Longevità rapamicina- tor Scoperte e prospettive in rapporto alla possibilità di aumentare la durata media della vita

1935 : si osserva che alimentando giovani topi con dieta ipocalorica si rallenta in genere la crescita e si allunga la durata della vita: comprensibile il rallentamento , meno l’aumento di durata della vita Questo si rivela valido anche nei lieviti, animali vari, forse nell’uomo Problema: cercare una sostanza che abbia l’effetto della restrizione calorica senza costringere a una dieta da fame..

Durata vita media aumenta in topi trattati con ripamicina 1964: isola di Pasqua (Rapa Nui): individuazione in polvere del suolo di un batterio capace di produrre, a scopo difensivo, una sostanza, ripamicina, (1972),che permette di accrescere la durata della vita in varie specie animali ripamicina Durata vita media aumenta in topi trattati con ripamicina Restrizione calorica , in certi animali, aumenta durata vita media

2006 : resveratrolo (in vino rosso), Topi trattati con resveratrolo e con dieta ricca di grassi si comportano come con la restrizione calorica, aumentando età forse agendo sugli enzini detti sirtuine ? Topi trattati con resveratrolo e con dieta normale si comportano come i topi con dieta normale e non trattati con resveratrolo

2009: trattando con rapamicina (che inibisce la crescita cellulare), topi giovani e adulti, si aumenta di circa 12% la durata della vita La rapamicina si rivela efficace in organismi giovani e organismi adulti (prevedibilmente incapaci di rispondere al trattamento) forse è responsabile un meccanismo , evolutivamente molto antico, collegato al gene e alla proteina prodotta : TOR ?

Sembra che sopprimendo la TOR (mTOR) nell’uomo, si possa contribuire a ridurre il rischio di varie patologie senili (cancro, Alzheimer, Parkinsom, diabete2, osteoporosi, degenerazione maculare senile…) Patologie senili Problema: forse un farmaco capace di agire su mTOR senza pericolo per l’organismo, potrebbe essere usato per ritardare l’invecchiamento ? La ripamicina non può essere usata nell’uomo per vari effetti collaterali (aumento di colesterolo, anemia, rende difficile guarigione delle ferite..)

1972: sperimentazione con rapamicina per combattere infezioni da lieviti: si scopre che ha il potere di ostacolare la proliferazione delle cellule del sistema immunitario: applicazione nel ridurre il rigetto d’organo nei trapianti(1999-rene) 2007: due derivati della rapamicina inibiscono la crescita di vari tumori rapamicina lieviti rigetto Paziente con trapianto Cellule immunitarie proliferanti Non rigetto Cellule immunitarie poco proliferanti

Due geni controllano la crescita nel lievito: TOR1 – TOR2 1991 : ipotesi:la rapamicina ostacola la proliferazione delle cellule del lievito e cellule di mammifero (uomo):forse agisce su gene comune che presiede alla crescita cellulare, conservato nella evoluzione ? lievito Due geni controllano la crescita nel lievito: TOR1 – TOR2 mammifero Geni simili sono presenti in vari animali e vegetali TOR

Esiste anche un secondo complesso TORC2 Il gene responsabile della riduzione della proliferazione cellulare codifica per una proteina che nel citoplasma si combina con altre proteine e forma un complesso TORC1 che presiede alla crescita cellulare Esiste anche un secondo complesso TORC2 La rapamicina agisce specialmemte su TORC1 gene rapamicina proteina Crescita cellulare Complesso TORC1 TOR1

Altra osservazione :TOR funziona come sensore nella alimentazione Se l’ambiente fornisce abbondante nutrimento, TOR aumenta la sua funzione inducendo le cellule ad aumentare la sintesi di proteine e la loro utilizzazione e ridistribuzione mediante una proliferazione attivata Nutrienti, sintesi, proliferazione Se l’ambiente fornisce poco nutrimento, TOR riduce la sua funzione, la sintesi proteica rallenta , le cellule conservano le risorse e si riduce la loro proliferazione:viene attivata anche l’autofagia, cioè la utilizzazione di prodotti o organuli difettosi che vengono degradati a composti semplici utilizzabili come nutrimento e fonte di energia

I topi alla nascita, prima di nutrirsi con il latte materno , utilizzano il processo di autofagia: poi si alternano TOR e autofagia

Si osserva un intreccio tra TOR e insulina in rapporto alle interazioni molecolari che regolano le attività della cellula Insulina , ormone secreto dal pancreas, dopo i pasti: induce i muscoli e le cellule ad assorbire il glucosio reso disponibile e circolante; Insulina e altre proteine influisce su mTOR che induce le cellule ad aumentare di dimensione e a proliferare: insulina > fattore di accrescimento pancreas pasto Problema: se TOR è molto attiva, le cellule possono diventare meno sensibili alla insulina: il glucosio permane nel sangue > diabete

Osservazione: TOR reagisce alle carenze nutrizionali e a vari stress cellulari (ridotta ossigenazione, DNA danneggiato..) Reazione difensiva se viene percepito un pericolo: TOR riduce la sua attività, si rallenta la sintesi proteica e si riduce la proliferazione favorendo la utilizzazione delle risorse per riparare organuli e organizzare la difesa Cellula normale Poco ossigeno, DNA , organuli da riparare

Rapporto tra senescenza e attività della TOR ? Osservazioni precedenti : topi con restrizione calorica rallentano l’accrescimento ma anche la senescenza (1935) Cellule con ridotto apporto nutritivo limitano la loro crescita abbassando la attività della TOR (anni novanta) Ipotesi: possibile ottenere l’effetto dovuto alla restrizione calorica, agendo sulla TOR e inibendo la sua azione sulle cellule ? Vermi nematodi : raddoppiano la durata di vita in presenza di particolari mutazioni geniche (gerontogeni): inibisce la via simil insulina di altri organismi Topi con gerontogeni capaci di bloccare segnali di crescita (es.insulina) mutazione mutazione

2003: sopprimendo per via genetica la sintesi di TOR in vermi, si ottiene una raddoppiamento della loro durata di vita 2004: sopprimendo l’attività di TOR nelle drosophile, si aumenta la loro durata media di vita, pure in presenza di una dieta ricca 2005: bloccando vari geni collegati a TOR nei lieviti, si aumenta la durata della loro vita TOR vermi Ipotesi: forse la inibizione indotta su TOR può imitare non solo l’effetto della restrizione calorica ma anche gli effetti noti di geni ,in mutanti , sull’aumento di longevità drosophila longevità longevità lieviti

Topi molto adulti, con restrizione calorica , non aumentano la longevità 2009 : esperimento con topi molto adulti trattati con rapamicina aumento % di longevità rilevante 9% maschi 28% 14% 38% femmine

Altro esperimento : femmine di topo con disattivazione del gene S6K1 che produce un enzima che controlla la sintesi di proteine dovuta a TOR, diventano resistenti alle malattie senili e aumentano la longevità proteine Femmina normale Femmina mutante Maschio mutante:senza effetto sulla longevità::

La rapamicina presenta effetti collaterali pericolosi per l’uomo Problema: perché la restrizione calorica e la inibizione di TOR producono un aumento nella durata della vita? Sembrerebbe più logico che gli individui che hanno raggiunto una età avanzata e risultano meno adatti alla sopravvivenza venissero eliminati a favore di quelli più efficienti per la propagazione della specie … tante ipotesi, poco decisive … Conclusione: la TOR rivela di possedere un ruolo importante nel processo di invecchiamento:si potrebbe arrivare a modularne la azione? La rapamicina presenta effetti collaterali pericolosi per l’uomo La metformina (farmaco usato per il diabete), inibisce la azione di TOR e attiva un enzima (AMPK) collegato all’invecchiamento, stimolato in modo simile anche dalla restrizione calorica La ricerca prosegue per trovare almeno farmaci che rendano più accettabile la senescenza anche senza aumentare la longevità nel suo insieme … Idea da Le Scienze marzo 2012