LINEE GUIDA TERAPEUTICHE DELL’OSTEOPOROSI NELLA DONNA IN POSTMENOPAUSA GUIDO SICILIANO Biancavilla, 19 maggio 2007 Hotel Casale dei Greci

Trattamento Farmacologico dell’osteoporosi Terapie rimborsate in Nota 79 Prima scelta (efficacia dimostrata su fratture vertebrali e d’anca) Bisfosfonati: Risedronato, Alendronato Solo per Fratture vertebrali: SERM (Raloxifene), Ibandronato Per i non-responders ai Bisfosfonati: PTH (Nota 79-bis) Per pazienti intolleranti ai Bisfosfonati: Stronzio Ranelato Si raccomanda SEMPRE l’associazione con Calcio e Vitamina D Back-up Nota 79 AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) - Nota 79 G.U. N°259 del 4-11-2004

dei Recettori Estrogenici Agonista Osso CVS Antagonista Seno Utero Modulatore Selettivo dei Recettori Estrogenici

RALOXIFENE

Back-up Nota 79

Strutture vertebrali sintomatiche ALENDRONATO e riduzione di fratture (FIT: 5 mg/die x 2 anni, poi 10 mg/die) Strutture vertebrali sintomatiche Frattura dell’anca 5 mg/die 5 mg/die - 57% Incidenza cumulativa - 59% - 67% - 59% - 65% - 47% In due studi sull’alendronato al dosaggio di 5 mg al giorno per 2 anni, seguiti da 10 mg al giorno, si sono osservate significative riduzioni nell’incidenza cumulativa di fratture vertebrali sintomatiche e di fratture dell’anca. Si può osservare, inoltre, che la percentuale maggiore di riduzione si è registrata alla fine dei primi 24 mesi di terapia. Black DM, 1996; Cummings SR, 1998

STUDIO VERT - NA Studio multicentrico , randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 3 anni 2458 pazienti in post-menopausa, di età inferiore a 85 anni, con almeno una frattura vertebrale pregressa 3 anni di trattamento con 2.5 o 5 mg di Risedronato orale o con placebo Endpoint: incidenza di nuove fratture vertebrali e non vertebrali e modificazioni della BMD

STUDIO VERT- NA (commenti) Aumento della BMD sia vertebrale (+ 4,3 %) che femorale (+ 2,8 %) Riduzione degli eventi fratturativi vertebrali a tre anni del 41 % Riduzione degli eventi fratturativi non vertebrali del 39 % Risultati non osservati nello studio europeo

INCIDENZA NUOVE FRATTURE VERTEBRALI (%) INCIDENZA NUOVE FRATTURE VERTEBRALI NEI DIVERSI GRUPPI NEL TEMPO (STUDIO VERT-NA) INCIDENZA NUOVE FRATTURE VERTEBRALI (%)

STUDIO VERT - MN Studio multicentrico , randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 3 anni 1226 pazienti in post-menopausa, di età inferiore a 85 anni, con almeno una frattura vertebrale pregressa 3 anni di trattamento con 2.5 o 5 mg di Risedronato orale o con placebo Endpoint: incidenza di nuove fratture vertebrali e non vertebrali e modificazioni della BMD

STUDIO VERT- MN (commenti) Aumento della BMD sia vertebrale (+ 5,9 %) che femorale (+ 3,1 %) Riduzione degli eventi fratturativi vertebrali a tre anni del 49 % Riduzione degli eventi fratturativi non vertebrali del 33 % non statisticamente significativa

INCIDENZA FRATTURE NON VERTEBRALI (%) INCIDENZA NUOVE FRATTURE NON VERTEBRALI NEI DIVERSI GRUPPI NEL TEMPO (STUDIO VERT-NA) INCIDENZA FRATTURE NON VERTEBRALI (%)

VARIAZIONE BMD LOMBARE RISPETTO A PLACEBO DOPO UN ANNO DI TERAPIA

CLODRONATO Clodronate reduces vertebral fracture risk in women with post menopausal or secondary osteoporosis : results of double-blind, placebo-controlled 3 year study. ( McClosky E. e coll , J.B.M.R. 2004) 483 donne con osteoporosi postmenopausale 110 donne con osteoporosi secondaria corticosteroidi (73), ipertiroidismo (7) iperparatiroidismo (2) ed altro (28)

CLODRONATO somministrando 800 mg/die per os + 500 mg/die di calcio per os i risultati sono stati : 1) riduzione complessiva di incidenza di nuove fratture vertebrali è stata del 46% a 3 anni. 2) la riduzione nella forma postmenopausale è stata del 37% 3) la riduzione nelle forme secondarie è stata del 65% 4) l’incremento della BMD lombare è stato del 4% circa 5) al livello femorale e radiale la BMD non si modificava 6) NNT è stato di 10.39

CLODRONATO incremento di massa ossea inferiore agli aminobisfosfonati dati preliminari sulla prevenzione delle fratture vertebrali (800 mg/die per os) non dati sulle fratture femorali pochi dati sulla prevenzione e cura dell’osteoporosi da cortisonici comodità di somministrazione (100 mg/settimana im)

LAST MINUTE IBANDRONATO primo bifosfonato orale a somministrazione mensile 150 mg Studi : BONE ( 2.946) + MOBILE ( 1.609) Riduzione Fratture Vertebrali ad 1 anno : - 58% Riduzione Fratture Vertebrali a 2 anni : - 61% Riduzione Fratture Vertebrali a 3 anni : - 62%

STUDIO MOBILE : VARIAZIONE BMD LOMBARE (%)

FIRST : (fracture international run-in for strontium ranalate trial) è uno studio aperto che ha studiato 9.196 donne SOTI : ( spinal osteoporosis therapeutic intervention study) è uno studio in doppio cieco verso placebo su 1.649 pazienti con op. ( BMD < 840 mg/cm2) con almeno 1 frattura vertebrale ( media 2,2). End point era la valutazione di nuove fratture vertebrali. TROPOS : ( treatment of peripheral osteoporosis) è uno studio doppio cieco verso placebo su 5.091 pazienti con frattura femorale e BMD < 600 mg/cm2. End point era la valutazione di fratture non vertebrali.

Riduce il Rischio di Fratture Vertebrali Cliniche RIDUZIONE DEL RISCHIO DI FRATTURA NELLA PAZIENTE CON OSTEOPOROSI Ranelato di Stronzio e Fratture Vertebrali SOTI Riduce il Rischio di Fratture Vertebrali Cliniche 1 anno 3 anni Pazienti (%) .SOTI Trial NEJM 2004; 350:459-68

Riduce il Rischio di Fratture Vertebrali RIDUZIONE DEL RISCHIO DI FRATTURA NELLA PAZIENTE CON OSTEOPOROSI Ranelato di Stronzio e Fratture Vertebrali SOTI Riduce il Rischio di Fratture Vertebrali PAZIENTI CON PREGRESSE FRATTURE Ranelato di Stronzio .SOTI Trial NEJM 2004; 350:459-68

RIDUZIONE DEL RISCHIO DI FRATTURA NELLA PAZIENTE CON OSTEOPOROSI Ranelato di Stronzio e BMD (MOC) SOTI Incremento Lineare della BMD vertebra lombare collo del femore femore totale .SOTI Trial NEJM 2004; 350:459-68

RIDUZIONE DEL RISCHIO DI FRATTURA NELLA PAZIENTE CON OSTEOPOROSI TROPOS Ranelato di Stronzio e Fratture NON Vertebrali RIDUZIONE DEL RISCHIO DI FRATTURE DELL'ANCA Ranelato di Stronzio Donne di età> 74 anni e BMD al collo del femore pari a –3DS Reginster J.Y et al. J of Clin Endoc Metab 2005;90(5):2816-2822.

Teriparatide Fracture Prevention Trial Source: Review: WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) Teriparatide Fracture Prevention Trial Reviewer Memo: Memo: set OK per Staehler/Vargas 2/19/02 (rev 217) bone marker abbreviations from JBMR (2001): Bone ALP (not BAP or BSAP) NTX (cap X) CTX (cap X) PINP PICP DPD U-NTX (cap U) U-DPD Slide Modified: on: 2/19/2002 11:42:03 AM SL1 Rev: 217 on: 9/4/2003 8:15:41 AM SL1 Rev: 69 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128

Fracture Prevention Trial Disegno dello studio Source: derived from GHAC study design Fase di trattamento in doppio cieco Review: WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) [Interruzione precoce] Fase di pratica con l’iniezione Calcio e vitamina D TPTD40 (n=552) Reviewer Memo: TPTD20 (n=541) Placebo (n=544) Mesi 0 6 12 18 24 30 36 Data on file, Eli Lilly and Company Slide Modified: created by MEP: 8/16/2003 9:07:03 AM SL4 Rev: 31 on: 9/4/2003 8:15:44 AM SL3 Rev: 69 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Memo: draft notes - to be revised 14Jul03 - MR deleted previous Study Design slide, minor edits per GP 18Aug03 - MR

Fracture Prevention Trial Teriparatide incrementa la BMD della colonna Source: Fig by subgroup: Fig. ISE.2.6][mbb 7/20/01 Li added: GHAC Study Report Fig. GHAC.11.4. (P203), Table GHAC.11.20. (P206). 16 * * 14 * 12 * * Review: Li Xie 06202003 WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) 10 * Reviewer Memo: * Variazione % ± SE 8 6 * * 4 * 2 3 6 12 18 24 Endpoint Mesi Placebo TPTD20 TPTD40 *P<0.001 vs placebo Data on file, Eli Lilly and Company Slide Modified: inserted by MEP: 6/20/2003 1:28:52 PM SL39 Rev: 420 on: 6/26/2003 11:51:30 AM SL39 Rev: 458 on: 7/2/2003 10:49:04 AM SL39 Rev: 490 on: 9/4/2003 8:15:47 AM SL7 Rev: 69 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Memo: added "vs Placebo" per Li Xie - 02Jul03 MR

Fracture Prevention Trial Teriparatide incrementa la BMD Source: Li added: GHAC Study Report Fig. GHAC.11.6. (P212) and Table GHAC.11.22. (P215) are for total hip; Fig. GHAC.11.8. (P221) and Table GHAC.11.24. (P224) are for femoral neck. Anca in toto Collo del femore 6 6 * Review: Li Xie 06202003 WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) 5 5 4 * 4 Reviewer Memo: * * 3 * * 3 2 * 2 * Variazione % ± SE 1 1 -1 -1 -2 -2 12 24 12 24 Endpoint Endpoint Mesi Placebo TPTD20 TPTD40 *P<0.001 vs placebo Data on file, Eli Lilly and Company Slide Modified: inserted by MEP: 6/20/2003 1:29:05 PM SL40 Rev: 420 on: 6/26/2003 11:51:31 AM SL40 Rev: 458 on: 9/4/2003 8:15:48 AM SL8 Rev: 69 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Memo: modified notes 20Jun03 -MR added "vs Placebo" per Li Xie - 02Jul03 MR

% di donne con >1 frattura vertebrale Fracture Prevention Trial Effetto di Teriparatide sul rischio di nuove fratture vertebrali Source: Neer et al. N Engl J Med 2001; 344:1434-41 Li added: Table GHAC.11.7. (Page 150). 16 14 Review: Li Xie 07/07/2003 WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) 12 Reviewer Memo: Reviewed the reformatted slides and added detailed information to the source. 10 % di donne con >1 frattura vertebrale 8 RR  65%* RR  69%* 6 4 2 Placebo TPTD20 TPTD40 (64 / 448) (22 / 444) (19 / 434) *P <0.001 vs. placebo RR = rischio relativo vs. placebo Adapted from Neer et al. N Engl J Med 2001 Slide Modified: on: 2/19/2002 11:42:09 AM SL7 Rev: 217 on: 6/23/2003 1:15:38 PM SL45 Rev: 429 on: 6/24/2003 8:15:41 AM SL46 Rev: 437 on: 6/26/2003 11:51:49 AM SL47 Rev: 458 on: 7/22/2003 7:27:21 PM SL3 Rev: 10 on: 9/4/2003 8:15:54 AM SL14 Rev: 69 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Memo: Added new notes, modified slide per GP & JK, gave to MEP for recreating as object 23Jun03 - MR added RR = to asterisk text changed formatting to eliminate risk reduction second axis (MEP - 072203)

% di donne con >1 frattura Source: Neer et al. N Engl J Med 2001; 344:1434-41 Li added: GHAC study report: Table.GHAC.11.8. (Page 152). Fracture Prevention Trial Effetto di Teriparatide sul rischio di nuove fratture vertebrali multiple 5 Review: Li Xie 07/07/2003 WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) 4 Reviewer Memo: Reviewed the reformatted slides and added detailed information to the source. P=0.001 for TPTD20 vs. Placebo P<0.001 for TPTD40 vs. Placebo Li Xie 082903 3 % di donne con >1 frattura 2 RR  77%* RR  86%* 1 Placebo (22 / 448) TPTD20 (5 / 444) TPTD40 (3 / 434) *P 0.001 vs. placebo Adapted from Neer et al. N Engl J Med 2001 RR = rischio relativo vs. placebo Slide Modified: on: 2/19/2002 11:42:10 AM SL9 Rev: 217 on: 6/24/2003 8:16:02 AM SL50 Rev: 437 on: 6/26/2003 11:52:02 AM SL53 Rev: 458 on: 7/22/2003 7:27:23 PM SL5 Rev: 10 on: 8/29/2003 1:41:59 PM SL19 Rev: 55 on: 9/4/2003 8:15:59 AM SL19 Rev: 69 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Memo: Added new notes, modified slide per GP & JK, gave to MEP for recreating as object 23Jun03 - MR changed less than or equal to P value to less than per GP - 24Jun03 - MR added RR = to asterisk text changed formatting to eliminate risk reduction second axis (MEP - 072203)

Studio PTH e Alendronato (PaTH): Trattamenti Anno 1 Anno 2 59 PTH PLB 60 PTH ALN 59 PTH + ALN ALN 60 ALN ALN Lo studio è stato pubblicato in due riprese. Prima i risultati del primo anno, ed in seguito, separatamente, quelli del secondo anno.

Variazioni della BMD lombare (DXA) nello studio PaTH PTH interrotto

Variazioni della BMD all’anca (DXA) nello studio PaTH PTH interrotto

CONCLUSIONI

Calcitonina Neridronato Clodronato Teriparatide Ranelato di Stronzio Non ci sono ad oggi cure per l’osteoporosi, ma soltanto diversi farmaci approvati per la terapia. Ognuno di essi blocca la perdita ossea, aumenta la BMD, producendo un osso di buona qualità , riducendo il rischio di nuove fratture consentendo anche una buona qualità di vita al paziente. Calcitonina Neridronato Clodronato Teriparatide Ranelato di Stronzio Alendronato Ibandronato Risedronato Calcio e Vit-D Raloxitene