Legge 648/96 agitare bene prima dell’uso Raffaele Falsaperla Pinella Di Stefano UOC Pediatria, Azienda O-U Vittorio Emanuele, Catania

La situazione attuale 20% popolazione attuale EU è di età <16 anni: prematuri, neonati, nati a termine, infant, bambini, adolescenti 50-90% dei farmaci pediatrici non è stato sperimentato e valutato in bambini Rischi Eventi avversi (overdosing) Inefficacia (underdosing), Formulazioni improprie

Perché serve una normativa? Studi clinici con medicinali sono condotti dall’industria soprattutto in giovani adulti… ma un bambino non è un adulto in miniatura Servono: Studi clinici in bambini, anche se sono più difficili, più lunghi e costosi, e a volte sono ritenuti non etici Formulazioni specifiche

Guida all’uso dei farmaci per i bambini Introduzione ….. strumento essenziale (accurato ed efficace) per l’uso razionale dei farmaci. Ministero della salute Direzione Generale della valutazione dei medicinali e della farmacovigilanza

Outline Definizione Farmaci Off label (FOL) Perché e come utilizzare (FOL) Legge 648/96 e relativi farmaci in pediatria A carico di ….. Utilizzo in pediatria e UTIN

Perché ? Oltre la metà dei farmaci dei farmaci somministrati in ospedale sono utilizzati AL DI FUORI delle INDICAZIONI DOSAGGI FORMULAZIONI PER I QUALI è STATA CONCESSA LA LICENZA D’USO OFF-LABEL

Uso OFF-LABEL Associato un: Aumento di rischi di reazioni avverse anche gravi e/o fatali Ogni medico Deve essere informato sulle malattie per le quali è indicato, sulle caratteristiche particolari di ogni paziente e sulle proprietà del farmaco in questione.

Legge 8 aprile 1998, n. 94 = MEDIAZIONE LIBERTA’ PER IL MEDICO IN “SCIENZA E COSCIENZA” DI PRESCRIVERE LA TERAPIA PIU’ INDICATA PER IL CASO CONCRETO NECESSITA’ CHE LA VALIDITA’ DI UNA CURA SIA GIA’ STATA PREVENTIVAMENTE VALUTATA E RICONOSCIUTA

Perché FOL? Legge 23 dicembre 1996, n. 648 "Conversione in legge del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l'anno 1996 Art. 1, comma 4 Qualora non esista valida alternativa terapeutica, sono erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale: i medicinali innovativi la cui commercializzazione e' autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale i medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica i medicinali da impiegare per un'indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata inseriti in apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato dalla Commissione unica del farmaco (ora CTS) conformemente alle procedure ed ai criteri adottati dalla stessa

Legge 8 aprile 1998, n. 94 - Art. 3, comma 2 Come …. Legge 8 aprile 1998, n. 94 - Art. 3, comma 2 REQUISITI Informazione del paziente (e dei tutori) e acquisizione del consenso dello stesso Medicinale prodotto industrialmente e registrato Il paziente, in base a dati documentabili, non può essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quella indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione etc. L’impiego che si intende fare sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale

Prescrizione off-label: a carico di chi? A carico del SSN (648/96, malattie rare, studi no-profit finalizzati al miglioramento della pratica clinica) A carico dell’azienda produttrice (uso terapeutico secondo DM 8/5/2003) A carico del cittadino (Legge 8/4/1998 n. 94) A carico della Azienda sanitaria in caso di ricovero (compreso nel DRG di ricovero) (Legge 8/4/1998 n. 94)

Medicinali innovativi in commercio in altri Stati ma non sul territorio nazionale Medicinali non ancora utilizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica Medicinali da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata

Esempi di farmaci off-label utilizzati in pediatria

L’approccio dipende dalla capacità di comprensione del bambino e dalle circostanze Sotto i 2 anni La somministrazione, se possibile, dovrebbe essere eseguita dai genitori, utilizzando l’approccio che ritengono migliore 2-5 anni Approccio calmo, gentile, deciso ed efficace dopo che gli è stato detto cosa sta succedendo

Condivisione nelle decisioni e scelte terapeutiche L’approccio dipende dalla capacità di comprensione del bambino e dalle circostanze 5-12 anni I bambini necessitano di incoraggiamento, rispetto per la loro fiducia e una spiegazione secondo la loro capacità di comprendere Sopra i 12 anni Condivisione nelle decisioni e scelte terapeutiche

Patologia Neurologica Epilessia Quando iniziare trattamento anticonvulsivante Con quale farmaco Dipende da: Condizioni del bambino Frequenza delle convulsioni Esame obiettivo neurologico Identificazione di Sindrome epilettica Volontà dei genitori

NON iniziare un trattamento anticonvulsivante Dopo un singolo episodio e breve episodio generalizzato di convulsioni T-C Dopo alcuni episodi con un ampio intervallo di tempo tra l’uno e l’altro Se richiesto automaticamente in un bambino con grave disabilità neuromotoria

Quando iniziare un trattamento anticonvulsivante Crisi convulsive a “grappolo” Attacchi convulsivi frequenti di qualsiasi tipo OBIETTIVO Controllo delle crisi con minor rischio di andare a effetti indesiderati gravi, utilizzando un singolo farmaco alla dose efficace più bassa e nella formulazione appropriata

Caso clinico Anni 7 Convulsioni neonatali Tappe dello sviluppo neuromotorio acquisite in ritardo: controllo del capo a 6 mesi, posizione seduta a 10 mesi, deambulazione a 19 mesi; ritardo del linguaggio Da 2 aa crisi generalizzate pluriquotidiane Terapie antiepilettiche svariate in mono (FB, CZ) o pluri ed in atto (Depakin 900 mg/die)

Epilessia ‘criptogenetica’ farmaco resistente EEG aspetti di sofferenza in parieto-temporo-occipitale su attività di fondo non ben modulata RMN-encefalo: Reperto stabile di lieve posizionamento basso degli apici delle tonsille cerebellari nel forame magno; tale condizione non determina alcuna alterazione della dinamica liquorale al passaggio cranio cervicale. Non evidenti anomalie encefalo-spinali KCNQ2/3 ed SCN2A in corso Ritardo psicomotorio Epilessia ‘criptogenetica’ farmaco resistente

1° Gestione crisi epilettiche Lasciare la monoterapia ? Aggiungere un 2° farmaco ? Se si quale ?

Farmaci anticonvulsivanti Pregabalin Tiagabina Zonisamide Levitiracetam oxacarbazepina Farmaci anticonvulsivanti Vigabatrin Felbamato Gabapentin Lamotrigina topiramato Carbamazepina Clonazepam Acido valproico Etosuccimide diazepam fenitoina fenobarbital bromuro 1850 1900 1920 1940 1960 1980 2000

senza la comparsa di effetti collaterali L’obiettivo è quello di raggiungere il completo controllo delle crisi senza la comparsa di effetti collaterali

Effetti collaterali Sul comportamento Sul comportamento alimentare Sulle funzioni cognitive Sull’occhio Sul rene Sul metabolismo elettrolitico

FA effetti coll. gravi non gravi Felbamato* anemia aplastica, epatotossicità anoressia, insonnia Gabapentina aggressività aumento di peso, alt. Comport. Lamotrigina rash, steven johnson tics e insonnia Levitiracetam nessuno alt. Comportamento, irritabilità Tiagabina stato epilettico non convulsivo astenia vertigini Topiramato nefrolitiasi, glaucoma, ipoidrosi acidosi metabolica, perdita peso, parestesie, depressione Vigabatrin* difetti campo visivo, psicosi, depres. Aumento di peso Zonisamide rash, calcolosi, ipoidrosi irritabilità, fotosensitività, aum. peso

75% dei bambini con Epilessia Possono essere trattati con un singolo AED Farmaci di prima scelta sono: Sodio valproato crisi generalizzate Carbamazepina crisi parziali

Depakin

Carbamazepina

1° Gestione crisi epilettiche Lasciare la monoterapia ? Aggiungere un 2° farmaco ? Se si quale ? Frequenza, intensità, obiettività SI 2° Gestione farmaco/farmaci Topiramato Assorbimento rapido e completo Elevata biodisponibilità Emivita di 24 ore Irrilevante legame con le proteine plasmatiche Non induzione di enzimi epatici Escrezione renale

Patologia Neurologica Emicrania Trattamento attacco acuto Paracetamolo e codeina I livello Diclofenac Quando somministrarli? Nelle primissime fasi dell’esordio acuto Sumatriptan ???

Patologia Neurologica Emicrania Profilassi dell’emicrania Frequenza Intensità Tanto da: Interferire con gli impegni scolastici e la vita sociale Fattori scatenanti: Dieta Uso di farmaci (contraccetivi orali) Propranololo Controindicato nell’asmatico Effetti indesiderati: depressione, ipotensione posturale, difficoltà di compliance (3 sommistrazioni die)

Propranololo

Utilizzo di farmaci off-label in UTIN

Farmaci in off-label maggiormente utilizzati in UTIN Per forma farmaceutica Sildenafil Capoten Per speciali avvertenze Fentanil Ranidil

Gli errori di prescrizione in termini di dose farmaceutica, durata e frequenza potrebbero essere evitati se le prescrizioni fossero ricontrollate giornalmente, in base al peso corporeo, età postnatale e funzione renale di ogni neonato ricoverato

La scelta ponderata e razionale nella scelta del farmaco off label Conclusione La scelta ponderata e razionale nella scelta del farmaco off label Valutazione beneficio/rischio Terapia farmacologica: modalità d’uso autorizzate per le singole molecole e dei rischi connessi al trattamento.