitive athletes alone range from $300 million to $2 billion annually

Sindrome di Brugada Malattia aritmogena ereditaria a trasmissione autosomica dominante, a penetranza incompleta, caratterizzata da aumentato rischio per SINCOPE E/O MORTE IMPROVVISA. PATTERN ELETTROCARDIOGRAFICO: BBD completo/incompleto con ST sopraslivellato in V1-V3

Le Basi Genetiche nella SB Le basi genetiche della SB sono state dimostrate nel 1998 con l’identificazione di mutazioni a carico del gene SCN5A, che codifica per il canale cardiaco del sodio. Il risultato funzionale è una riduzione della corrente del sodio che regola la fase 0 del potenziale d’azione. Una delle caratteristiche peculiari di questa malattia è l’ampia variabilità fenotipica: per la sintomatologia, per l’aspetto elettrocardiografico e per la penetranza incompleta.

ECG nella SINDROME DI BRUGADA La riduzione della corrente del sodio in uscita e l’incremento della corrente del sodio in entrata produrrebbero una ripolarizzazione con: ST “A SELLA” se la ripolarizzazione procede dall’epicardio verso l’endocardio; ST “CONVESSO” se la ripolarizzazione avviene in senso inverso.

dott. Brugada

Sindrome di Brugada Stratificazione del Rischio ALTO RISCHIO sopravvissuti ad arresto cardiaco Pazienti con ↑ ST + un episodio sincopale Pazienti con ↑ ST + aritmie minacciose RISCHIO INTERMEDIO pazienti con ↑ ST senza sincopi pazienti con ↑ ST senza aritmie BASSO RISCHIO pazienti che dopo test provocativo presentano ↑ ST

QT LUNGO / BRUGADA Cosa possono avere in comune • QT lungo: mutazione genica sui Cromosomi 3 7, 11, 21. Eccesso di ingresso di ioni Na Brugada: mutazione genica sul Cromosoma 3 Riduzione di ingresso di ioni Na

Qt Lungo /Corto e Brugada I punti in comune La singolare condizione di un fenomeno riconducibile alla mutazione dello stesso gene (SCN5A), sullo stesso cromosoma (3), che si attiva con meccanismo nettamente contrapposto, per configurare due sindromi che, pur diversissime, hanno in comune lo stesso possibile esito finale: la morte improvvisa

Data from population-based cohort studies suggest that: cardiac ion channelopathies are present in at least 20% of SIDS cases; that mutations in INa channel related genes are the most malignant ones; mutations in the α subunit encoding gene, SCN5A, are found in 5.2% of the SIDS victims, in accordance with the observation in adults that LQT3 has the most severe clinical events and that these events tend to occur during sleep, as in SIDS; Genetic analysis is therefore recommended in cases of sudden infant death; More research is required to further elucidate the pathophysiology of SIDS and to determine whether genetic or electrocardiographic screening of apparently healthy infants should be pursued.

Caratteristiche di un test proponibile per uno screening Un test di screening, per un entità rara come la SIDS, deve possedere alti livelli di specificità per ridurre i falsi positivi e quindi il numero di pazienti inappropriatamente sottoposti ad ulteriori indagini. In un programma di screening i tests devono essere: affidabili, ripetibili, eseguibili da tutti, a basso costo Alla luce di queste considerazioni l’analisi ecgrafica dell’intervallo QT non incontra i criteri per diventare un accettabie test di screning

Conclusioni L’attuazione di uno screening mediante ECG su tutti i neonati necessiterebbe di: attrezzati laboratori di elettrocardiografia cardiologi pediatri per la lettura degli ECG prescrizione e monitoraggio della terapia elevato costo emozionale per la famiglia Lo screening potrebbe essere appropriato e giustificabile solo per i neonati ad alto rischio di SIDS, con una storia familiare di SIDS o sindrome del QT lungo

GRAZIE!!!