GLI ANTIBIOTICI Prof. Annamaria Speciale UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CATANIA FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA Prof. Annamaria Speciale APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a. 2003 - 2004 GLI ANTIBIOTICI

Il triangolo dell’interazione Agenti antimicrobici Uomo Microrganismi

Paul Erlich (1854 – 1915) Teoria del proiettile magico, Salvarsan o 606, struttura degli anticorpi, mastcellule, prima colorazione per il BK, ecc.

Principi fondamentali della chemioterapia antibatterica Paul R. Ehrlich (1854-1915) Erlich P. Chemotherapeutics: Scientific principles, methods and results. Lancet, 1913; II: 445-451. Principi fondamentali della chemioterapia antibatterica Organotropismo: capacità di un farmaco di raggiungere l’organo bersaglio Parassitotropismo: capacità del farmaco di raggiungere il parassita, ucciderlo o impedirne la crescita

Gerhard Domagk: Prontosil Rubrum, 1939 Alexander Fleming: penicillina, 1945 Selman Waksman: streptomicina, 1952

Gerhard Domagk (1895-1964) (premio Nobel 1939 per “studi sugli effetti antibatterici dei sulfonamidici) Azione antibatterica della crisoidina (colorante azoico: -N=N-) Sintesi della crisoidina sulfonamidica (Prontosil rosso) NH2 N H2N SO2NH2

L’impegno di Bayer nella terapia antinfettiva 1920 Germanin Bayer introduce in terapia la germanina, un derivato dell’urea tuttora in uso per il trattamento della tripanosomiasi 1929 Neostibosan Antiprotozoario di sintesi, efficace nel trattamento di numerose malattie tropicali 1932 Prontosil Rosso ll primo sulfamidico della storia, scoperto nei laboratori Bayer da Gerhard Domagk 1934 Resochin I laboratori Bayer sintetizzano la clorochina, tuttora l’antimalarico di riferimento 1957 Neoteben Domagk sintetizza l’isoniazide, farmaco tuttora fondamentale per il trattamento della tubercolosi 1967 Clotrimazolo Bayer sviluppa il primo antimicotico azoico per uso umano, ampiamente utilizzato in oltre 100 Paesi 1977 Acilureidopenicilline La nuova classe di penicilline ad ampio spettro Bayer 1980 Praziquantel In collaborazione con l’Organizzazione Mondiale della Sanità, Bayer e Merck determinano una svolta nella lotta alla bilharziosi 1946 TB1/698 Antitubercolare di sintesi, scoperto da Gerhard Domagk 1950 Penicillina Immissione sul mercato tedesco della penicillina Bayer 1951 Streptomicina Sviluppo Bayer del primo aminoglicoside 1952 Miracil D, Leucomicina I ricercatori Bayer sintetizzano il Miracil D, il primo farmaco efficace per via orale nella bilharziosi, e introducono il cloramfenicolo (Leucomicina) 1955 Tetraciclina Lancio della tetraciclina Bayer 1981 Azlocillina e Mezlocillina Introduzione delle penicilline semisintetiche a spettro allargato Bayer 1987 Ciprofloxacina I laboratori Bayer sintetizzano ciprofloxacina, il fluorchinolone ad ampio spettro di riferimento attivo anche sui patogeni resistenti ad altri antibiotici, dal 1993 il secondo antibatterico al mondo per numero di prescrizioni 1998 Moxifloxacina Nasce il fluorchinolone Bayer di nuova generazione, progettato per il trattamento delle infezioni respiratorie sul territorio

It is time to close the book on infectious diseases W Stewart, U.S. General Surgeon 1966

In un mondo in cui le malattie non conoscono confini e i microbi si spostano alla stessa velocità dei voli aerei internazionali, è chiaro che il controllo delle malattie trasmissibili rappresenta una priorità globale Bill Clinton, Messaggio al 40° ICAAC, Toronto 2000

La resistenza agli antibiotici …..Il fenomeno della resistenza agli antibiotici, lungi dal regredire, continua la sua rotta di diffusione in tutti i patogeni delle infezioni COMUNITARIE e NOSOCOMIALI…..

Il basso livello di colonizzazione con ceppi resistenti dovrebbe divenire un obiettivo di pubblica sanità, così come avere normali valori pressori e bassi livelli di colesterolo

Rilevanza clinica del fenomeno della resistenza batterica e conseguenze Visite addizionali da parte del medico Ulteriori test diagnostici Ospedalizzazione Prolungata assenza dal lavoro Costi aumentati Impatto sulla qualità di vita

Nuovi antibatterici approvati negli Stati Uniti nel periodo 1983-2002 6 8 10 12 14 18 2 1998 - 2002 4 1993 - 1997 1988 - 1992 1982 - 1987 16 DM Shlaes et al., AMS News 2004

Numero di nuovi antiinfettivi Nuove molecole antinfettive dichiarate in fase di ricerca e in programmi di sviluppo dalle 15 maggiori compagnie farmaceutiche mondiali Tipo di agente Numero di nuovi antiinfettivi Anti HIV 12 Altri antivirali 5 Antibatterici Antiparassitari Antifungini 3 Topici 1 Spellberg et al., CID 2004

Proprietà di un antibiotico ideale Proprietà antimicrobiche azione selettiva sui microrganismi piuttosto che sulle cellule animali ampio spettro di attività attività citocida su batteri e funghi Proprietà farmacologiche non tossico per l’ospite lunga emivita plasmatica buona distribuzione tissutale (compreso il SNC) basso legame con le proteine plasmatiche somministrabile per via orale e per via parenterale assenza di interferenza con altri farmaci

Progetto razionale di un antibiotico identificazione di una molecola attiva modificazione della molecola allo scopo di potenziarne l’azione valutazione dell’attività in vitro valutazione dell’attività e della tossicità in vivo trial clinici immissione nel mercato (ospedaliero prima ed eventualmente comunitario) mediamente 10 anni

Cosa bisogna sapere su un antibiotico caratteristiche della struttura chimica Come agisce? bersaglio; meccanismo d’azione Dove si localizza? assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione Quando si usa? spettro di attività e uso clinico Che problemi dà? tossicità, resistenze Quanto costa? a parità di attività, si deve tener conto del costo

Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare batterica beta – lattamine penicilline, cefalosporine, carbapenemici, monobattamici glicopeptidi teicoplanina, vancomicina cicloserina bacitracina fosfomicina

Meccanismo d’azione delle b-lattamine

Struttura del peptidoglicano

Reazione di transpeptidazione e suo blocco da parte delle b-lattamine E = enzima (transpeptidasi o PBP); P = penicillina o altre b-lattamine

Meccanismo d’azione delle b-lattamine e delle b-lattamasi PBP = Penicillin Binding Proteins (transpeptidasi e carbossipepetidasi)

Ac. 6-aminopenicillanico Anello b-lattamico Penicillina G Ac. 6-aminopenicillanico Ac. 7-aminocefalosporanico

Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare batterica

Glicopeptidi Lincosamidi Vancomicina Teicoplanina Lincosamidi Lincomicina Clindamicina

Antibiotici che inibiscono la sintesi proteica legandosi ai ribosomi inibitori della subunità 30 S aminoglucosidi, tetracicline inibitori della subunità 50 S cloramfenicolo, macrolidi, ketolidi, lincosamidi, ac. fusidico, streptogramine

Principali aminoglucosidi Streptomicina Neomicina Kanamicina Gentamicina Tobramicina Amikacina Netilmicina

Principali tetracicline Clortetraciclina (aureomicina) Ossitetraciclina Tetraciclina Doxiciclina Minociclina

Inibitori della sintesi degli acidi nucleici Inibitori della sintesi dei precursori sulfonamidi trimetoprim Inibitori della RNA polimerasi batterica rifampicina Inibitori della replicazione del DNA chinoloni

Bersagli delle sulfonamidi e di trimetropim

Rifampicina Inibisce l’azione della RNA polimerasi batterica. Infatti l’enzima, impedendo la formazione di RNA messaggero e quindi la sintesi proteica, blocca la trascrizione del DNA.

(antisettici urinari) (antisettici urinari a spettro ampio) Principali chinoloni Prima generazione (antisettici urinari) Seconda generazione (antisettici urinari a spettro ampio) Terza generazione (azione sistemica) Acido nalidixico Acido pipemidico Enoxacina Acido oxolinico Cinoxacina Norfloxacina Acido piromidico Ciprofloxacina Ofloxacina Pefloxacina Lomefloxacina

Meccanismo d’azione dei chinoloni

Meccanismo d’azione dei chinoloni

Principali chemioterapici antitubercolari Prima scelta Rifampicina, battericida Isoniazide (idrazide dell’acido isonicotinico), battericida Etambutolo, batteriostatico Streptomicina, battericida (attualmente poco usata, tossica) Seconda scelta PAS (acido para-aminosalicilico), batteriostatico Amikacina, battericida

Principali chemioterapici anti-micobatteri atipici, specialmente MAC Rifabutina Amikacina Ciprofloxacina Sparfloxacina Claritromicina (non attiva su M. tuberculosis) Azitromicina (attiva su M. avium complex)

Principali chemioterapici nella terapia delle infezioni da M. leprae Solfoni (dapsone) Rifampicina Tiambutosina Claritromicina

Determinazione della Minima Concentrazione Inibente (MIC) e della Minima Concentrazione Battericida (MBC) di un antibiotico MBC

Antibiogramma secondo Kirby - Bauer

Antibiogramma con crescita batterica insufficiente