Encefalite Limbica Paraneoplastica Dott.ssa Valeria Evandri Medico specializzando Dott.ssa Valeria Evandri

Caso clinico: Paziente maschio, 79 anni APR: ipertensione arteriosa con ateromasia TSA, pregressi episodi di labirintite, abitudine tabagica, ernioplastica inguinale sn A Familiare: familiarità per demenza (padre) e per ictus (madre) A farmacologica: Lercanidipina 10 mg 1 cp ore 12, Cardioaspirin Grado di autonomia: ADL 6/6; IADL 5/5; guida l'automobile, deambula senza ausili 2

Anamnesi patologica prossima: A metà agosto 2013, mentre era in una località di villeggiatura, ha presentato amnesia anterograda ad esordio improvviso. Condotto in PS, veniva effettuata TC encefalo, negativa per eventi ischemici o emorragici in fase acuta o subacuta. Il deficit di memoria anterograda persiste e dopo circa 2 settimane esegue una prima valutazione psicogeriatrica, che conferma il deficit cognitivo pressochè selettivo a carico della memoria di richiamo. Vengono inoltre riferiti: apatia, deflessione del tono dell'umore (conseguenza della coscienza di malattia?) e disfonia in situazioni di stress emotivo. Vengono dunque consigliati degli esami di approfondimento ed una terapia con SSRI. 3

Prima valutazione nel nostro ambulatorio: Esami bioumorali: non elementi di rilievo ad eccezione di lieve deficit di Vit B12 TC encefalo di controllo: sistema ventricolare e spazi liquorali periferici di normale aspetto, minima sfumata ipodensità frontale periventricolare di entrambi i lati per iniziali segni di sofferenza ischemica cronica. ECG: nella norma Esame obiettivo: non elementi di rilievo cardio- toraco-addominali, neurologicamente non deficit di lato a carico dei 4 arti né dei NC 4

Valutazione psicometrica (CAMDEX): MMSE: 25/30 CAMCOG: 72/105 (v.n. >= 80/105) Orientamento T: 3/5 S: 5/5 Linguaggo: 26/30; comprensione 9/9 espressione 17/21 Memoria: 9/27 recente 3/4 apprendimento 0/17 richiamo di informazioni remote: 6/6 Astrazione: 3/8 Prassia: 10/12 Percezione: 7/9 Abilità visuo-spaziali, logica visuo-spaziale, attenzione e calcolo: nella norma Depress: 7/26 Hachinski: 7/18 Organic: 6/30 5

Conclusioni: Amnesia anterograda persistente Esami consigliati: RMN encefalo e PET encefalo, visita neurologica Terapia consigliata: Sertralina 50 mg 1 cp ore 8, aumento del dosaggio dell'antiaggregante (acetilsalicilato di lisina 160 mg), Atorvastatina 10 mg, integrazione con Citicolina e Ademetionina per 30 gg, vitamina B12. 6

Ricovero in Neurologia EEG: negativo Rx torace: ipodiafania disomogenea a carico del campo polmonare superiore sn al cui interno sono apprezzabili alcune formazioni nodulari a bassa densità di natura sospetta. Si associa ispessimento a margini policiclici del domo pleurico consensuale e dello sfondato costo-frenico posteriore. Slargamento dell'ilo sn, possibile espressione di presenza di linfoadenopatie. (…) 7

Ricovero in Neurologia RMN cerebrale e tronco encefalico mdc: numerose areole iperintense nelle sequenze a TR lungo nella sostanza bianca sottocorticale fronto-parietale, dei centri semiovali, in relazione a esiti gliotici di natura ischemica microangiopatica. Esiti lacunari ischemici nella regione dei nuclei della base bilateralmente e nei talami. A sinistra aspetto sfumatamente iperintenso nelle sequenze a TR lungo e rigonfio della testa dell'ippocampo e dell'uncus, dove si apprezza area di disomogenea impregnazione contrastografica.(...) La sequenza di perfusione non aggiunge elementi. (…) Il quadro appare di non univoca interpretazione (encefalite limbica? Lesione primitiva della sede gliale con iniziale danno di barriera?altro?) 8

Ricovero in Neurologia TC torace mdc: grossolana lesione solida di natura disproliferativa a sede ilare sn che ingloba le strutture bronco-vasali omolaterali e determina ostruzione del bronco per segmento apico-dorsale del lobo superiore omolaterale. Tale lesione, che si estende a gran parte del lobo superiore sn, ed in particolare al segmento apico- dorsale con delimitazione scissurale, appare indissociabile dalla colata di tessuto solido presente a livello delle strutture broncovasali della piramide basale. Multiple formazioni linfonodali tra loro confluenti, con aspetto colliquato, in sede prevascolare, in adiacenza all'emergenza dell'arteria polmonare controlaterale, nel Barety ed in sede sottocarenale. Non lesioni nodulari controlateralmente.(...) Non versamenti pleuro-pericardici. Nodulo ipodenso di 2 cm al lobo dx della tiroide con puntiformi calcificazioni contestuali. Non lesioni focali a carico degli organi parenchimatosi dell'addome superiore. 9

Ricovero in Neurologia Broncoscopia Emisistema destro: non lesioni endocanalicolarie/o intramurali macroscopicamente visibili Emisistema sinistro: libero il bronco principale, l'inferiore con i segmentari e la lingula. Il segmento apico-dorsale del bronco lobare superiore appare chiuso da compressione ab- estrinseco (mucosa non infiltrata). Eseguiti: agoaspirato transbronchiale per es. citologico+ BAL per es. batteriologico 10

Ricovero in Neurologia Citologia on site: diverse cellule epiteliali eteroplastiche con atipie riferibili a microcitoma. Nel contesto si osservano rarissime cellule isolate atipiche con aspetti squamosi. Non si esclude lesione mista. Esame citologico (definitivo): materiale ematico e strisci caratterizzati da cellule colonnari associate ad elementi dismetrici, privi di citoplasma e privi di nucleolo evidente, con aspetti di degenerazione filamentosa e dendriti necrotici. Il reperto morfologico appare di prima ipotesi riferibile a carcinoma a piccole cellule. 11

Ricovero in Neurologia Esami ematochimici: lieve anemia normocitica, alfa-globulina 5,4% (v.n. 2,9-4,9) Oncomarkers: CEA, CA 19,9, AFP, PSA: negativi cromogranina A: 37,1 (2-18) NSE: 21,6 (0-17) SCC (Antigene TA4): 0,6 (0-1,5) SCC= marcatore per il carcinoma a cellule squamose, tumore di esofago, cute, polmone, cervice uterina, canale anale, vulva , urotelio Cromogranina e NSE:elevata sensibilità se risultano entrambi positivi per microcitoma polmonare(fa parte dei tumori di origine neuroendocrina) 12

Ricovero in Neurologia Esame chimico-fisico del Liquor aspetto limpido glucosio 63 (40-80) proteine 62 (20-50) cloro 131 (120-130) conta cellulare 3 (fino a 4) Dosaggi proteine liquorali: albumina 21 (15-30) IgG 3.11 (2-4) Dosaggi proteine sieriche (mg/dl): albumina 3970 (3700-5300) IgG 1080 (800-1700) Indici di sintesi intratecale di IgG: IgG/albumina 0.15 (<0.27) IgG Index di Link 0.54 (<0.7) IgG synt. Di Tourtellott -1.27 (<3.3)

Ricovero in Neurologia Esame chimico-fisico del Liquor Indice di danno di barriera emato-liquorale: albumina liquor/sierica 5.29 (>6.5) Isoelettrofocalizzazione ed Immunoblot: “Mirror pattern” IgG (BO identiche nel siero e nel LCS) Conclusioni: quadro proteico liquorale compatibile con danno di barriera emato-liquorale Mirror pattern IgG: ci sono bande di Ig oligoclonali sia sieriche che liquorali, indice di infiammazione (come nelle malattie reumatologiche)

Ricovero in Neurologia Esame infettivologico su LCR Citomegalovirus: negativo Virus Epstein-Barr: negativo HSV-1/HSV-2: negativo Adenovirus: negativo Parvovirus B19: negativo Polyoma Virus JC: negativo Enterovirus: negativo Morbillo virus: negativo

Ricovero in Neurologia Diagnosi di dimissione: “Encefalite limbica in paziente con riscontro di microcitoma polmonare”. Viene indirizzato al COM per le cure del caso. Terapia intrapresa durante il ricovero: Metilprednisolone 1 gr die Terapia alla dimissione: Prednisone 25 mg 3 cp ore 8 per 5 giorni, dosaggio a scalare fino a completa sospensione. Invariata la restante terapia domiciliare.

Sindromi neurologiche paraneoplastiche Sono patogeneticamente legate alla presenza di una neoplasia tuttavia non sono dovute all’invasione diretta del SNC/SNP da parte di cellule tumorali (metastasi) né ad altri tipi di danno diretto (meccanismi metabolici- nutrizionali, infettivi, coagulativi, tossici). Sono dovute a reazioni immuni che si sviluppano contro il tumore, che esprime antigeni condivisi dalle cellule del SN (antigeni onconeurali), causando per reazione crociata un danno cerebrale che può coinvolgere una o più strutture (corteccia, giunzione N-M, gangli sensitivi delle radici dorsali del midollo spinale con neuropatia sensitiva, catene del simpatico con disautonomia, cervelletto, corna anteriori del midollo spinale, sistema limbico). A seconda dell’area del SNC/SNP interessata, le sindromi paraneoplastiche possono presentarsi in maniera diversa: encefalomielite, neuropatia motoria, mielite, neuropatia sensitiva, neuropatia sensitivo-motoria (interessamento del SNP), encefalite del tronco, encefalite limbica, degenerazione cerebellare subacuta. L’encefalomielite indica un’infiammazione di varie parti del sistema nervoso (tronco, cervelletto, sistema limbico, corteccia, midollo spinale e gangli dorsali delle radici spinali). Spesso il paziente presenta un deficit preponderante a carico di un’area, poi il quadro clinico si complica con l’interessamento di più strutture cerebrali.

Criteri diagnostici per le Sindromi Neurologiche Paraneoplastiche

Aree e funzioni del sistema limbico Amigdala: implicata nelle reazioni emotive (paura e ricompensa) e nell’attrazione sessuale Ippocampo: formazione di tracce di memoria a lungo termine Locus ceruleus: origine delle azioni della NA nel cervello, coinvolto nelle reazioni a stress e panico Giro paraippocampale: coinvolto nella memoria spaziale Giro del cingolo: controllo corticale del battito cardiaco e pressione sanguigna e implicazioni in funzioni cognitive, specie nell’attenzione Fornice: trasporta il segnale dall’ippocampo ai corpi mammillari , implicato nella memoria a breve termine Ipotalamo: controllo del SNA e delle funzioni neuroendocrine dell’ipofisi, coinvolto anche in reazioni emozionali come paura, controllo di ritmi circadiani e comportamenti stereotipati Talamo: stazione di ricezione e ritrasmissione alla corteccia cerebrale Corpi mammillari: memoria a breve termine Ipofisi: secrezione ormonale 20

Aree e funzioni del sistema limbico Giro dentato: formazione di tracce mnemoniche Corteccia entorinale: essenziale per il corretto funzionamento del sistema ippocampale Corteccia piriforme: funzione olfattiva Bulbo olfattivo: ricezione stimoli olfattivi Nucleo accumbens: fa parte dei nuclei della base, sede del sistema cortico- striato-talamico del sist. Limbico Corteccia orbito-frontale: parte della corteccia prefrontale, coinvolta nella presa di decisione in base a reazioni emozionali

Encefalite limbica E’ un processo infiammatorio delle strutture del sistema limbico, di tipo autoimmune NON sempre paraneoplastico. Primo caso descritto negli anni ‘60 da Corsellis in presenza di Ca. polmonare. Nel 60% casi precede la diagnosi di neoplasia mediamente di 3,5 mesi (0.5-33). Nella casistica più ampia di ELP finora studiata (104 pz) il 90% dei soggetti affetti da EL aveva una neoplasia (80% riscontro successivo a ELP; 20% già nota) Presentazione clinica: 1) deficit neurologici: amnesia anterograda, disorientamento T/S, sindrome disesecutiva, rallentamento ideo-motorio e deficit di attenzione sono più rari 2) crisi epilettiche, spesso parziali complesse a origine temporale 3) sintomi psichiatrici (apatia, depressione, agitazione, allucinazioni, psicosi) 4) Stato confusionale Caratteristiche anatomopatologiche: infiltrati di T-linfociti, B-linfociti e plasmacellule, gliosi, perdita di neuroni, inoltre produzione di autoanticorpi antioncogeni neurali. Il tumore è responsabile della sindrome neurologica paraneoplastica data da un certo tipo di autoanticorpi se le cellule neoplastiche sono positive alla colorazione immunoistochimica con anticorpi diretti contro gli stessi autoanticorpi .

Quali indagini diagnostiche eseguire? TAC e RMN: nelle SNP spesso negative tranne che nell’encefalite limbica paraneoplastica (ELP), ove si osservano alterazioni dei lobi temporali mesiali (in particolare amigdala, ippocampi e segmento uncale anteriore), e nella degenerazione cerebellare paraneoplastica (DCP), ove c’è atrofia del cervelletto Esame del liquor: 10% dei casi è normale, nel resto c’è pleiocitosi e/o aumento della protidorrachia e/o bande oligoclonali di Ig EEG: nell’ELP si possono osservare foci epilettogeni in uno o entrambi i lobi temporali o anomalie lente diffuse PET: ipermetabolismo delle aree temporali mesiali (indice di infiammazione) prima che si riconoscano aree di alterazione del segnale alla RMN; aree di ipometabolismo glucidico quando il danno è già stabilizzato Ricerca di anticorpi anti-antigeni onconeurali su liquor e siero LCR: entro i primi 3 mesi dalla comparsa dei sintomi nel LCR ci sono più cellule e più proteine, che poi si riducono nel tempo, come se ci fosse una vera e propria fase infiammatoria iniziale. Le caratteristiche del LCR non correlano con l’outcome dei pz. La ricerca degli autoanticorpi in genere viene fatta su siero!!

Criteri diagnostici di encefalite limbica di Graus Clinica compatibile con encefalite limbica Evidenza di alterazioni del sistema limbico al neuroimaging oppure Alterazioni anatomopatologiche delle aree del sistema limbico Nella casistica più ampia nel 22% dei casi la diagnosi è stata posta con clinica e autoanticorpi anti-neurone e/o presenza di tumore. RMN può essere falsamente negativa, la PET è un esame costoso e non disponibile in tutti i centri, l’esame istologico non è agevole.

Ricerca di autoanticorpi Nel 60% dei casi di ELP si rintracciano autoanticorpi anti-antigeni onconeurali nel siero (i più frequenti sono anti-Hu e anti-Ma2). antigeni onconeurali (intracellulari) Anti-Hu anti-Ma2 CV2-CRMP5 anti-Ri anti-amfifisina anticorpi anti-antigeni di superficie (presenti anche in forme non paraneo) Anti VGKC anti VGCC anti GABABR anti AMPAR antiNMDAR Anti-amfifisina: più spesso correlati alla sindrome della persona rigida o a quadri di mielopatia, ci sono anche casi di encefalite limbica correlati a microcitoma o tumore della mammella, prognosi infausta in breve termine per la malattia neurologica antiRi: correlati per lo più a quadri a esordio subacuto caratterizzati principalmente da Opsoclono, mioclono e atassia in associazione Preferenzialmente a tumori della mammella o del polmone (SCLC), a volte apparato ginecologico o vescica. Spesso dà forme di ELP plus.

ELP associata ad anti-Hu Interessamento spesso multifocale come da encefalomielite (lobi temporali, tronco cerebrale, colonne dorsali del ms, sistema nervoso autonomo) Tumori associati: SCLC (70%) prostata, ovaio, mammella, tratto g.i., pancreas, vescica Studio più numeroso: solo 17% pz migliora ELP dopo trattamento del microcitoma La percentuale è variabile in base alle casistiche di riferimento, nella più numerosa si arriva fino a 83%. Gli anticorpi anti-Hu sono quasi un marcatore di SCLC nei pazienti con ELP. Spesso si tratta di ELP plus (segni di interessamento entra-limbico, non inquadrabile in forme di sindromi neurologiche paraneoplastiche classiche)

ELP associata ad anti-Ma2 Tumori più frequentemente correlati: SCLC Testicolo- seminoma/non seminoma (età media 36 aa, range 21-69) Interessamento non esclusivo del sistema limbico (ELP pura), ma anche di cervelletto e tronco (in particolare III NC), con sindromi variegate e complesse (ELP plus) Sistema limbico+tronco+diencefalo: sonnolenza diurna , disordine sonno REM, ipertermia, aumento ponderale, diabete insipido, allucinazioni ipnagogiche, crisi gelastiche (da interessamento ipotalamico, crisi epilettiche con riso/pianto improvvisi) Buon miglioramento della ELP dopo trattamento del tumore

ELP associata ad anti CV2-CRMP 5 Tumori più frequenti: SCLC Timoma Manifestazioni: encefalite limbica, atassia, neuropatia a carico dei NC (ageusia, anosmia, neurite ottica), neuropatia sensitivo-motoria e autonomica, sindrome miastenica, corea. Tali anticorpi riconoscono come antigene le proteine della famiglia CRMP(5 isoforme), coinvolte nello sviluppo del sistema nervoso, ma si lega principalmente a CRMP5.

ELP associata ad anti-NMDAR (Ag di superficie) Tumori associati: Teratoma ovarico (mono/bilaterale) Teratoma del mediastino L. Hodgkin Seminoma testicolare SCLC Manifestazione: sindrome simil-influenzale con febbre, dopo pochi giorni peggioramento del quadro clinico con manifestazioni psichiatriche (ansia, agitazione, allucinazioni, pensiero disorganizzato), insonnia, deficit di memoria, crisi epilettiche, alterazioni dello stato di vigilanza (catatonia, stupor), discinesia, segni di disautonomia (ipertermia, alterazioni pressorie, tachicardia, bradicardia, ipoventilazione), alterazione del linguaggio fino a mutismo

Encefalomielite associata ad anti-NMDAR Diagnosi differenziale: Encefalite virale Sindrome neurolettica maligna Malattie psichiatriche (schizofrenia, psicosi) Encefalite letargica PET: solitamente negativa (fx dello stadio di malattia) EEG: anomalie lente/epilettiformi LCR: pleiocitosi linfocitaria, bande proteiche oligoclonali

Altri tipi di auto-anticorpi anti-antigeni di superficie Anti VGKC (canali del K voltaggio dipendenti): legati prevalentemente ad altre malattie del SNP (neuromiotonia) e SNC (es. sindrome di Morovan), possono determinare anche EL, più spesso forme autoimmuni non paraneo, solo nel 20% dei casi c'è un tumore (timoma/SCLC) Anti VGCC (canali del calcio voltaggio dip): legati più spesso a sindrome miastenica di Lambert-Eaton (paraneoplastica legata a SCLC), possono dare anche quadri di DCP e ELP Anti GABABR: SCLC Anti AMPAR: mammella, polmone, timo Esistono casi di ELP con ricera di auto-Ac negativa!!! Neuromiotonia: patologia del SNP, si presenta con rigidità, crampi muscolari, miochimie ed eccessiva sudorazione. Sindr. Di Morovan: neuromiotonia associata a disordini autonomici, quali eccessiva sudorazione e lacrimazione, aritmia cardiaca, costipazione e incontinenza urinaria, e a sintomi d’interessamenti del SNC quali disturbi del sonno e del comportamento, allucinazioni, deficit cognitivo e mnesico. Più spesso si tratta di una malattia autoimmune non paraneoplastica tuttavia in alcuni casi è possibile riscontrare un’associazione con tumore che più spesso ha sede timica. Andamento della risposta clinica al trattamento (PA, IG, steroidi) remittente recidivante.

Il tumore della mammella Nella casistica più ampia è il terzo tipo di tumore maggiormente correlato a ELP. Manca stretta correlazione con particolari anticorpi. LCR e RMN sono in genere patologici. Possibile risposta a tp oncologica e immunomodulatoria, soprattutto con steroide. Descritti 2 casi di carcinoma gastrico (adenocarcinoma) associati a ELP, autoanticorpi tutti negativi, miglioramento dopo il trattamento chirurgico (anche di MMSE) solo in un caso.

ELP: diagnosi differenziale Malattia metastatica cerebrale Encefalite virale Malattia di Creutzfeld-Jakob Ischemia/emorragia cerebrale Malattia di Whipple Malattie psichiatriche Encefalopatie tossiche/metaboliche Demenza primaria di tipo degenerativo

Terapie Trattamento specifico del tumore sottostante Controllo dell'attivazione del sistema immunitario (steroidi, immunoglobuline, plasmaferesi) Trattamento sintomatico (es. antiepilettici) Prognosi: ELP è una malattia grave che causa decesso in tempi rapidi. La prognosi dipende dal tipo e dallo stadio del tumore, dal tipo di sindrome neurologica e dalla sua gravità, nonché dal ritardo con cui viene formulata la diagnosi di ELP. Trattamenti con immunoglobiline e plasmaferesi, in combinazione o singolarmente, non danno buoni risultati come la terapia immunomodulante con steroidi o immunosoppressori.

Conclusioni L’encefalite limbica paraneoplastica è una sindrome neurologica relativamente rara a prognosi spesso infausta Il tumore più frequentemente correlato è SCLC Neuroimaging può essere negativo: fondamentale la clinica e l’associazione con una malattia neoplastica Ricerca di autoanticorpi: può essere negativa Diagnosi differenziale con demenza primaria!

Grazie dell’attenzione